Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

Princípios de farmacologia do sistema nervoso central

(Parte 7 de 9)

Neurônio pós-sináptico

DespolarizaçãoCinases mGluR

MgGDP

Potencial de ação

Neurônio pré-sináptico

Fenda sináptica

PKC (ativa)PIP2

IP3

Glu

Liberação de mensageiros retrógrados, levando à liberação aumentada de transmissor pré-sináptico

Fig. 1.1 Interações entre as classes de receptores metabotrópicos, AMPA e NMDA de glutamato. Os potenciais de ação despolarizam a membrana plasmática dos neurônios pré-sinápticos, levando à abertura dos canais de Ca regulados por voltagem e, por fim, à liberação de glutamato na fenda sináptica. Alguns estudos propuseram um papel fisiológico “tônico” para a ativação do receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) durante a estimulação de baixa freqüência dos neurônios pós-sinápticos pelo glutamato. Em contrapartida, a estimulação de alta freqüência ativa de modo “fásico” os receptores AMPA (1) e, dessa maneira, induz a despolarização prolongada da membrana, necessária para remover o bloqueio dos receptores de NMDA pelo Mg (2). A seguir, o receptor de NMDA ativado (3) é capaz de ativar cinases distais, independentemente do mGluR. AMPA-R, receptor de AMPA; DAG, diacilglicerol; IP, inositol-1,4,5-trifosfato; mGluR, receptor metabotrópico de glutamato; NMDA-R, receptor de NMDA; PIP, fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PKC, proteinocinase C; PLC, fosfolipase C.

tes. Embora a hiperalgesia seja, na maioria dos casos, revertida uma vez controlada a fisiopatologia de base, ela pode persistir mesmo na ausência de fonte orgânica identificada, resultando em dor crônica, que é fisicamente incapacitante e psicologicamente debilitante.

Há evidências acumuladas de que várias formas de transmissão glutamatérgica contribuem para o desenvolvimento e/ ou a manutenção da hiperalgesia. Sabe-se que os receptores NMDA aumentam a transmissão sináptica entre fibras aferen- tes nociceptivas e neurônios do corno dorsal. Conforme discutido no Cap. 16, a hiperalgesia experimental envolve, com freqüência, um fenômeno denominado sensibilização central, em que estímulos nociceptivos repetidos na periferia levam a respostas pós-sinápticas excitatórias progressivamente crescentes em neurônios de dor pós-sinápticos, no corno dorsal superficial da medula espinal. Um mecanismo através do qual essa potencialização sináptica ocorre envolve os receptores NMDA pós-sinápticos que, quando estimulados de modo crônico, parecem aumentar a força das conexões excitatórias entre neurônios pré- e pós-sinápticos nos circuitos de dor espinais. Os antagonistas experimentais dos receptores NMDA podem impedir e reverter a sensibilização central nesses pacientes. Entretanto, muitos desses antagonistas também inibem uma ampla gama de vias sinápticas excitatórias rápidas no SNC. Por esse motivo, o desenvolvimento atual de fármacos para os receptores NMDA enfoca a administração intra-espinal ou extradural de antagonistas dos receptores NMDA para limitar os efeitos do fármaco sobre o corno dorsal da medula espinal. A alta densidade de receptores de cainato nos neurônios sensitivos também pode modular a liberação de transmissores, proporcionando outro alvo farmacológico futuro para o alívio da dor crônica.

As convulsões podem resultar de uma estimulação excessiva das vias glutamatérgicas, começando com uma ativação excessiva dos receptores AMPA e progredindo para uma hiperativação dos receptores NMDA. Em modelos animais, a inibição da ativação dos receptores AMPA impede o início das convulsões, enquanto os antagonistas dos receptores NMDA diminuem a intensidade e a duração dessas convulsões. A lamotrigina, um fármaco utilizado no tratamento das crises parciais complexas refratárias (ver Cap. 14), estabiliza o estado inativado do canal de Na+ regulado por voltagem e, portanto, diminui a excitabilidade da membrana, o número de potenciais de ação em um surto, a liberação de glutamato e a ativação dos receptores de glutamato. O felbamato é outro agente antiepiléptico que possui uma variedade de ações, incluindo inibição dos receptores NMDA. Devido à ocorrência associada de anemia aplásica e hepatotoxicidade, seu uso é restrito a pacientes com convulsões refratárias.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

O GABA e o glutamato constituem os principais neurotransmissores inibitório e excitatório no SNC, respectivamente. A maioria dos fármacos que atuam sobre a neurotransmissão GABAérgica potencializa a atividade GABAérgica e, portanto, deprime as funções do SNC. A modulação da transmissão GABAérgica pode ocorrer em nível pré-sináptico ou pós-sináptico. Os fármacos que atuam em sítios pré-sinápticos são primariamente dirigidos para a síntese, a degradação e a recaptação do GABA. Os fármacos que atuam em nível póssináptico afetam diretamente os receptores de GABA, através da ocupação do sítio de ligação do GABA ou através de um mecanismo alostérico. Os três tipos principais de receptores de

GABA possuem farmacologia distinta. O receptor GABAA constitui o alvo do maior número de fármacos, incluindo agonistas do sítio de ligação do GABA, benzodiazepínicos, barbitúricos, anestésicos gerais e esteróides neuroativos. No momento atual, os receptores GABAB constituem o alvo de apenas alguns agentes terapêuticos, que são utilizados no tratamento da espastici- dade. Recentemente, foi constatado que os receptores GABAB influenciam a dor, a cognição e o comportamento adictivo, de modo que está havendo um interesse crescente por fármacos capazes de modular esses receptores. Ainda não foram desenvolvidos agentes farmacológicos dirigidos para os receptores

GABAC. Para melhorar a segurança e reduzir os efeitos adversos, incluindo ataxia, tolerância e dependência física, o desenvolvimento de novos ansiolíticos e sedativos tem sido enfocado para compostos de baixa eficácia (por exemplo, benzodiazepínicos), bem como para compostos com atividade seletiva nos subtipos de receptores GABAA. Modelos animais com mutação seletiva de subunidades dos receptores GABAA revelaram a obtenção de sedação/hipnose através de um aumento na atividade dos recep- tores contendo subunidades 1. Em contrapartida, a ansiólise é produzida pela modulação dos receptores contendo 2 ou 3, enquanto a amnésia está associada a receptores contendo 5. Há também evidências de farmacologia e fisiologia distintas para os receptores GABAA sinápticos contendo subunidades diferentes.

Devido ao papel potencial da neurotransmissão excitatória em diversos processos patológicos, como doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, traumatismo, hiperalgesia e epilepsia, os receptores de glutamato tornaram-se alvos importantes para o desenvolvimento de fármacos. A diversidade dos receptores de glutamato e das subunidades desses receptores representa uma vantagem potencial para o desenvolvimento de antagonistas dos receptores de glutamato seletivos para determinado subtipo de receptor. No futuro, antagonistas altamente específicos dos subtipos de receptores de glutamato poderão proteger potencialmente o SNC no acidente vascular cerebral, impedir a ocorrência de hiperalgesia após traumatismo tecidual e tratar as crises epilépticas.

n Leituras Sugeridas

Bowery NG. GABAB receptor: a site of therapeutic benefit. Curr Opin Pharmacol 2006;6:37–43. (Abordagens experimentais de direcio- namento para os receptores do GABAB.) Foster AC, Kemp JA. Glutamate- and GABA-based CNS therapeutics.

Curr Opin Pharmacol 2006;6:7–17. (Resumo geral das estratégias farmacológicas na neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica.)

Hardingham GE, Bading H. The yin and yang of NMDA receptor signaling. Trends Neurosci 2003;26:81–89. (Fisiologia e fisiopatologia dos receptores NMDA.)

Lo EH, Dalkara T, Moskowitz MA. Mechanisms, challenges and opportunities in stroke. Nature Rev Neurosci 2003;4:399–415. (Avanços na fisiopatologia da excitotoxicidade no acidente vascular cerebral.)

Mohler H, Fritschy JM, Rudolph U. A new benzodiazepine pharmacology. J Pharmacol Exp Ther 2002;300:2–8. (Discute os agentes farmacológicos direcionados para os subtipos de receptor de GABA.)

Ozawa S, Kamiya H, Tsuzuki K. Glutamate receptors in the mammalian central nervous system. Prog Neurobiol 1998;54:581–618. (Uma revisão meticulosa da fisiologia, da fisiopatologia e da farmacologia dos receptores ionotrópicos e metabotrópicos do glutamato.)

Reisberg B, Doody R, Stöffler A, et al. Memantine in moderate-tosevere

Alzheimers disease. N Engl J Med 2003;348:1333–1341. (Ensaio clínico que demonstra o benefício terapêutico da memantina.)

Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica | 163

Resumo F armacológ ico Capítulo 1

1 F armacolog ia da Neurotransmissão GAB

Aérg ica e Glutamatérg ica

Fármaco Aplicações Clínicas

Efeitos Adversos Graves e Comuns

Contra-Indicações

Considerações T erapêuticas

Mecanismo — Inibem o GA

T-1 (tiagabina) ou a GABA transaminase (vigabatrin)

T iagabina Crises parciais e tônico-clônicas (terapia adjuvante)

Morte súbita inexplicadaConfusão, sedação, tonteira, depressão, psicose, irritação gastrintestinal Hipersensibilidade à tiagabina

Potencializa a atividade do GABA ao bloquear a sua recaptação dos neurônios pré-sinápticos A tiagabina potencializa a ação dos moduladores dos receptores GABA-A, como o etanol, os benzodiazepínicos e os barbitúricos

V igabatrin Crises parciais e tônico-clônicas (terapia adjuvante)

Atr ofia da r etina, angioedemaFadiga, cefaléia, ataxia, ganho de peso

Hipersensibilidade ao vigabatrin

Bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação sináptica de GABAA transferência através da barreira hematoencefálica é lenta, e o fármaco é depurado principalmente por excreção renal, com meia-vida de 5–6 horas

Mecanismo — Ativam diretamente o receptor GABA-A

(muscimol, gaboxadol), antagonista competitivo do receptor GABA-A

(bicuculina, gabazina), antagonista não-competitivo do receptor GABA-A

(picrotoxina)

Muscimol Nenhuma (apenas utilizado experimentalmente)

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