Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

(Parte 6 de 9)

Glutamato ou cainatoAumento do influxo de Na+, aumento do efluxo de K+

NMDA NR1 NR2A NR2B NR2C NR2D

Glutamato ou NMDA e glicina e despolarização da membrana

Aumento do influxo de Ca2+, aumento do efluxo de K+

Proteína efetora (PLC ou AC)

Receptor metabotrópico de glutamato Glutamato

Canal iônico

Regiões de ligação ao neurotransmissor

Glu

Fechamento do canal de K+Abertura do canal de Ca2+

Ca2+

Troca GTP-GDPTroca GTP-GDP

Regiões de ligação à proteína G

Fig. 1.9 Representação esquemática e sinalização distal dos receptores metabotrópicos de glutamato. Os receptores metabotrópicos de glutamato consistem em proteínas que atravessam sete vezes a membrana, com um sítio de ligação de ligante extracelular e um sítio de ligação intracelular de proteína G (à esquerda). A ligação de um ligante ao receptor metabotrópico de glutamato resulta na associação do GTP com a subunidade alfa da proteína G (1; à direita). A seguir, a subunidade associada ao GTP dissocia-se do dímero (2). G e G podem então ativar proteínas efetoras, como a adenilil ciclase (AC) e a fosfolipase C (PLC; 3). As proteínas G também podem abrir ou fechar diretamente canais iônicos (4).

portadores pré-sinápticos e gliais, difusão do transmissor para fora da fenda sináptica ou dessensibilização do receptor. Entretanto, conforme descrito adiante, o aumento da liberação ou a diminuição da recaptação do glutamato em estados patológicos podem resultar em um ciclo de retroalimentação positiva envolvendo níveis intracelulares aumentados de Ca2+, lesão celular e maior liberação de glutamato. Em seu conjunto, esses processos podem levar à ocorrência de excitotoxicidade, definida como a ocorrência de morte neuronal causada por excitação celular excessiva.

A excitotoxicidade tem sido implicada como mecanismo fisiopatológico em muitas doenças, incluindo síndromes neurodegenerativas, acidente vascular cerebral e traumatismo, hiperalgesia e epilepsia. Embora as aplicações clínicas da interrupção da excitotoxicidade permaneçam limitadas, espera-se que o melhor conhecimento da excitotoxicidade induzida pelo glutamato possa levar ao desenvolvimento de novas abordagens para o tratamento dessas doenças.

A ativação excessiva dos receptores de glutamato pode contribuir para a fisiopatologia de certas doenças neurodegenerativas, incluindo a esclerose lateral amiotrófica (ELA), a demência e a doença de Parkinson.

Na ELA, ocorre degeneração dos neurônios motores no corno ventral da medula espinal, no tronco encefálico e no córtex motor, resultando em fraqueza e atrofia dos músculos esqueléticos. A patogenia dessa doença e as razões do padrão seletivo de neurodegeneração permanecem incertas, porém os mecanismos atualmente propostos para explicar a morte celular na ELA incluem excitotoxicidade e estresse oxidativo. As áreas acometidas do SNC na ELA expressam diversas populações de receptores AMPA e NMDA, bem como transportadores de recaptação de glutamato. Os pacientes com ELA apresentam comprometimento dos transportadores de glutamato na medula espinal e no córtex motor. Esses transportadores de glutamato anormais permitem o acúmulo de concentrações elevadas de glutamato na fenda sináptica, levando possivelmente à morte dos neurônios motores por excitotoxicidade.

O riluzol é um bloqueador dos canais de sódio regulados por voltagem que prolonga a sobrevida e diminui a evolução da doença na ELA. Apesar de o mecanismo exato de ação ser incerto, parece que o riluzol atua, em parte, ao reduzir a condutância do Na+, diminuindo, assim, a liberação de gluta- mato. Além disso, pode antagonizar diretamente os receptores NMDA.

A excitotoxicidade em decorrência da liberação excessiva de glutamato também foi implicada na progressão da demência da doença de Alzheimer. A memantina é um antagonista nãocompetitivo dos receptores NMDA, utilizado no tratamento da doença de Alzheimer. Nos estudos clínicos conduzidos, a memantina parece diminuir a velocidade de deterioração clínica em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave.

Na doença de Parkinson, a redução da transmissão dopaminérgica para o estriado resulta em hiperativação das sinapses glutamatérgicas no SNC. Por conseguinte, a neurotransmissão glutamatérgica contribui para os sinais clínicos da doença de Parkinson, conforme discutido no Cap. 12. A amantadina é um bloqueador não-competitivo dos canais dos receptores NMDA cuja ação é semelhante à da memantina. Embora a amantadina não seja um tratamento efetivo quando utilizada como único medicamento, a associação da amantadina com levodopa diminui em 60% a gravidade da discinesia observada na doença de Parkinson. Entretanto, não se sabe se esse efeito provém exclusivamente do bloqueio dos receptores NMDA.

No acidente vascular cerebral isquêmico, a interrupção do fluxo sangüíneo para o cérebro é responsável pelas anormalidades iniciais no suprimento de oxigênio e metabolismo da glicose que desencadeiam a excitotoxicidade (Fig. 1.10). No acidente vascular cerebral hemorrágico, são encontradas altas concentrações de glutamato no sangue que extravasa para o cérebro. Na lesão cranioencefálica traumática, a ruptura direta das células cerebrais pode liberar reservas intracelulares altas de glutamato e de K+ no espaço extracelular restrito.

Quando os transmissores excitatórios, como glutamato, tornam-se desequilibrados, a despolarização disseminada da membrana e a elevação das concentrações intracelulares de Na+ e de Ca2+ propagam-se, e ocorre liberação de maiores quantidades de glutamato dos neurônios adjacentes. A elevação dos níveis de glutamato ativa os canais acoplados aos receptores NMDA e AMPA permeáveis ao Ca2+. Por fim, o conseqüente acúmulo de Ca2+ intracelular ativa numerosas enzimas de degradação dependentes de Ca2+ (por exemplo, DNAases, proteases, fosfatases, fosfolipases), levando à morte celular neuronal.

Embora o receptor de NMDA altamente permeável ao Ca2+ tenha sido considerado, a princípio, como o principal fator con-

QUADRO 1.6 Subtipos de Receptores Metabotrópicos de Glutamato (mGluR) e Suas Ações GRUPO SUBTIPO AÇÕES

I mGluR1mGluR5 Ativa a adenilil ciclase → aumenta o cAMP (mGluR1 apenas)

Inibe os canais de K+

I mGluR2mGluR3

Inibe a adenilil ciclase → diminui o cAMP Inibe os canais de Ca2+ sensíveis à voltagem Ativa os canais de K+

I mGluR4 mGluR6 mGluR7 mGluR8

Inibe a adenilil ciclase → diminui o cAMP Inibe os canais de Ca2+ sensíveis à voltagem

Os mGluR do grupo I ativam a adenilil ciclase e a fosfolipase C (PLC), enquanto os mGluR do grupo I e do grupo II inibem a adenilil ciclase. Os efeitos distais dos mGluR sobre os canais iônicos são complexos e variados. São citadas algumas das principais ações sobre os canais iônicos. Observe que as ações dos receptores do grupo I são geralmente excitatórias, enquanto as dos receptores dos grupos I e II são geralmente inibitórias.

Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | 161

tribuinte na morte celular neuronal causada pela sobrecarga de Ca2+, os receptores AMPA também foram implicados no processo. Entretanto, os estudos clínicos de antagonistas dos receptores NMDA e AMPA em pacientes com acidente vascular cerebral não foram bem-sucedidos e, em alguns casos, levaram a efeitos semelhantes à esquizofrenia, comprometimento da memória e reações neurotóxicas. A futura pesquisa farmacológica deverá ser orientada para o desenvolvimento de fármacos com menos efeitos adversos, como o antagonista nãocompetitivo dos receptores NMDA, a memantina, ou fármacos dirigidos para subunidades específicas do complexo de receptores NMDA ou AMPA.

O glutamato liberado durante a lesão cerebral isquêmica ou traumática também pode ativar os receptores metabotrópicos. Em modelos animais de acidente vascular cerebral, o antagonismo farmacológico do subtipo de receptor mGluR1 facilita a recuperação e a sobrevida dos neurônios do hipocampo e também impede a perda de memória e perda motora causadas pelo traumatismo. Esses achados sugerem que a subunidade mGluR1 pode representar outro alvo para intervenção farmacológica futura (Figs. 1.10 e 1.1).

A hiperalgesia refere-se a uma percepção elevada de dor por estímulos que, em condições normais, causam pouca ou nenhuma dor. A hiperalgesia é observada na presença de lesão nervosa periférica, inflamação, cirurgia e certas doenças, como o diabe-

ATP Ruptura dos gradientes iônicos

Aumento do glutamato sináptico

Ca2+ intracelular

Ativação das DNases, proteases,fosfatases, fosfolipasesLesão mitocondrial

Lesão intracelulare da membranaLesão porradicais livresLiberação de fatores pró-apoptóticos

Ativação deNMDA-RAtivação de

AMPA-RAtivação de mGluR

Despolarização da membranaComprometimento dos transportadores de glutamato acoplados ao Na+

Fig. 1.10 Papel dos receptores de glutamato na excitotoxicidade. Embora ocorra uma multiplicidade de processos celulares lesivos em conseqüência dos níveis diminuídos de ATP devido ao comprometimento do metabolismo oxidativo, apenas os processos mediados pelo glutamato estão indicados nesta figura.

Remoção do bloqueio do

NMDA-R pelo Mg2+

Ca2+ Glu GluGlu

Glu

GluGlu Glu Glu

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