Princípios de farmacologia do sistema nervoso central, Notas de estudo de Farmacologia

Baixe Princípios de farmacologia do sistema nervoso central e outras Notas de estudo em PDF para Farmacologia, somente na Docsity! (Cc Princípios de Farmacologia do Sistema Nervoso Central 1 Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica Stuart A. Forman, Janet Chou, Gary R. Strichartz e Eng H. Lo Introdução Caso Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica: Considerações Gerais Fisiologia da Neurotransmissão GABAérgica Metabolismo do GABA Receptores de GABA Receptores lonotrópicos de GABA: GABA, e GABA- Receptores Metabotrópicos de GABA: GABA, Classes e Agentes Farmacológicos que Afetam a Neurotransmissão GABAérgica Inibidores do Metabolismo do GABA Agonistas e Antagonistas dos Receptores GABA,, Moduladores dos Receptores GABA,, Benzodiazepínicos Barbitúricos Etomidato, Propofol e Alfaxalona Agonistas e Antagonistas dos Receptores GABA,, Usos de Drogas sem Prescrição que Alteram a Fisiologia do GABA Etanol Hidrato de Cloral e Flunitrazepam Fisiologia da Neurotransmissão Glutamatérgica Metabolismo do Glutamato Receptores de Glutamato Receptores lonotrópicos de Glutamato Receptores Metabotrópicos de Glutamato Fisiopatologia e Farmacologia da Neurotransmissão Glutamatérgica Doenças Neurodegenerativas Acidente Vascular Cerebral e Traumatismo Hiperalgesia Epilepsia Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Os nenrotransmissores inibitórios e excitatórios regulam uma série diversificada de processos do comportamento, incluindo sono, aprendizagem, memória e sensação da dor. Os neuro- transmissores inibitórios e excitatórios também estão impli- cados em diversos processos patológicos, como a epilepsia e a neurotoxicidade. As interações entre os canais iônicos, os receptores que regulam esses canais e os neurotransmissores de aminoácidos no sistema nervoso central (SNC) constituem a base molecular desses processos. Este capítulo irá discutir a fisiologia, a fisiopatologia e a farmacologia dos dois siste- mas mais importantes de nenrotransmissão de aminoácidos no SNC, que envolvem o ácido y-aminobutírico (GABA) e o glutamato. Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | S.B. um homem de 70 anos de idade, está apresentando transtomo do sono. Lembra então que a sua está tomando fenobarbital sob prescrição médica, um barbitúrico para controlar suas crises epi- lépticas, e que os barbitúricos também são algumas vezes prescritos como soníferos. Decide tomar apenas “alguns comprimidos” com uma pequena quantidade de álcool para ajudá-lo a dormir. Pouco depois, o Sr. B é levado às pressas ao departamento de emergência quando à percebe que ele não apresentava quase nenhum reação. Ao ser examinado, observa-se uma dificuldade em despertar aciente, que também apresenta disartria, com marcha instável e ção da atenção e da m: a respiratória é de cerca de seis respirações superficiais por minuto. A seguir, o Sr. B é intubado para protegê-lo de uma possível aspiração do conteúdo gástrico. Administra-se c do através de uma sonda naso- gástrica para limitar qualquer absorção adicional de fenobarbital. O Sr. B recebe também bicarbonato de sódio por via intravenosa para alcali a até um pH de 7,5, com o objetivo de facilitar a excreção renal do fármaco. Três dias depois, o Sr. B está aufiden- temente recuperado para retornar à sua ca QUESTÕES E 1. De que maneira os barbitúricos atuam para controlar as crises epilépticas e induzir o sono? E 2. Como a idade do paciente afeta o grau de depressão do SNC causada pelos barbitúricos? E 3. Qual a interação entre barbitúricos e etanol que resulta em profunda depr essão do SNC e respiratória? E 4. Quais ossinais de intoxicação por barbitúricos, e como esses sinais são explicados pelo mecanismo de ação desses fár- macos? NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA E GLUTAMATÉRGICA: CONSIDERAÇÕES GERAIS O SNC apresenta altas concentrações de determinados aminoá- cidos que se ligam a receptores pós-sinápticos, atuando, assim, como neurotransmissores inibitórios ou excitatórios. Das duas classes principais de aminoácidos nenroativos, o ácido y- aminobutírico (GABA) é o principal aminoácido inibitório, enquanto o glutamato é o principal aminoácido excitatório. Os nenrotransmissores de aminoácidos produzem respostas inibitórias ou excitatórias através de uma alteração na condu- tância de um ou mais canais iônicos seletivos. Os nenrotrans- missores inibitórios deflagram uma corrente de saída seletiva. Por exemplo, os nenrotransmissores inibitórios podem abrir os canais de K' ou os canais de Cl-para induzir o efluxo deK'ouo influxo de Cr, respectivamente. Ambos os tipos de movimento de íons—a perda de cátions intracelulares ou o ganho de ânions intracelulares— resultam em hiperpolarização da membrana e diminuição da resistência da membrana (Fig. 11.1). Por outro lado, um nenrotransmissor excitatório pode abrir um canal específico de cátions, como o canal de sódio, cau- sando, dessa maneira, um influxo efetivo de íons sódio que despolariza a membrana. Alternativamente, pode-se observar uma resposta excitatória (despolarizante) quando um neuro- transmissor induz o fechamento de “canais de extravasamento” de potássio para reduzir o fluxo de saída de íons potássio (ver Cap. 6). Observe que, em ambos os exemplos apresentados, os 147 (O Efeitos de neurotransmissores inibitórios Efeitos indiretos car Efeitos diretos ! cr : tracelular Canal de K* | Canal de Ca?t (fechado) Canal de CH Intracelular id Ê (Q Efeitos de neurotransmissores excitatórios Efeitos indiretos Efeitos diretos í nat cat cor á ê Ê Canalde Nat Canal de Ca?t Canal de K* Canal de Ca?t E (fechado) Fig. 11.1 Efeitos de neurotransmissores inibitórios e excitatórios sobre as condutâncias iônicas. A. Os neurotransmissores inibitórios hiperpolarizam as membranas ao induzir uma corrente de saída efetiva, 30 promover um influxo de ênions (por exemplo, abertura de um canal de Cl ou um efluxo de cátions (por exemplo, abertura de um canal de K*). A abertura dos canais de cloreto ou de potássio também diminui a resistência da membrana e, portanto, reduz a resposta AV, a correntes excitatórias. A diminuição da resistência da membrana resulta em menor responsividade (isto é, menor alteração de V,, por mudança na corrente), visto que AVa = Ai, X Fa, onde V, é O potencial de membrana, i, é a corrente excitatória e 1, é a resistência da membrana. B. Os neurotransmissores excitatórios despolarizam as membranas 30 induzir uma corrente de entrada efetiva, ao aumentar a corrente de entrada (por exemplo, abertura de um canal de Na*) ou ao reduzir a corrente de saída (por exemplo, fechamento de um canal de K”). O fechamento dos canais de potássio também aumenta a resistência da membrana em repouso e toma a célula mais responsiva a correntes pós-sinápticas excitatórias. nenrotransmissores excitatórios de aminoácidos produzem uma corrente efetiva de entrada. Os agentes farmacológicos que modulam a neurotransmis- são GABAérgica, incluindo os benzodiazepínicos e os bar- bitúricos, formam classes de fármacos de grande importância clínica. Em contrapartida, os agentes farmacológicos cujo alvo consiste na neurotransmissão glutamatérgica ainda continuam, em grande parte, experimentais. Por conseguinte, a maior parte da discussão irá enfocar a fisiologia e a farmacologia GABAér- gicas, enquanto a fisiopatologia e a farmacologia da neurotrans- missão glutamatérgica são consideradas no final do capítulo. FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA O GABA atua como principal neurotransmissor inibitório no SNC dos mamíferos. As membranas celulares da maioria dos neurônios e astrócitos do SNC de vertebrados expressam receptores de GABA, que diminuem a excitabilidade neuro- nal através de vários tipos de mecanismos. Em virtude de sua distribuição disseminada, os receptores de GABA influenciam muitos circuitos e funções neurais. Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam a reatividade e a atenção, a 150 | Capítulo Onze ativados por baixas concentrações micromolares de GABA, que se difundem no líquido cefalorraquidiano e nos espaços intersticiais. Como a concentração interna de cloreto [CH], de neurônios maduros é mais baixa que a do CI- extracelular, a ativação dos canais seletivos de cloreto (condutância crescente) desvia a voltagem transmembrana neuronal para o potencial de equi- líbrio do CI (Ea — 70 mV). Esse fluxo de CI hiperpolariza ou estabiliza a célula pós-sináptica próximo a seu potencial de membrana em repouso normal (V,, — 65 mV), reduzindo a probabilidade de que estímulos excitatórios possam iniciar potenciais de ação. Os canais de Cl abertos atenuam a mudança de potencial de membrana produzida por correntes sinápticas excitatórias, um efeito denominado shunting. Esse processo fornece a explicação molecular para os efeitos inibitórios da sinalização do GABA através dos receptores GABA,. Certas moléculas endógenas modulam de modo alostérico a atividade dos receptores GABA,,. O metabolismo dessas molécu- las no cérebro produz neuroesteróides, como a pregnenolona, a desidroepiandrosterona (DHEA), a Sa-diidrodesoxicorticostero- na (DHDOC,, a 5a-tetraidrodesoxicorticosterona (THDOC) e a alopregnanolona. Em lugar de atuar através de receptores nuclea- tes, como o fazem muitos hormônios esteróides, esses compostos alteram a função dos receptores GABA, através de sua ligação a sítios alostéricos na proteína do receptor, produzindo aumento na ativação do receptor GABA,. Acredita-se que a DHDOC e a THDOC modulam a atividade cerebral durante o estresse. As variações menstruais da alopregnanolona, um metabólito da pro- gesterona, contribuem para epilepsia perimenstrual (catamenial). A sulfatação da pregnenolona e da DHEA resulta em neuro- esteróides que inibem os receptores GABA,. Outra substância endógena que intensifica a atividade dos receptores GABA, é a oleamida, uma amida de ácido graxo encontrada no líquido cefalorraquidiano de animais com privação do sono. A injeção de oleamida em animais normais induz o sono, em parte através da potencialização dos receptores GABA,. Outro grupo de receptores ionotrópicos de GABA, GABA,, é formado por três subunidades que não são encontradas nos receptores GABA, (p1-3). Os receptores GABA também são canais pentaméricos de cloreto regulados por ligantes, cuja distribuição no SNC é restrita. Esses receptores estão princi- palmente expressos na retina. Os receptores GABA, exibem propriedades farmacológicas distintas, que diferem daquelas da maioria dos receptores GABA,. No momento atual, não existe nenhum fármaco disponível dirigido para os receptores GABA.. Receptor GABAs Receptores Metabotrópicos de GABA: GABA, Os receptores GABA, são receptores acoplados à proteína G (Fig. 11.5). Os receptores GABA, são expressos em concentra- ções mais baixas que os receptores GABA,, principalmente na medula espinal. Os receptores GABA, atuam como hete- rodímeros de subunidades GABA,, e GABA,,. O receptor GABA, interage com proteínas G heterotriméricas contendo Gue G., que inibem a adenilil ciclase, ativam os canais iônicos de K* e inibem os canais de Ca?” regulados por voltagem. Nas sinapses GAB Aérgicas, os receptores GABA, são expressos em nível tanto pré-sináptico quanto pós-sináptico. Os “anto-recep- tores” pré-sinápticos modulam a liberação do neurotransmissor ao reduzir o influxo de Ca”, enquanto os receptores GABA,, pós-sinápticos produzem PIPS lentos, através da ativação dos canais de K' ativados por proteína G (GIRKS). As taxas mais lentas de ativação e de desativação das correntes de GABA,, em comparação com aquelas de GABA,, parecem ser devidas ao mecanismo de transdução de sinais de segundos mensageiros relativamente lento. A ativação dos canais de K' pela G, e G,, inibe a descar- ga neuronal, visto que o K' possui um potencial de equilíbrio próximo a 70 mV. Por conseguinte, o aumento da condutância do K”, à semelhança da condutância aumentada de Cf, impul- siona a voltagem transmembrana neuronal para potenciais de “repouso”, que reduzem a frequência de iniciação de potenciais de ação, e também desvia correntes excitatórias. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS QUE AFETAM A NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA Os agentes farmacológicos que atuam sobre a nenrotransmissão GABAérgica afetam o metabolismo do GABA ou a atividade de sen receptor. Os agentes farmacológicos que afetam a nen- rotransmissão GABAérgica atuam, em sua maioria, sobre o receptor GABA, ionotrópico. Os receptores GABA, são regu- lados por diversas classes de fármacos, que interagem com os sítios de ligação do GABA ou com sítios alostéricos (Fig. 11.3). Os agentes terapêuticos que ativam os receptores GABA, são utilizados para sedação, ansiólise, hipnose, neuroproteção após acidente vascular cerebral ou traumatismo cranioencefálico e controle da epilepsia. Vários outros agentes são utilizados para fins puramente experimentais (Quadro 11.1). Proteína efetora (PLC ou AC) GABA Fecha o canal de Ca?+ Abreo canal de K* Troca GTP-GDP Troca GTP-GDP. Fig. 11.5 Sinalização distal do receptor GABA,. Os receptores GABA, ativam proteinas G que estão acopladas diretamente os canais de K* ou de Ca? (seta para a esquerda) ou ligadas a sistemas de segundos mensageiros, como a adenilil ciclase (AC) ou a fosfolipase C (PLC) (seta para a direita). O efluxo aumentado de K* resulta em potenciais inibitórios pós-sinápticos lentos e de longa duração. O influxo reduzido de Ca? pode permitir a inibição da liberação pré-sináptica de neurotransmissor por auto-receptores GABA,. Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica QUADRO 11.1 Lista Parcial de Agentes que Modulam a Transmissão GABAérgica Síntese de GABA Alilglicina Isoniazida Liberação de GABA Toxina tetânica Metabolismo do GABA Tiagabina Vigabatrin Agonistas dos Receptores GABA, Muscimol Inibe a descarboxilase do ácido glutâmico Inibe a piridoxal cinase (efeito antivitamina Bo) Inibe a liberação de GABA e de glicina Inibe a GAT-I Inibe a GABA transaminase Agonista dos receptores GABA, Convulsivante Convulsivante em altas doses Convulsivante Anticonvulsivante Anticonvulsivante Imita a psicose 151 Gaboxadol Agonista dos receptores GABA, Anticonvulsivante Antagonistas dos Receptores GABA, Bicuculina Antagonista competitivo Convulsivante Gabazina Picrotoxina Antagonista não-competitivo, bloqueador Convulsivante dos poros, provoca oclusão do canal de cloreto Moduladores dos Receptores GABA, Benzodiazepínicos Barbitúricos fracos Agonistas dos Receptores de GABA,, Baclofen Potencializam a ligação do GABA Aumentam a eficácia do GABA, agonistas Anticonvulsivantes, anestésicos Agonista dos receptores GABA, Anticonvulsivantes, ansiolíticos Relaxante muscular INIBIDORES DO METABOLISMO DO GABA A tiagabina é um inibidor competitivo dos transportadores de GABA nos neurônios e na glia, onde pode atuar seletiva- mente sobreo GAT-1. A principal indicação clínica da tiagabina consiste no tratamento da epilepsia. Ao inibir a recaptação de GABA, a tiagabina aumenta as concentrações de GABA tanto sinápticas quanto extra-sinápticas. O resultado consiste em agonismo inespecífico dos receptores ionotrópicos e metabo- trópicos de GABA, sendo os principais efeitos observados nos receptores GABA,. A tiagabina é uma medicação oral de rápida absorção, com biodisponibilidade de 90%. Liga-se altamente às proteínas. O metabolismo é hepático, primariamente através da CYP3A4. A tiagabina não induz as enzimas do citocromo P450, porém o sen metabolismo é influenciado pelo uso concomitante de indutores ou inibidores da CYP3A4. Os efeitos adversos da tiagabina são aqueles produzidos por uma alta atividade do GABA, incluindo confusão, sedação, amnésia e ataxia. A tiagabina potencializa a ação dos moduladores dos receptores GABA,, como o etanol, os benzodiazepínicos e os barbitúricos. O y-vinil GABA (vigabatrin) é um “inibidor suicida” da GABA transaminase (GABA-T, ver Fig. 11.2). A administração desse fármaco bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação sináptica de GABA. A exem- plo da tiagabina, o aumento da função dos receptores GABA pelo y-vinil GABA não é seletivo, visto que as concentrações de GABA estão aumentadas sempre que ocorre liberação de GABA, incluindo na retina. O y-vinil GABA é utilizado no tratamento da epilepsia e está sendo investigado para o tratamento da adicção de drogas, transtorno do pânico e transtorno obsessivo-compulsivo. Os efeitos adversos do y-vinil GABA consistem em sonolência, confusão e cefaléia. Foi relatado que o fármaco provoca defei- tos bilaterais dos campos visuais associados a atrofia difusa irreversível da camada periférica de fibras nervosas da retina. Esse efeito adverso parece resultar do acúmulo do fármaco nos nervos retinianos. AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES GABA, Os agonistas como o muscimol e o gaboxadol ativam o recep- tor GABA, através de sua ligação direta ao sítio de ligação do GABA. O muscimol, derivado de cogumelos alucinogênicos da espécie Amanita muscaria, é um agonista integral em mui- tos subtipos de receptores GABA,. É utilizado primariamente como instrumento de pesquisa. O muscimol purificado (bem como outros agonistas dos receptores GABA,) não provoca alucinações, que são provavelmente causadas por outros fatores presentes em Amanita muscaria. O gaboxadol em altas concen- trações é um agonista parcial nos receptores GABA, sinápticos; em baixas concentrações, o gaboxado] ativa seletivamente os receptores extra-sinápticos que contêm as subunidades a4, B3 e 3. O gaboxadol foi inicialmente aprovado para o tratamento da epilepsia e da ansiedade, porém a sua administração em doses terapêuticas foi associada a ataxia e sedação. As doses mais baixas de gaboxadol que ativam os receptores extra-sináp- ticos induzem sono de ondas lentas em animais de laboratório, e existem estudos clínicos em seres humanos em andamento para o tratamento da insônia. As vantagens potenciais, porém ainda não comprovadas, do gaboxadol em baixas doses para 152 | Capítulo Onze o tratamento da insônia incluem menor potencial de desen- volvimento de tolerância e menos interações com os benzo- diazepínicos e o álcool, que atuam em diferentes subtipos de receptores GABA,. A bicuculina e a gabazina são antagonistas competitivos que se ligam aos sítios do GABA nos receptores GABA,. A picrotoxina, derivada de uma planta venenosa, é um inibidor não-competitivo dos receptores GABA,. Todos esses antag nistas do GABA, produzem convulsões epilépticas e são util zados exclusivamente para pesquisa. MODULADORES DOS RECEPTORES GABA, Os benzodiazepínicos e os barbitúricos são moduladores dos receptores GABA, que atuam em sítios de ligação alostéricos, aumentando a neurotransmissão GABAérgica. Os benzodiaze- pínicos possuem efeitos sedativos, hipnóticos, miorrelaxantes, amnésicos e ansiolíticos. Em altas doses, os benzodiazepínicos podem causar hipnose e estupor. Entretanto, quando adminis- trados como única medicação, esses fármacos raramente provo- cam depressão fatal do SNC. Os barbitúricos constituem um grande grupo de fármacos introduzidos pela primeira vez na metade do século vinte e que continuam sendo utilizados para o controle da epilepsia, como agentes indutores de anestesia geral e para o controle da hipertensão intracraniana. Benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos são fármacos de alta afinidade e alta- mente seletivos, que se ligam a um único sítio dos receptores GABA, contendo as subunidades al, a2, a3 ou «5 e uma subunidade -y. Os benzodiazepínicos atuam como moduladores alostéricos positivos, potencializando a regulação dos canais na presença de GABA (Fig. 11.6). Os benzodiazepínicos não ati- vam diretamente os receptores GABA, nativos na ausência de GABA, porém ativam efetivamente certos receptores mutantes, indicando que atuam como agonistas alostéricos fracos (Fig. 11.7). Esse mecanismo é compatível com a localização conhe- cida do sítio de ligação dos benzodiazepínicos na interface entre os domínios externos das subunidades a e y. Esse sítio é um homólogo estrutural dos dois sítios agonistas do GABA nas interfaces entre as subunidades e a. Os benzodiazepínicos aumentam a fregitência de abertura dos canais na presença de baixas concentrações de GABA. Em concentrações de GABA semelhantes àquelas observadas nas sinapses, a desativação do receptor é prolongada, indicando aumento da ligação do GABA e/ou probabilidade aumentada de abertura do canal. O consegiiente influxo aumentado de CH- provoca hiperpolariza- ção da membrana e diminui a excitabilidade neuronal. Em estudos de dose-resposta de GABA, foi constatado que os benzodiazepínicos deslocam a curva de resposta para a esquerda, aumentando a potência aparente do GABA em até três vezes (Fig. 11.6B). Trata-se de um efeito alostérico menor do que aquele produzido por outros moduladores, como anestésicos gerais (ver etomidato, adiante). Por conseguinte, a eficácia limitada dos benzodiazepínicos está associada a uma redução do potencial de overdose fatal. Entretanto, a margem de segurança diminui quando os benzodiazepínicos são admi- nistrados em associação com outros sedativos/hipnóticos. Aplicações Clínicas Os benzodiazepínicos são utilizados como ansiolíticos, seda- tivos, antiepilépticos e relaxantes musculares, bem como para o tratamento dos sintomas de abstinência do etanol (Quadro 11.2). Os benzodiazepínicos exercem um efeito ansiolítico através da inibição das sinapses no sistema límbico, uma região do SNC que controla o comportamento emocional e que se caracteriza por uma elevada densidade de receptores GABA,. Os benzodiazepínicos, como o diazepam e o alprazolam, são utilizados para aliviar a ansiedade grave e crônica, bem como a Baixa concentração de GABA + pentobarbital 7] Baixa concentração de GABA + midazolam Baixa concentração de GABA apenas Corrente de Cl" (% do máximo) 8 109 108 107 108 105 104 Midazolam ou pentobarbital (Molar) 103 10 ê 100 GABA + alta dose de ã pentobarbital E god o 8 ; * so GABA + dose E máxima de, ; õ midazolam Y 8 404 f 2 ç GABA isoladamente 8 20 5 õ 0 107 108 105 104 103 GABA (Molar) 11.5 Efeitos dos benzodiazepínicos e dos barbitúricos sobre a atividade dos receptores GABA,. A. Tanto os benzodiazepínicos quanto os barbitúricos aumentam a ativação dos receptores GABA, (medida experimentalmente pela corrente de Cl), porém com potência e eficácia diferentes. O midazolam (um benzodiazepínico) na concentração de 1 uM, aumenta em quase três vezes a corrente evocada por 10 uM de GABA. Em contrapartida, o barbitúrico anestésico pentobarbital aumenta a corrente evocada por 10 uM de GABA em grau muito maior (próximo 30 da resposta GABA máxima), porém seu efeito máximo exige concentrações superiores a 100 uM. Por conseguinte, os benzodiazepínicos como o midazolam são moduladores de alta potência e baixa eficácia da atividade dos receptores GABA,, enquanto os barbitúricos como o fenobarbital são moduladores de baixa potência e alta eficácia, B. Outra maneira de comparar a eficácia dos benzodiazepínicos e dos barbitúricos consiste em medir o grau com que esses fármacos aumentam a sensibilidade dos receptores GABA, ao GABA. O midazolam, em concentrações efetivas máximas, desloca modestamente a curva de concentração de GABA-resposta para a esquerda, reduzindo a ECs, do GABA em cerca de duas vezes. Em contrapartida, o pentobarbital em altas doses produz um desvio muito maior para a esquerda, reduzindo a EC, do GABA em cerca de 20 vezes. O pentobarbital em altas concentrações também ativa diretamente os receptores GABA,, mesmo na ausência de GABA (observe a corrente de CI- não-zero na parte mais baixa da curva da esquerda); os benzodiazepínicos, por sua vez, não exibem atividade agonista direta. Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | influxo muito maior de íons CI para cada canal ativado (Fig. 11.6). Isso leva a um maior grau de hiperpolarização e a uma diminuição da excitabilidade da célula-alvo. A ação potenciali- zadora dos barbitúricos para o GABA é maior que a dos benzo- diazepínicos. As ações dos barbitúricos de ativação direta e de potencialização do GABA podem estar associadas a diferentes tipos de sítios de ligação, on, como foi demonstrado no caso do etomidato (ver adiante), podem refletir ações em uma única classe de sítios. Quando correlacionadas com a sua relativa efi- cácia de potencialização do GABA, as overdoses de benzodia- zepínicos de baixa eficácia são profundamente sedativas, porém raramente perigosas, enquanto a overdose de barbitúricos pode provocar hipnose profunda ou coma, depressão respiratória e morte se não for instituída uma terapia de suporte. Os barbitúricos afetam não apenas os receptores GABA,, mas também aqueles envolvidos na nenrotransmissão excita- tória. Os barbitúricos diminuem a ativação do receptor AMPA pelo glutamato (ver Fig. 11.8), reduzindo, assim, tanto a des- polarização da membrana quanto a excitabilidade neuronal. Em concentrações anestésicas, o pentobarbital também diminui a atividade dos canais de Na* dependentes de voltagem, inibindo a descarga nenronal de alta fregiiência. Aplicações Clínicas Antes da descoberta dos benzodiazepínicos, os efeitos seda- tivos/hipnóticos dos barbitúricos eram comumente utilizados no tratamento da insônia ou da ansiedade. Os benzodiazepíni- cos substituíram, em grande parte, os barbitúricos na maioria das situações clínicas, visto que são mais seguros, provocam menos tolerância, apresentam menos sintomas de abstinência e induzem efeitos menos profundos nas enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos. Os barbitúricos ainda são utilizados para indução da anestesia geral, como agentes antiepilépticos e para neuroproteção (Quadro 11.3). Os barbitúricos lipossolúveis, como o tiopental, o pento- barbital e o metoexital, são utilizados para indução da anes- tesia geral. Esses fármacos penetram rapidamente no cérebro após administração intravenosa e, a seguir, redistribuem-se para os tecidos de menor perfusão. Essa redistribuição determina uma curta duração de ação do fármaco após a administração de uma única injeção IV direta. Os anestésicos também são discutidos no Cap. 15. Os barbitúricos como o fenobarbital atuam como autiepi- lépticos efetivos. Conforme discutido no Cap. 14, as convulsões caracterizam-se por neurônios do SNC de rápida despolariza- ção, que disparam repetidamente potenciais de ação. Os barbi- túricos reduzem a atividade epiléptica ao aumentar a inibição 155 sináptica mediada pelo GABA e ao inibir a transmissão exci- tatória mediada pelo receptor AMPA. O fenobarbital é empre- gado no tratamento das crises parciais e tônico-clônicas, em concentrações que produzem sedação mínima. A supressão profunda da atividade nenronal pelos barbi- túricos pode produzir silêncio eletroencefalográfico, conheci- do como coma por barbitúricos. Esse estado está associado a uma redução significativa do consumo de oxigênio pelo cérebro e redução do fluxo sangiííneo cerebral. Esses efeitos podem proteger o cérebro de lesão isquêmica em situações patológi- cas associadas a uma redução do suprimento de oxigênio (por exemplo, hipoxia, anemia profunda, choque, edema cerebral) ou a um aumento da demanda de oxigênio (por exemplo, esta- do de mal epiléptico). Para produzir coma por barbitáricos, a administração IV direta é seguida de infusão (ou de múltiplas injeções IV diretas adicionais) para manter a concentração do fármaco no SNC em níveis terapênticos. Farmacocinética e Metabolismo A exemplo dos benzodiazepínicos, os barbitúricos podem ser administrados por via oral ou por via intravenosa. A administra- ção oral pode estar associada a um metabolismo de primeira passagem significativo e a uma redução da biodisponibilidade dos fármacos. O metoexital também pode ser absorvido por via transmucosa. A capacidade de um barbitárico de atravessar a barreira hematoencefálica e de penetrar no SNC é determinada, em grande parte, pela sua lipossolubilidade. Por conseguinte, o término dos efeitos agudos do fármaco sobre o SNC depende primariamente de sua redistribuição a partir do cérebro, primei- ro para áreas altamente perfundidas como a circulação esplânc- nica, a seguir para a musculatura esquelética e, por fim, para o tecido adiposo ponco perfundido. Em consegiiência, a adminis- tração por injeção IV direta de um barbitárico que sofre rápida redistribuição produz apenas um efeito de curta duração sobre o SNC. A administração crônica dos barbitúricos lipofílicos pode ter um efeito prolongado devido à elevada capacidade do tecido adiposo, resultando em grande volume de distribuição e meia-vida de eliminação prolongada. Os barbitúricos sofrem extenso metabolismo hepático antes de sua excreção renal. As enzimas do citocromo P450 que meta- bolizamos barbitúricos são a CY P3 A4, a CYP3A5 ea CYP3AT. O uso crônico de barbitúricos supra-regula a expressão dessas enzimas, acelerando, dessa maneira, o metabolismo dos barbi- túricos (contribuindo para o desenvolvimento de tolerância) e de outros substratos dessas enzimas. Os barbitúricos aumentam o metabolismo de outros sedativos/hipnóticos, assim como os benzodiazepínicos, a fenitoína, a digoxina, os anticoncepcio- QUADRO 11.3 Usos Clínicos e Duração de Ação Relativa de Vários Barbitúricos Ação ultracurta (5-15 minutos) Ação curta (3-8 horas) Tiopental Indução da anestesia e manutenção a curto prazo, tratamento de emergência das convulsões Metoexital Indução da anestesia e manutenção a curto prazo Pentobarbital Insônia, sedação pré-operatória, tratamento de emergência das convulsões Secobarbital Insônia, sedação pré-operatória, tratamento de emergência das convulsões Amobarbital Insônia, sedação pré-operatória, tratamento de emergência das convulsões Fenobarbital Tratamento das convulsões, estado de mal epiléptico Ação longa (dias) A duração de ação de um barbitárico é determinada pela rapidez com que o fármaco é redistribuído do cérebro para outros compartimentos menos vasculares, particularmente para o músculo e a gordura. 156 | Capítulo Onze nais orais, os hormônios esteróides, os sais biliares, o colesterol e as vitaminas De K. Os pacientes idosos (que freqiientemente apresentam comprometimento da função hepática) e os pacien- tes com doença hepática grave apresentam uma redução da depuração dos barbitúricos; até mesmo doses normais de seda- tivo-hipnóticos podem ter efeitos significativamente maiores sobre o SNC nesses pacientes, como foi o caso do Sr B. Como os compostos ácidos, como o fenobarbital, são excretados mais rapidamente na urina alcalina, a administração de bicarbonato de sódio por via intravenosa aumenta a depuração. Efeitos Adversos A multiplicidade dos locais de ação dos barbitúricos, somada a sua baixa seletividade e alta eficácia para potencializar a ativa- ção dos receptores GABA,,, contribui para o índice terapêutico relativamente baixo desses fármacos. Ao contrário dos ben- zodiazepínicos, os barbitúricos em altas doses podem causar depressão fatal do SNC. Os barbitúricos anestésicos, como o pentobarbital, têm mais tendência a induzir depressão profun- da do SNC do que os anticonvulsivantes como o fenobarbital (Quadro 11.4). Além disso, conforme exemplificado pelo caso do Sr. B, a administração concomitante de barbitúricos e de outros depressores do SNC, freqiientemente o etanol, resulta em depressão do SNC mais grave do que aquela causada por barbitúricos isoladamente. Tolerância e Dependência O uso abusivo repetido e extenso dos barbitúricos induz o desen- volvimento de tolerância e dependência fisiológica. A administra ção prolongada de barbitúricos aumenta a atividade das enzimas e do citocromo P450 e acelera o metabolismo dos barbitúricos, contribuindo, assim, para o desenvolvimento de tolerância aos barbitúricos e tolerância cruzada aos benzodiazepínicos, outros sedativo/hipnóticos e etanol. O desenvolvimento de dependência fisiológica resulta em uma síndrome de abstinência farmacoló gi- ca, caracterizada por tremores, ansiedade, insônia e excitabi dade do SNC. Se não forem tratados, esses sinais de abstenção podem evoluir para convulsões e parada cardíaca. Etomidato, Propofol e Alfaxalona O etomidato, o propofol e a alfaxalona são fármacos utiliza- dos para indução da anestesia geral. O etomidato e o propofol QUADRO 11.4 Comparação do Pentobarbital e do Fenobarbital são também discutidos no Cap. 15. A exemplo dos barbitúri- cos, esses anestésicos intravenosos atuam primariamente sobre os receptores GABA,. O etomidato mostra-se particularmente útil durante a indução da anestesia em pacientes hemodinami- camente instáveis. O propofol constitui o agente mais ampla- mente utilizado para indução da anestesia nos Estados Unidos. É utilizado tanto para indução da anestesia em injeção direta quanto para manutenção através de infusão intravenosa con- tínua. A alfaxalona é um esteróide neuroativo, raramente uti- lizado na prática clínica. Mecanismos de Ação A exemplo dos barbitúricos, o etomidato, o propofol e a alfaxa- lona aumentam a ativação dos receptores GABA, pelo GABA e, em altas concentrações, podem atuar como agonistas. No caso do etomidato, ambas as ações exibem estercosseletividade seme- lhante. A análise quantitativa indica que ambas as ações são pro- duzidas pela ligação do etomidato a um único conjunto de dois sítios alostéricos idênticos por receptor. Não se sabe se existe um mecanismo semelhante para as ações do propofol e da alfaxalona. O etomidato e o propofol atuam de modo seletivo nos recep- tores GABA, que contêm subunidades B2 e 3. Com base em experimentos realizados em animais knock-in, em que as subunidades 3 são expressas como transgenes, os receptores que contêm 3 são os mais importantes para a hipnose e o rela- xamento muscular associados à anestesia geral. A alfaxalona exibe pouca seletividade entre os receptores GABA, sinápti- cos, porém é mais potente nos receptores extra-sinápticos que contêm subunidades ô. Farmacocinética e Metabolismo Tanto o etomidato quanto o propofol induzem rapidamente anes- tesia após injeção intravenosa direta. A exemplo dos barbitúricos, esses fármacos hidrofóbicos atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica. O efeito de uma dose intravenosa direta sobre o SNC dura apenas vários minutos, visto que a redistribuição para o músculo e para outros tecidos diminui rapidamente as con- centrações do fármaco no SNC. O propofol possui um volume de distribuição extremamente grande, de modo que podem ser utilizadas infusões contínuas prolongadas sem causar grande aumento no tempo de depuração aparente. O metabolismo do etomidato e do propofol é primariamente hepático. Vias de administração Duração de ação Supressão da atividade neuronal espontânea Sim Atividade no receptor GABA, Oral, IM, IV, retal Ação curta (1-4 horas) Significativa: Aumenta a eficácia do GABA através de aumento do tempo de abertura do canal de CH Oral, IM, IV Ação longa (dias) Mínima Aumenta a eficácia do GABA através de aumento do tempo de abertura do canal de CI- Mínima: Ativação direta do receptor GABA, Atividade no receptor de glutamato fenobarbital) Usos terapêuticos Antagonista não-competitivo no receptor AMPA (2-3 vezes mais potente do que o Sedação pré-operatória Antagonista não-competitivo no receptor AMPA Anticonvulsivante Tratamento de emergência das convulsões Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | Efeitos Adversos O etomidato inibe a síntese de cortisol e de aldosterona. Acre- dita-se que a supressão da produção de cortisol contribua para a taxa de mortalidade entre pacientes criticamente doentes que recebem infusões prolongadas de etomidato, e a administração de glicocorticóides exógenos mostra-se efetiva na prevenção dessa complicação. Por conseguinte, o etomidato é apenas uti- lizado para indução da anestesia em dose única e raramente em doses sub-hipnóticas para o tratamento de tumores metastáticos produtores de cortisol. A principal toxicidade do propofol como anestésico geral consiste em depressão do débito cardíaco e do tônus vascular. Observa-se a ocorrência de hipotensão em pacientes que apre- sentam hipovolemia ou—como no caso de muitos pacientes idosos— que dependem do tônus vascular para manter a pressão arterial. O propofol é formulado em uma emulsão lipídica, e foi relatada a ocorrência de hiperlipidemia em pacientes tratados com infusões prolongadas para sedação. AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES GABA, O baclofen é o único composto de uso clínico atual cuja ação é exercida sobre os receptores GABA, que atuam como alvo. Foi inicialmente sintetizado como análogo GABA e submetido a triagem quanto à sua ação antiespástica antes da descober- ta dos receptores GABA,. Subseqiientemente, foi constatado ser o baclofeu um agonista seletivo dos receptores GABA,. É utilizado primariamente no tratamento da espasticidade asso- ciada a doenças dos neurônios motores (por exemplo, esclerose múltipla) ou de lesão da medula espinal. O baclofen por via oral mostra-se efetivo para a espasticidade leve. A espasticidade grave pode ser tratada através de terapia com baclofen intrate- cal, utilizando doses bem menores do que aquelas necessárias sistemicamente. O baclofen, ao ativar os receptores metabo- trópicos de GABA na medula espinal, estimula os segundos mensageiros distais, que atuam sobre os canais de Ca” e K*. Apesar de o baclofen ser prescrito primariamente para o trata- mento da espasticidade, as observações clínicas sugerem que ele também modula a dor e a coguição; além disso, o fármaco está sendo investigado como terapia para adicção de drogas. O baclofen sofre absorção lenta após administração oral, com concentrações plasmáticas máximas depois de 90 minu- tos. Possui um volume de distribuição modesto e não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. A depuração da circula- ção é principalmente renal, sendo o fármaco excretado de modo inalterado, e cerca de 15% são metabolizados pelo fígado antes da sua excreção na bile. A meia-vida de eliminação é de cerca de 5 horas em pacientes com função renal normal, sendo o fármaco tipicamente administrado três vezes ao dia. Após inje- ção e infusão intratecais, são observados efeitos espasmolíticos depois de 1 hora, que atingem um pico dentro de 4 horas. Os efeitos adversos do baclofen consistem em sedação, sono- Iência e ataxia. Esses efeitos são agravados quando o baclofen é tomado com outros sedativos. A redução da função renal pode precipitar toxicidade, devido à elevação dos níveis do fármaco. A overdose de baclofen pode produzir visão embaçada, hipo- tensão, depressão cardíaca e respiratória e coma. Aparentemente, não há desenvolvimento de tolerância ao baclofen oral. Em contrapartida, as necessidades posológi- cas após a instituição do baclofen intratecal freqiientemente aumentam durante os primeiros um a dois anos. A interrupção da terapia com baclofen, especialmente a infusão intratecal, 157 pode precipitar hiperespasticidade aguda, rabdomiólise, pruri- do, delírio e febre. A interrupção do fármaco também resultou em falência de múltiplos órgãos, anormalidades da coagulação, choque e morte. Os sintomas podem persistir, e os tratamentos efetivos incluem administração de benzodiazepínicos, propo- fol, opióides via intratecal e reinstituição do baclofen. USOS DE DROGAS SEM PRESCRIÇÃO QUE ALTERAM A FISIOLOGIA DO GABA Etanol O etanol atua como ansiolítico e sedativo, uma vez que produz depressão do SNC, porém com toxicidade potencial significativa. Oetanol parece exercer seus efeitos ao atuar sobre múltiplos alvos, incluindo os receptores GABA, e de glutamato. O etanol aumenta o influxo de GABA, mediado pelos receptores CI e inibe os efei- tos excitatórios do glutamato nos receptores NMDA. O etanol interage de modo sinérgico com outros sedativos, hipnóticos, anti- depressivos, ansiolíticos, anticonvulsivantes e opióides. A tolerância e a dependência de etanol estão associadas a alterações na função dos receptores GABA,. Em modelos ani- mais, a administração crônica de etanol atenua a potencializa- ção mediada pelo etanol do influxo de CI induzido pelo GABA no córtex cerebral e cerebelo. Ocorre tolerância aguda ao etanol sem alteração no número de receptores GABA,,, entretanto, a exposição crônica ao etanol altera a expressão das subunidades dos receptores GABA, no córtex e no cerebelo. As alterações na composição de subunidades dos receptores GABA, podem ser responsáveis pelas mudanças da função do receptor asso- ciadas ao uso crônico de etanol. Outros mecanismos sugeridos para o desenvolvimento de tolerância ao etanol incluem modi- ficações pós-tradução dos receptores GABA, ou alterações nos sistemas de segundos mensageiros, como, por exemplo, alterações nos padrões de expressão de diferentes isoformas da proteinocinase C (PKC). À supra-regulação da expressão dos receptores NMDA que ocorre com o consumo prolongado de etanol pode responder pela hiperexcitabilidade associada à abstinência do etanol. Os benzodiazepínicos, como o diazepam eo clordiazepóxido, reduzem os tremores, a agitação e outros efeitos da abstinência aguda de álcool. O uso desses medica- mentos em um paciente que está apresentando abstinência por abuso crônico de álcool também pode evitar o desenvolvimento de convulsões por abstinência (delirium tremens). Hidrato de Cloral e Flunitrazepam O hidrato de cloral é um sedativo-hipnótico mais antigo que, hoje em dia, é raramente utilizado no tratamento da insônia. Em certas ocasiões, tem sido administrado a indivíduos incapacita- dos contra a sua própria vontade; por exemplo, para facilitar a perpetração de um crime. O flunitrazepam (Rohypnol”) é um benzodiazepínico de ação rápida que pode causar amnésia e, portanto, impedir que o indivíduo se lembre de eventos que ocorreram sob a influência do fármaco. Foi relatado que esse fármaco facilita o “estupro do encontro marcado”. FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO GLUTAMATERGICA Existem sinapses glutamatérgicas por todo o SNC. A ligação do glutamato a sens receptores desencadeia eventos molecu- 160 | Capítulo Onze QUADRO 11.6 Subtipos de Receptores Metabotrópicos de Glutamato (mGluR) e Suas Ações I mGluR1 mGhuRS Ativa a adenilil ciclase —> aumenta o cAMP (mGluRI apenas) Aumenta a atividade da PLC — hidrólise de PIP, —> aumento de IP, e DAG — aumenta os níveis de Ca”, estimula a PKC Inibe os canais de K* Inibe a adenilil ciclase —> diminui o cAMP Inibe os canais de Ca? sensíveis à voltagem Ativa os canais de K* Inibe a adenilil ciclase —> diminui o cAMP Inibe os canais de Ca? sensíveis à voltagem H mGhuR2 mGhuR3 HI mGluR4 mGluR6 mGhuR7 mGhuR8 Os mGIuR do grupo I ativam a adenilil ciclase e a fosfolipase C (PLC), enquanto os mGluR do grupo II e do grupo II inibem a adenilil ciclase. Os efeitos distais dos mGiuR sobre os canais iônicos são complexos e variados. São citadas algumas das principais ações sobre os canais iônicos. Observe que as ações dos receptores do gmpo I são geralmente excitatórias, enquanto as dos receptores dos gmpos IL III são geralmente inibitórias. portadores pré-sinápticos e gliais, difusão do transmissor para fora da fenda sináptica ou dessensibilização do receptor. Entretanto, conforme descrito adiante, o aumento da libera- ção ou a diminuição da recaptação do glutamato em estados patológicos podem resultar em um ciclo de retroalimentação positiva envolvendo níveis intracelulares aumentados de Ca”, lesão celular e maior liberação de glutamato. Em seu conjunto, esses processos podem levar à ocorrência de excitotoxicidade, definida como a ocorrência de morte neuronal causada por exci- tação celular excessiva. A excitotoxicidade tem sido implicada como mecanismo fisiopatológico em muitas doenças, incluindo síndromes neu- rodegenerativas, acidente vascular cerebral e traumatismo, hiperalgesia e epilepsia. Embora as aplicações clínicas da inter- rupção da excitotoxicidade permaneçam limitadas, espera-se que o melhor conhecimento da excitotoxicidade induzida pelo glutamato possa levar ao desenvolvimento de novas abordagens para o tratamento dessas doenças. DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS A ativação excessiva dos receptores de glutamato pode contri- buir para a fisiopatologia de certas doenças neurodegenerativas, incluindo a esclerose lateral amiotrófica (ELA), a demência e a doença de Parkinson. Na ELA, ocorre degeneração dos neurônios motores no corno ventral da medula espinal, no tronco encefálico e no córtex motor, resultando em fraqueza e atrofia dos músculos esqueléticos. A pato genia dessa doença e as 1azões do padrão seletivo de neurodegeneração permanecem incertas, porém os mecanismos atualmente propostos para explicar a morte celular na ELA incluem excitotoxicidade e estresse oxidativo. As áreas acometidas do SNC na ELA expressam diversas populações de receptores AMPA e NMDA, bem como transportadores de recaptação de glutamato. Os pacientes com ELA apresentam comprometimento dos transportadores de glutamato na medula espinal e no córtex motor. Esses transportadores de glutamato anormais permitem o acúmulo de concentrações elevadas de glutamato na fenda sináptica, levando possivelmente à morte dos neurônios motores por excitotoxicidade. O riluzol é um bloqueador dos canais de sódio regulados por voltagem que prolonga a sobrevida e diminui a evolução da doença na ELA. Apesar de o mecanismo exato de ação ser incerto, parece que o riluzol atua, em parte, ao reduzir a condutância do Na”, diminuindo, assim, a liberação de gluta- mato. Além disso, pode antagonizar diretamente os receptores NMDA. A excitotoxicidade em decortência da liberação excessiva de glutamato também foi implicada na progressão da demência da doença de Alzheimer. A memantina é um antagonista não- competitivo dos receptores NMDA, utilizado no tratamento da doença de Alzheimer. Nos estudos clínicos conduzidos, a memantina parece diminuir a velocidade de deterioração clínica em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave. Na doença de Parkinson, a redução da transmissão dopami- nérgica para o estriado resulta em hiperativação das sinapses glutamatérgicas no SNC. Por conseguinte, a nenrotransmissão glutamatérgica contribui para os sinais clínicos da doença de Parkinson, conforme discutido no Cap. 12. A amantadina é um bloqueador não-competitivo dos canais dos receptores NMDA cuja ação é semelhante à da memantina. Embora a amantadina não seja um tratamento efetivo quando utilizada como único medicamento, a associação da amantadina com levodopa dimi- nui em 60% a gravidade da discinesia observada na doença de Parkinson. Entretanto, não se sabe se esse efeito provém exclusivamente do bloqueio dos receptores NMDA. ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL E TRAUMATISMO No acidente vascular cerebral isquêmico, a interrupção do fluxo sangiiíneo para o cérebro é responsável pelas anormalidades iniciais no suprimento de oxigênio e metabolismo da glicose que desencadeiam a excitotoxicidade (Fig. 11.10). No acidente vascular cerebral hemorrágico, são encontradas altas concentra- ções de glutamato no sangue que extravasa para o cérebro. Na lesão cranioencefálica traumática, a ruptura direta das células cerebrais pode liberar reservas intracelulares altas de glutamato e de K* no espaço extracelular restrito. Quando os transmissores excitatórios, como glutamato, tor- nam-se desequilibrados, a despolarização disseminada da mem- brana ea elevação das concentrações intracelulares de Na” e de Ca? propagam-se, e ocorre liberação de maiores quantidades de glutamato dos neurônios adjacentes. A elevação dos níveis de glutamato ativa os canais acoplados aos receptores NMDA e AMPA permeáveis ao Ca?. Por fim, o consegiiente acúmulo de Ca?! intracelular ativa numerosas enzimas de degradação dependentes de Ca? (por exemplo, DNAases, proteases, fosfa- tases, fosfolipases), levando à morte celular nenronal. Embora o receptor de NMDA altamente permeável ao Ca?! tenha sido considerado, a princípio, como o principal fator con- Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | Isquemia JO, | ATP | | Ruptura dos gradientes iônicos | Comprometimento dos transportadores de glutamato acoplados ao Na* O [ Aumento do glutamato si | Ativação de Ativação de || Ativação de Despolarização da membrana NMDA-R AMPA-R mGluR | 1 | Ca?* intracelular — Ativação das DNases, proteases, fosfatases, fosfolipases [ Lesão intracelular Lesão por |/ Liberação de fatores edamembrana || radicais livres pró-apoptóticos Fig. 11.10 Papel dos receptores de glutamato na excitotoxicidade. Embora ocorra uma multiplicidade de processos celulares lesivos em consequência dos níveis diminuídos de ATP devido 30 comprometimento do metabolismo oxidativo, apenas os processos mediados pelo glutamato estão indicados nesta figura. Lesão mitocondrial tribuinte na morte celular neuronal causada pela sobrecarga de Ca?, os receptores AMPA também foram implicados no processo. Entretanto, os estudos clínicos de antagonistas dos receptores NMDA e AMPA em pacientes com acidente vas- cular cerebral não foram bem-sucedidos e, em alguns casos, levaram a efeitos semelhantes à esquizofrenia, comprometi- mento da memória e reações nenrotóxicas. A futura pesquisa farmacológica deverá ser orientada para o desenvolvimento de fármacos com menos efeitos adversos, como o antagonista não- competitivo dos receptores NMDA, a memantina, ou fármacos dirigidos para subunidades específicas do complexo de recep- tores NMDA ou AMPA. O glutamato liberado durante a lesão cerebral isquêmica ou traumática também pode ativar os receptores metabotrópicos. Em modelos animais de acidente vascular cerebral, o antago- nismo farmacológico do subtipo de receptor mGluRI facilita a recuperação e a sobrevida dos neurônios do hipocampo e também impede a perda de memória e perda motora causadas pelo traumatismo. Esses achados sugerem que a subunidade mGluR1 pode representar outro alvo para intervenção farma- cológica futura (Figs. 11.10 e 11.11). HIPERALGESIA A hiperalgesia refere-se a uma percepção elevada de dor por estímulos que, em condições normais, causam pouca ou nenhu- ma dor. A hiperalgesia é observada na presença de lesão nervosa periférica, inflamação, cirurgia e certas doenças, como o diabe- 161 Potencial deação Neurônio pré-sináptico Naé cat Fenda sináptica Neurônio pós-sináptico beração de mensageiros retrógrados, levando liberação aumentada de transmissor pré-sináptico Fig. 11.11 Interações entre as classes de receptores metabotrópicos, AMPA e NMDA de glutamato. Os potenciais de ação despolarizam a membrana plasmática dos neurônios pré-sinápticos, levando à abertura dos canais de Ca?* regulados por voltagem e, por fim, à liberação de glutamato na fenda sináptica. Alguns estudos propuseram um papel fisiológico “tônico” para a ativação do receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) durante a estimulação de baixa frequência dos neurônios pós-sinápticos pelo glutamato. Em contrapartida, a estimulação de alta fregiiência ativa de modo “fésico” os receptores AMPA (1) e, dessa maneira, induz a despolarização prolongada da membrana, necessária para remover o bloqueio dos receptores de NMDA pelo Mg'* (2). A seguir, o receptor de NMDA ativado (3) é capaz de ativar cinases distais, independentemente do mGluR. AMPA-R, receptor de AMPA; DAG, diacilglicerol; IP, inositol-1,4,5-trfosfato; mGluR, receptor metabotrópico de glutamato; NMDA-R, receptor de NMDA; PIP,, fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PKC, proteinocinase C; PLC, fosfolipase C. tes. Embora a hiperalgesia seja, na maioria dos casos, revertida uma vez controlada a fisiopatologia de base, ela pode persistir mesmo na ausência de fonte orgânica identificada, resultando em dor crônica, que é fisicamente incapacitante e psicologica- mente debilitante. Há evidências acumuladas de que várias formas de trans- missão glutamatérgica contribuem para o desenvolvimento e/ ou a manutenção da hiperalgesia. Sabe-se que os receptores NMDA aumentam a transmissão sináptica entre fibras aferen- 162 | Capítulo Onze tes nociceptivas e neurônios do corno dorsal. Conforme dis- cutido no Cap. 16, a hiperalgesia experimental envolve, com freqiiência, um fenômeno denominado sensibilização central, em que estímulos nociceptivos repetidos na periferia levam a respostas pós-sinápticas excitatórias progressivamente crescen- tes em neurônios de dor pós-sinápticos, no corno dorsal super- ficial da medula espinal. Um mecanismo através do qual essa potencialização sináptica ocorre envolve os receptores NMDA pós-sinápticos que, quando estimulados de modo crônico, pare- cem aumentara força das conexões excitatórias entre neurônios pré- e pós-sinápticos nos circuitos de dor espinais. Os antago- nistas experimentais dos receptores NMDA podem impedir e reverter a sensibilização central nesses pacientes. Entretanto, muitos desses antagonistas também inibem uma ampla gama de vias sinápticas excitatórias rápidas no SNC. Por esse motivo, o desenvolvimento atual de fármacos para os receptores NMDA enfoca a administração intra-espinal ou extradural de antago- nistas dos receptores NMDA para limitar os efeitos do fármaco sobre o corno dorsal da medula espinal. A alta densidade de receptores de cainato nos neurônios sensitivos também pode modular a liberação de transmissores, proporcionando outro alvo farmacológico futuro para o alívio da dor crônica. EPILEPSIA As convulsões podem resultar de uma estimulação excessiva das vias glutamatérgicas, começando com uma ativação exces- siva dos receptores AMPA e progredindo para uma hiperativa- ção dos receptores NMDA. Em modelos animais, a inibição da ativação dos receptores AMPA impede o início das convulsões, enquanto os antagonistas dos receptores NMDA diminuem a intensidade e a duração dessas convulsões. A lamotrigina, um fármaco utilizado no tratamento das crises parciais complexas refratárias (ver Cap. 14), estabiliza o estado inativado do canal de Na* regulado por voltagem e, portanto, diminui a excitabi- lidade da membrana, o número de potenciais de ação em um surto, a liberação de glutamato e a ativação dos receptores de glutamato. O felbamato é ontro agente antiepiléptico que pos- sui uma variedade de ações, incluindo inibição dos receptores NMDA. Devido à ocorrência associada de anemia aplásica e hepatotoxicidade, seu uso é restrito a pacientes com convulsões refratárias. EH Conclusão e Perspectivas Futuras O GABA e o glutamato constituem os principais nenrotrans- missores inibitório e excitatório no SNC, respectivamente. A maioria dos fármacos que atuam sobre a nenrotransmissão GABAérgica potencializa a atividade GABAérgica e, por- tanto, deprime as funções do SNC. A modulação da trans- missão GABAérgica pode ocorrer em nível pré-sináptico on pós-sináptico. Os fármacos que atuam em sítios pré-sinápticos são primariamente dirigidos para a síntese, a degradação e a recaptação do GABA. Os fármacos que atuam em nível pós- sináptico afetam diretamente os receptores de GABA, através da ocupação do sítio de ligação do GABA ou através de um mecanismo alostérico. Os três tipos principais de receptores de GABA possuem farmacologia distinta. O receptor GABA ,cons- titui o alvo do maior número de fármacos, incluindo agonistas do sítio de ligação do GABA, benzodiazepínicos, barbitúricos, anestésicos gerais e esteróides nenroativos. No momento atual, os receptores GABA, constituem o alvo de apenas alguns agen- tes terapênticos, que são utilizados no tratamento da espastici- dade. Recentemente, foi constatado que os receptores GABA,, influenciam a dor, a coguição e o comportamento adictivo, de modo que está havendo um interesse crescente por fármacos capazes de modular esses receptores. Ainda não foram desen- volvidos agentes farmacológicos dirigidos para os receptores GABA.. Para melhorar a segurança e reduzir os efeitos adversos, incluindo ataxia, tolerância e dependência física, o desenvolvi- mento de novos ansiolíticos e sedativos tem sido enfocado para compostos de baixa eficácia (por exemplo, benzodiazepínicos), bem como para compostos com atividade seletiva nos subtipos de receptores GABA,. Modelos animais com mutação seletiva de subunidades dos receptores GABA, revelaram a obtenção de sedação/hipnose através de um aumento na atividade dos recep- tores contendo subunidades al. Em contrapartida, a ansiólise é produzida pela modulação dos receptores contendo «2 ou a3, enquanto a amnésia está associada a receptores contendo as. Há também evidências de farmacologia e fisiologia distintas para os receptores GABA sinápticos contendo subunidades diferentes. Devido ao papel potencial da nenrotransmissão excitatória em diversos processos patológicos, como doenças neurodege- nerativas, acidente vascular cerebral, traumatismo, hiperalge- sia e epilepsia, os receptores de glutamato tornaram-se alvos importantes para o desenvolvimento de fármacos. A diversi- dade dos receptores de glutamato e das subunidades desses receptores representa uma vantagem potencial para o desenvol- vimento de antagonistas dos receptores de glutamato seletivos para determinado subtipo de receptor. No futuro, antagonistas altamente específicos dos subtipos de receptores de glutamato poderão proteger potencialmente o SNC no acidente vascular cerebral, impedir a ocorrência de hiperalgesia após traumatismo tecidual e tratar as crises epilépticas. E Leituras Sugeridas Bowery NG. GABAB receptor: a site of therapentic benefit. Curr Opin Pharmacol 2006;6:37-43. (Abordagens experimentais de direcio- namento para os receptores do GABA,) Foster AC, Kemp JA. 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