Farmacologia da analgesia

Farmacologia da analgesia

(Parte 2 de 8)

Os axônios dos neurônios aferentes primários conduzem a informação das terminações periféricas para o SNC. Esses neurônios podem ser classificados em três grupos principais, de acordo com a sua velocidade de condução e calibre; esses grupos também apresentam diferentes sensibilidades a estímulos e padrões distintos de terminações centrais. O primeiro grupo (A ) consiste em fibras de condução rápida, que respondem com baixo limiar de estímulos a estímulos mecânicos e que são ativadas por toque leve, vibração ou movimento de pêlos. As fibras A fazem sinapse em neurônios do SNC localizados no corno dorsal da medula espinal e nos núcleos da coluna dorsal do tronco encefálico. A segunda população (A ) inclui fibras que conduzem com velocidade intermediária e respondem a estímulos de frio, calor e mecânicos de alta intensidade. As fibras do terceiro grupo (fibras C) conduzem lentamente, fazem sinapse na medula espinal e respondem, tipicamente, de modo multimodal; são capazes de produzir potenciais de ação em resposta ao calor, temperatura morna, estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos (nociceptores polimodais). Algumas fibras C aferentes (denominadas fibras silenciosas) não podem ser ativadas normalmente, porém tornam-se apenas responsivas durante a inflamação. As fibras A e C terminam nas lâminas mais superficiais do corno dorsal (lâminas I e I).

Para que ocorra condução, os canais iônicos de sódio regulados por voltagem devem converter a despolarização da terminação periférica em potencial de ação. Seis tipos de canais de sódio regulados por voltagem são expressos nos neurônios aferentes primários, dos quais quatro, Nav1,7, Nav1,8, Nav1,9 e Nax, são expressos exclusivamente em aferentes primários. A ocorrência de uma mutação de ganho de função em Nav1,7 contribui para a eritromelalgia, um distúrbio hereditário associado a dor em queimação intensa, que ocorre em resposta a estímulos térmicos leves, através da produção de hiperexcitabilidade dos nociceptores. Os Nav1,8 e Nav1,9 são seletivamente expressos em neurônios de pequeno calibre, cuja maior parte só respon- de a estímulos periféricos de alto limiar (nociceptores). Esses dois tipos de canais também apresentam limiares de ativação mais altos e inativam mais lentamente do que outros canais de sódio neuronais regulados por voltagem. Em virtude de seu padrão de expressão específico nas fibras de dor, o Nav1,8 e o Nav1,9 representam alvos farmacológicos de interesse particular. O bloqueio seletivo desses canais de sódio específicos de neurônios sensoriais pode inibir a dor induzida na periferia sem bloquear a sensibilidade tátil ou a função motora somática ou autônoma e sem atuar sobre os canais de sódio do SNC ou cardiovasculares. Na atualidade, o uso de agentes bloqueadores dos canais de sódio, como anestésicos locais (ver Cap. 10) e anticonvulsivantes (ver Cap. 14), é limitado pelos efeitos adversos associados ao bloqueio não-seletivo dos canais de sódio regulados por voltagem.

Os potenciais de ação gerados nos aferentes primários induzem a liberação de neurotransmissores ao alcançarem suas terminações axônicas centrais no corno dorsal da medula espinal. Os canais de cálcio regulados por voltagem tipo-N desempenham um papel significativo no controle dessa liberação de transmissores das vesículas sinápticas. A ômega-conotoxina, um veneno de molusco de ocorrência natural, atua como bloqueador seletivo dos canais de cálcio de tipo-N; na atualidade, utiliza-se um composto mimético sintético desse peptídio, a ziconitida, no tratamento das condições de dor intensa. Entretanto, esses bloqueadores dos canais de cálcio também alteram a função dos neurônios simpáticos (produzindo hipotensão) e de muitos neurônios centrais (afetando a função cognitiva). Por conseguinte, o uso desses agentes limita-se à sua administração intratecal, num esforço de localizar seus efeitos na medula espinal. Os bloqueadores dos canais de cálcio uso-dependentes de tipo-N podem apresentar um maior índice terapêutico, com efeitos adversos menos graves. Os fármacos que se ligam à subunidade 2 dos canais de cálcio, como a gabapentina e a pregabalina, também podem produzir sua ação analgésica ao reduzir a liberação de transmissores.

A transmissão sináptica no corno dorsal, entre os aferentes primários das fibras C e os neurônios de projeção secundários, possui componentes rápidos e lentos (Fig. 16.3). O glutamato medeia a transmissão excitatória rápida entre os neurônios sensoriais primários e secundários. Os neuropeptídios, como as taquicininas — a substância P e o peptídio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) — e outros neuromoduladores sinápticos, incluindo a neurotrofina, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), são co-liberados com o glutamato e produzem efeitos sinápticos mais lentos através de sua ação sobre os receptores metabotrópicos acoplados à proteína G e receptores de tirosinocinases. A presença desses peptídios co-

QUADRO 16.1 Receptores de Transdução Quimiossensíveis Expressos por Neurônios Nociceptores

ESTÍMULO NOCICEPTIVORECEPTORESTIPO DE RECEPTOR pH baixo (H+)CISACanal iônico regulado pelo pH

ATPP2XP2YCanal iônico regulado por ligante Receptor acoplado à proteína G

Peptídios de cininasB1B2 Receptor acoplado à proteína Gq

Receptor acoplado à proteína Gq

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liberados proporciona uma considerável plasticidade funcional da transmissão da dor dependente do uso. A função fisiológica dos neuropeptídios na transmissão sináptica envolve respostas de sinalização a estímulos de intensidade particularmente alta, visto que a liberação das vesículas sinápticas contendo neuropeptídios requer uma freqüência mais alta e seqüências de potenciais de ação de duração mais longa do que a liberação das vesículas contendo glutamato.

A transmissão sináptica na medula espinal é regulada pelas ações interneurônios inibitórios locais e projeções que descem do tronco encefálico para o corno dorsal. Como esses sistemas podem limitar a transferência da informação sensorial para o cérebro, eles representam um importante local de intervenção farmacológica. Os principais neurotransmissores inibitórios no corno dorsal da medula espinal são os peptídios opióides, a norepinefrina, a serotonina (5-HT), a glicina e o GABA (Fig. 16.4). A fisiologia dos receptores de GABA é discutida no Cap. 1.

Glu

GluGlu Glu

Glu mGluRInfluxo de Na+ e Ca2+ dependente de voltagem

NK1 CGRP-R

Ca2+

Influxo de cálcio

Liberação da vesícula sináptica

Neuropeptídios CGRP

Substância P

Influxo rápido de Na+

Potencial de ação

Terminação central do neurônio sensorial primário

Neurônio de transmissão secundário (membrana pós-sináptica)

Resposta moduladora lenta

Alcançam o limiar do canal de Na+ regulado por voltagem

Potencial de ação

Despolarização pós-sináptica

Fig. 16.3 Neurotransmissão no corno dorsal da medula espinal. Um potencial de ação que se inicia da periferia ativa os canais de cálcio présinápticos sensíveis à voltagem, resultando em influxo de cálcio e liberação subseqüente das vesículas sinápticas. A seguir, os neurotransmissores liberados (isto é, glutamato e neuropeptídios, como o peptídio relacionado com o gene da calcitonina [CGRP] e a substância P) atuam sobre receptores póssinápticos. A estimulação dos receptores de glutamato ionotrópicos leva a uma despolarização pós-sináptica rápida, enquanto a ativação de outros receptores moduladores medeia uma despolarização mais lenta. A despolarização póssináptica, quando suficiente, leva à produção de potencial de ação (geração de sinal) no neurônio transmissor secundário.

Influxo rápido de Na+

Glu

Glu Glu

Glu

Glu GABA α2 AMPA-R

NK1 CGRP-R

Cl-

Liberação da vesícula sináptica

Neuropeptídios CGRP

Substância P

Endorfinas Encefalinas

Potencial de ação mGluR

Canais de Na+ regulados por voltagem atingindo o limiar

Geração do potencial de ação

Hiperpolarização pós-sináptica

Condutância do Cl- Condutância do K+

Terminação nervosa central do neurônio sensorial primário

Neurônio transmissor secundário (membrana pós-sináptica)

Influxo de cálcio

Influxo de Na+ e Ca2+ dependente de voltagem

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