Farmacologia da analgesia

Farmacologia da analgesia

(Parte 3 de 8)

Fig. 16.4 Regulação inibitória da neurotransmissão. A norepinefrina, o GABA e os opióides liberados por neurônios inibitórios descendentes e/ou de circuito local atuam em nível tanto pré-sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a neurotransmissão. A inibição pré-sináptica é mediada através da atividade reduzida dos canais de cálcio sensíveis à voltagem, enquanto a inibição pós-sináptica é mediada primariamente pelo aumento do influxo de cloreto e efluxo de potássio.

Farmacologia da Analgesia | 245

Os peptídios opióides inibem a transmissão sináptica e são liberados em vários locais do SNC em resposta a estímulos nocivos. Todos os peptídios opióides endógenos, que incluem a -endorfina, as encefalinas e as dinorfinas, compartilham a seqüência N-terminal Tyr-Gly-Gly– Phe-Met/Leu. Os opióides são liberados proteoliticamente das proteínas precursoras maiores, a pró-opiomelanocortina, a proencefalina e a prodinorfina. Os receptores opióides são divididos em três classes, designadas como , e , que possuem receptores acoplados à proteína G que atravessam sete vezes a membrana. Os receptores opióides medeiam a analgesia induzida pela morfina. Essa conclusão baseia-se na observação de que o camundongo com nocaute do receptor de opióides não apresenta analgesia nem efeitos colaterais em resposta à administração de morfina. Os peptídios opióides endógenos são seletivos para seus receptores; as dinorfinas atuam primariamente sobre os receptores , enquanto tanto as encefalinas quanto a -endorfina atuam sobre os receptores e . Os efeitos da sinalização dos receptores opióides consistem em redução da condução de cálcio présináptica, aumento da condutância pós-sináptica de potássio e redução da atividade da adenil ciclase. A primeira função impede a liberação pré-sináptica de neurotransmissores; a segunda reduz as respostas neuronais pós-sinápticas a neurotransmissores excitatórios; e o papel fisiológico da última permanece desconhecido.

Os opióides produzem analgesia através de sua ação no cérebro, no tronco encefálico, na medula espinal e nas terminações periféricas dos neurônios aferentes primários. No cérebro, os opióides alteram o humor, produzem sedação e diminuem a reação emocional à dor. No tronco encefálico, os opióides aumentam a atividade das células que fornecem inervação inibitória descendente à medula espinal; neste local, provocam também náusea e depressão respiratória. Os opióides espinais inibem a liberação das vesículas sinápticas dos aferentes primários e hiperpolarizam os neurônios pós-sinápticos. Há também evidências de que a estimulação dos receptores opióides periféricos diminui a ativação dos aferentes primários. Acredita-se que a ação dos opióides nesses locais de distribuição seriada tenha um efeito sinérgico, inibindo fluxo de informação da periferia para o cérebro. A norepinefrina é liberada por projeções que descem do tronco encefálico para a medula espinal. O receptor 2-adrenérgico, um receptor acoplado à proteína G que atravessa sete vezes a membrana (ver Cap. 9), constitui o principal receptor da norepinefrina na medula espinal. A exemplo da ativação dos receptores opióides, a ativação dos receptores 2-adrenérgicos abre os canais de potássio pós-sinápticos, inibe os canais de cálcio pré-sinápticos regulados por voltagem e também inibe a adenil ciclase. Devido à expressão tanto pré-sináptica quanto pós-sináptica dos receptores 2-adrenérgicos, a liberação de norepinefrina espinal pode reduzir a liberação das vesículas pré-sinápticas e também diminuir a excitação póssináptica. Algumas vezes a clonidina, um agonista do recep- tor 2-adrenérgico, é utilizada no tratamento da dor, embora essa aplicação seja limitada pelos seus efeitos adversos, que incluem sedação e hipotensão postural. A serotonina também é liberada na medula espinal por projeções que descem do tronco encefálico. Esse neurotransmissor atua sobre vários subtipos de receptores, que medeiam efeitos tanto excitatórios quanto inibitórios sobre a nocicepção. O canal regulado pelo ligante 5-HT3 pode ser responsável pelas ações excitatórias da serotonina na medula espinal; vários dos receptores de 5-HT acoplados à proteína G podem mediar as ações inibi- tórias da 5-HT. Em vista desta complexidade, o mecanismo do efeito analgésico ainda não está totalmente elucidado. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina foram testados no tratamento da dor, porém, de modo geral, tiveram pouco efeito benéfico. Os inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (NE) exercem uma ação analgésica, assim como os inibidores duplos da recaptação de NE/5-HT, como a duloxetina. O tramadol, um opióide de ação central fraco, também possui ações monoaminérgicas e é amplamente utilizado no tratamento da dor leve. Sua eficácia relativamente fraca como agente isolado aumenta quando associado com acetaminofeno, e a ausência de potencial de abuso torna esse fármaco atraente para prescrição.

Outros compostos também desempenham papéis reguladores na medula espinal. Recentemente, os receptores de canabinóides e os canabinóides endógenos tornaram-se o foco de pesquisa sobre a regulação da dor. Existem dois receptores de canabinóides, ambos acoplados à proteína G: o CB1, expresso no cérebro, na medula espinal e nos neurônios sensoriais; e o CB2, expresso em tecidos não-neurais, em grande parte nas células imunes, incluindo a microglia. Foram identificados diversos canabinóides endógenos, incluindo membros das famílias da anandamida e 2-araquidonilglicerol (2AG). A anandamida e o 2-AG são sintetizados por vias separadas para uso imediato, sem armazenamento. A anandamida possui eficácia relativamente baixa nos receptores CB1 e CB2, enquanto o 2-AG exibe alta eficácia em ambos os receptores. A depuração da anandamida é mediada pela ácido graxo amido hidrolase (FAAH), enquanto o 2-AG é depurado através da monacil glicerol lipase. Evidências informais sugerem que a maconha possui um efeito analgésico em pacientes com neuropatia da AIDS ou esclerose múltipla. Agonistas seletivos dos receptores de canabinóides e inibidores da FAAH em fase de desenvolvimento poderão ser úteis para o manejo da dor. Os dados pré-clínicos implicaram especificamente o receptor CB1 como mediador da analgesia após um evento estressante, enquanto os receptores CB2 são supra-regulados na microglia da medula espinal após lesão de nervos periféricos.

Os canabinóides endógenos poderiam modular a dor através de receptores de canabinóides localizados perifericamente ou na medula espinal, que afetam a transmissão nociceptiva, ou através de receptores na substância cinzenta periaqueductal, que afetam as projeções inibitórias descendentes. Os agonistas CB1 de ação central poderiam exercer efeitos psicotrópicos e podem apresentar potencial de abuso. Os antagonistas dos receptores CB podem ser úteis no manejo do comportamento de busca de opióides, e foi constatado que o antagonista do receptor CB1, o rimonabanto, é seguro e efetivo no tratamento da obesidade em estudos clínicos de fase I. Teoricamente, os antagonistas dos receptores CB podem exercer uma ação de intensificação da dor ao remover o tônus endocanabinóide.

O circuito de processamento da dor descrito anteriormente é responsável pela produção de dor nociceptiva aguda, uma sensação adaptativa fisiológica produzida apenas por estímulos nocivos que atua como sinal de alerta ou protetor. Existem algumas situações clínicas, como traumatismo agudo, trabalho de parto ou cirurgia, em que é necessário controlar a dor nociceptiva. Nessas circunstâncias, a via da dor pode ser interrompida pelo bloqueio da transmissão com anestésicos locais (ver

246 | Capítulo Dezesseis

Cap. 10) ou pela administração de opióides em altas doses. Os opióides podem ser de ação rápida, como o remifentanil para uso intra-operatório, ou de ação mais lenta, como a morfina; quando administrada no perioperatório, a morfina mantém a sua atividade para o controle da dor no pós-operatório.

Tanto a inflamação periférica quanto a lesão do sistema nervoso produzem dor, que se caracteriza por hipersensibilidade a estímulos nocivos e inócuos e por dor espontânea que surge na ausência de qualquer estímulo óbvio. A compreensão dos mecanismos responsáveis por esses tipos de dor clínica irá facilitar tanto o uso apropriado dos fármacos atualmente disponíveis quanto o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos.

O tratamento ideal da dor deve basear-se na identificação e atuação sobre os mecanismos precisos da dor que operam em determinado paciente. Entretanto, as síndromes de dor clínica podem envolver uma combinação de mecanismos, e existem poucos instrumentos diagnósticos disponíveis para identificar quais os mecanismos particulares responsáveis. Pode ser complicado tratar as condições de dor crônica, e o tratamento efetivo exige habitualmente o uso de múltiplos fármacos (polifarmácia) para obter o efeito terapêutico ideal e reduzir os efeitos adversos. As condições de dor inflamatória crônica exigem o uso de fármacos que reduzem a resposta inflamatória; esses agentes podem corrigir os distúrbios inflamatórios subjacentes (tratamento modificador da doença) e também reduzir a dor. Por exemplo, os agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE) (ver Cap. 41) constituem a primeira linha de tratamento para a artrite reumatóide. Ao reduzir a inflamação, essa intervenção pode diminuir a liberação de ligantes químicos que sensibilizam as terminações nervosas periféricas e, portanto, impedir a sensibilização periférica (ver adiante). Outros tratamentos antiinflamatórios modificadores da doença, que também podem reduzir a dor, incluem inibidores das citocinas ou agentes seqüestradores, como inibidores do TNF- e agentes imunossupressores.

Os principais agentes utilizados no tratamento da maioria das condições de dor neuropática ou disfuncional não-inflamatórias não são geralmente modificadores da doença, visto que os processos mórbidos subjacentes não são conhecidos (p. ex., fibromialgia) ou mostram-se refratários aos tratamentos atualmente disponíveis (p. ex., dor neuropática). A dor neuropática associada a lesão do tecido nervoso periférico, lesão da medula espinal ou acidente vascular cerebral necessita comumente do uso de diversos agentes para aliviar os sintomas da dor. Em geral, na dor não-maligna, os opióides têm sido utilizados como último recurso, devido a seus efeitos adversos e ao potencial de desenvolvimento de tolerância e dependência física (ver Cap. 17). Todavia, nesses últimos anos, os opióides têm sido cada vez mais utilizados no manejo da dor crônica não associada ao câncer, apesar dos riscos de induzir um comportamento de busca da droga numa população bastante grande de pacientes, bem como de favorecer a oportunidade de desvio das drogas para uso ilícito.

A dor aguda intensa causada por lesão ou inflamação é habitualmente tratada com opióides, tramadol e AINE de ação rápida. Por exemplo, a dor que ocorre em caso de fratura pode ser aliviada efetivamente pelo opióide remifentanila, cuja ação e depuração são rápidas. Um procedimento cirúrgico mais sério, envolvendo lesão tecidual que leva tempo para cicatrizar, pode exigir o uso de agentes e ação mais longa para controlar a dor no pós-operatório. As condições de dor inflamatória aguda, como a pancreatite, são freqüentemente tratadas com morfina. A gota, um segundo exemplo de distúrbio inflamatório agudo que provoca dor intensa, é habitualmente tratada com indometacina (um AINE) para reduzir rapidamente a dor, enquanto os agentes mais específicos modificadores da doença são utilizados para corrigir o distúrbio subjacente a longo prazo (ver Cap. 47).

Diversos estímulos periféricos podem induzir os neurônios aferentes primários a baixar seus limiares de ativação e aumentar a sua responsividade (Fig. 16.5). Essas alterações, que constituem a sensibilização periférica, podem resultar em alodinia, em que estímulos normalmente inócuos são percebidos como dolorosos, e em hiperalgesia, em que estímulos de alta intensidade são percebidos como mais dolorosos do que o habitual no local de lesão (zona de hiperalgesia primária). Os mecanismos responsáveis pela hiperalgesia primária envolvem alterações diretas na transdução, bem como alterações indiretas induzidas pela liberação de moléculas efetoras. Um exemplo de transdução alterada é a ativação repetida pelo calor do receptor TRPV1, que reduz o seu limiar de ativação, de modo que possa ser ativado por estímulos mornos (38-40ºC) que normalmente não são dolorosos. Os principais efetores conhecidos que produzem sensibilização periférica são os mediadores inflamatóri- os bradicinina, prótons, histamina, prostaglandina E2 e fator de crescimento do nervo (NGF). Prostaglandina E2 atua sobre receptores EP, dos quais existem quatro tipos, enquanto o NGF atua sobre receptores TrkA. As ações da histamina são mais proeminentes nos neurônios sensoriais que contribuem para o prurido.

Os mediadores químicos sensibilizadores atuam sobre receptores acoplados à proteína G ou tirosinocinases de receptores expressos nas terminações nervosas periféricas e neurônios nociceptivos. Ocorre ativação da fosfolipase C, fosfolipase A2 e adenil ciclase em resposta à ativação dos receptores acoplados à proteína G, como os receptores de bradicinina, prostaglandina

E2 e adenosina. Por sua vez, essas enzimas de sinalização geram mediadores e ativam a proteinocinase A (PKA) e a proteino- cinase C (PKC). A proteinocinase A fosforila o canal de sódio regulado por voltagem Nav1,8, resultando diminuição de seu limiar de ativação e aumento da corrente que passa quando o canal se abre. A proteinocinase C fosforila o TRPV1, reduzindo, assim, o seu limiar e, em conseqüência, aumentando a resposta das terminações nervosas periféricas a estímulos de calor.

Além da intensificação da resposta periférica causada por um evento externo que produz inflamação, as próprias terminações nervosas periféricas podem contribuir para a inflamação (o componente neurogênico da inflamação). A despolarização e os estímulos químicos induzem a liberação de neuropeptídios, como a substância P e o CGRP, das terminações nervosas periféricas dos aferentes primários. Essa liberação periférica de neuropeptídios provoca vasodilatação e aumenta a permeabilidade capilar, contribuindo para a reação de pápula e eritema à lesão tecidual. Além disso, os neuropeptídios induzem a liberação de histamina e TNF- pelas células inflamatórias. O recrutamento e a ativação dos granulócitos, bem como o aumento no diâmetro dos capilares locais e da permeabilidade ao plasma, resultam em resposta inflamatória no local da terminação nervosa periférica excitada.

A sensibilização periférica constitui um importante alvo para a farmacologia clínica da dor. Os AINE são os fármacos mais amplamente utilizados no tratamento da dor. Através da inibição da atividade das enzimas ciclooxigenases, os AINE diminuem a

Farmacologia da Analgesia | 247 produção de prostaglandinas e, portanto, a resposta inflamatória local e a sensibilização periférica. Existem duas isoformas da ciclooxigenase, a COX-1 e COX-2 (ver Cap. 41). A COX-1 é constitutivamente ativa e mostra-se importante numa variedade de funções fisiológicas, como manutenção da integridade da mucosa gástrica e função normal das plaquetas. A COX-2 exibe supra-regulação seletiva no local de inflamação, em resposta à secreção local de citocinas, particularmente IL-1 e TNF- , que atuam através do fator de transcrição NF- B. Foram desenvolvidos inibidores seletivos da COX-2, como celecoxibe, rofecoxibe e o valdecoxibe, na tentativa de controlar a dor inflamatória e, ao mesmo tempo, diminuir alguns dos efeitos adversos perigosos dos AINE não-seletivos, como sangramento gastrintestinal. Todavia, estudos clínicos de grande porte conduzidos após a comercialização desses fármacos revelaram uma incidência aumentada de efeitos cardiovasculares graves, incluindo risco aumentado de infarto do miocárdio, associados ao tratamento com inibidores da COX-2. Isso levou à retirada do mercado de vários inibidores seletivos da COX-2. Não se sabe ao certo se os efeitos cardiovasculares consistem em um defeito de classe de todos os AINE ou de todos inibidores da COX-2, ou se são específicos de alguns agentes dentro da classe. Além das ciclooxigenases, as moléculas de transdução, os intermediários de sinalização e os canais de sódio expressos nas terminações nervosas periféricas podem constituir alvos para o desenvolvimento de novos agentes analgésicos capazes de reduzir a hipersensibilidade à dor periférica.

No caso de JD, a sensibilização periférica foi induzida no local da queimadura. O estímulo de alta intensidade resultou em inflamação neurogênica. A lesão tecidual associada potencializou a liberação de mediadores inflamatórios, resultando na ativação de cascatas de segundos mensageiros que intensificaram a excitabilidade das terminações nervosas periféricas com o decorrer do tempo.

Com freqüência, a hiperalgesia e a alodinia estendem-se além da área primária de inflamação e lesão tecidual. A hipersensibilidade à dor nessa região, descrita como a área de hiperalgesia secundária e/ou alodinia, depende de alterações do processamento sensorial no corno dorsal da medula espinal. Essas alterações, que constituem uma forma de plasticidade neuronal denominada sensibilização central, ocorrem quando a transmissão sináptica repetitiva e habitualmente de alta intensidade ativa cascatas de transdução de sinais intracelulares nos neurônios do corno dorsal que intensificam a resposta a estímulos subseqüentes.

Vários dos receptores pós-sinápticos expressos pelos neurônios do corno dorsal estão envolvidos na indução da sensibilização central (Fig. 16.6). Esses receptores incluem os receptores AMPA, NMDA e metabotrópicos de glutamato, bem como o receptor da substância P (neurocinina) NK1 e o receptor de BDNF (neurotrofina) TrkB. Mediante a ativação dos receptores metabotrópicos ou o influxo de cálcio através dos canais NMDA, as proteinocinases intracelulares, como cálcio/calmodulina cinase, PKC e proteinocinase relacionada com sinais extracelulares (ERK), são ativadas. Por sua vez, esses efetores podem alterar a função das proteínas de membrana existentes através de processamento pós-tradução, habitualmente por fosforilação. Por exemplo, após a sua fosforilação, os receptores NMDA abrem-se mais rapidamente e por mais tempo em resposta ao glutamato. A fosforilação dos receptores AMPA resulta em sua transmutação das reservas citosólicas para a membrana, aumentando, assim, a eficácia sináptica. A ativação das ERKs leva a uma redução na atividade dos canais de potássio nos neurônios do corno dorsal; a corrente diminuída de potássio aumenta a excitabilidade neuronal. Com mais freqüência, a sensibilização central desaparece lentamente após

Tyr P

Mecânico Químico

Agentes sensibilizadores

Térmico

Potencial de ação

Ativação da PKC Ativação da PKA

Na+/Ca2+

TrkA Na

Influxo de

Gerador de potencial (despolarização da membrana)

Atingem o limiar do canal de sódio regulado por voltagem

Fig. 16.5 Sensibilização periférica. Os agentes sensibilizadores liberados na periferia ativam a transdução de sinais capazes de aumentar a sensibilidade da terminação nervosa periférica. Os mecanismos que medeiam o aumento da sensibilidade incluem: (1) aumento do influxo de íons em resposta a um estímulo nocivo e (2) redução limiar de ativação dos canais de sódio sensíveis à voltagem, responsáveis pelo início e pela propagação dos potenciais de ação. No exemplo ilustrado, um agente sensibilizador ativa o seu receptor acoplado à proteína G. Esse receptor desencadeia duas cascatas de sinalização paralelas. Um ramo ativa a via da fosfolipase C (PLC) resultando em aumento da liberação de cálcio das reservas intracelulares e em ativação da proteinocinase C (PKC). Ambos os efeitos aumentam o influxo de íons em resposta ao estímulo nociceptivo. O segundo ramo da cascata de sinalização ativa a adenil ciclase (AC) resultando em formação aumentada de cAMP, ativação da proteinocinase A (PKA) e fosforilação dos canais iônicos. Ambas as cascatas de sinalização servem para aumentar a probabilidade de início e propagação de potenciais de ação.

248 | Capítulo Dezesseis

cessar o estímulo indutor. Entretanto, a lesão ou a inflamação crônicas podem produzir um estado de sensibilização central que persiste com o decorrer do tempo.

O bloqueio dos receptores NMDA pode impedir tanto a indução quanto a manutenção da sensibilização central. Por exemplo, foi constado que o bloqueio dos receptores NMDA, instituído no pré-operatório, reduz a dor apresentada no pós-operatório. Um componente da dor pós-operatória é provavelmente atribuível à sensibilização central dependente dos receptores NMDA, associada aos intensos estímulos periféricos que ocorrem durante a cirurgia. O bloqueador dos receptores NMDA quetamina pode ser utilizado em pacien- tes queimados para neutralizar a ativação dos receptores NMDA sensibilizados. Entretanto, os receptores NMDA são amplamente expressos, e os bloqueadores de NMDA, como a quetamina e o dextrometorfano, produzem efeitos psicotrópicos significativos, incluindo amnésia e alucinações. A proteinocinase C ou a ERK constituem alvos alternativos. Embora muitas das proteínas de sinalização envolvidas na sensibilização do corno dorsal sejam expressas em todas as células, pode existir a possibilidade de direcionar o tratamento para a medula espinal através de injeção intratecal ou epidural.

A intensa ativação periférica produzida pela queimadura de

JD também levou ao desenvolvimento de sensibilização central. Esse efeito intensificou ainda mais a dor remanescente que sentia no local da queimadura e também produziu dor ao redor do local queimado, fora da área primária de lesão tecidual e inflamação.

Os mecanismos responsáveis pela dor persistente que pode ocorrer após lesão nervosa podem envolver alterações tanto funcionais quanto estruturais no sistema nervoso e ocorrem tanto em neurônios aferentes primários quanto no SNC (Fig. 16.7). Na periferia, ocorrem alterações na fisiologia e no perfil transcricional dos neurônios sensoriais aferentes primários após lesão nervosa contribuindo para dor neuropática. Essas alterações são induzidas por combinações de sinais positivos, como a liberação de citocinas inflamatórias por macrófagos e células de Schwann, e sinais negativos, como a perda do suporte periférico de fatores neurotróficos. Além disso, o padrão de expressão dos canais de sódio modifica-se nos neurônios sensoriais lesados: ocorre infra-regulação de Nav1,8 e Nav1,9, enquanto o Nav1,3, que normalmente não é detectável nos neurônios sensoriais primários, é supra-regulado. Os canais de Nav1,3 exibem uma recuperação acelerada da inativação, e acredita-se que contribuem para a dor neuropática, intensificando a excitabilidade celular o suficiente para gerar uma atividade de potencial de ação ectópica. A contribuição dos canais de sódio na dor neuropática é corroborada pela eficiência dos bloqueadores dos canais de sódio, como a carbamazepina ou a oxcarbazepina, no tratamento da neuralgia do trigêmeo.

A lesão nervosa também promove a reorganização dos padrões de conexão sináptica no corno dorsal da medula espinal. A lesão de nervos periféricos leva a uma resposta regenerativa. Como ocorre primariamente perda de fibras C com a remoção do suporte trópico periférico, as terminações nervosas centrais das fibras A em regeneração ficam livres para invadir a área normalmente ocupada pelas terminações centrais das fibras C. Outra alteração estrutural consiste na perda excitotóxica de neurônios inibitórios no corno dorsal após lesão de nervos periféricos. A perda da inibição (desinibição) contribui para a sensibilidade intensificada à dor. O tratamento neuroprotetor visando à prevenção da neurodegeneração transináptica pode representar uma oportunidade para uma abordagem modificadora da doença na dor neuropática, particularmente quando é possível identificar o momento da lesão nervosa (p. ex., após uma cirurgia). Existe a possibilidade de tratar tanto as alterações transcricionais quanto algumas das alterações estruturais no circuito com fatores neurotróficos. Uma combinação desses mecanismos pode ter ocorrido na manutenção da dor de JD no decorrer dos vários anos após a sua operação.

Glu

Glu

Glu Ca

Glu

Glu

PAMPA-R NMDA-R mGluR

NK1

TrkB

Ca2+

(Parte 3 de 8)

Comentários