Farmacologia da analgesia

Farmacologia da analgesia

(Parte 4 de 8)

Liberação da vesícula sináptica

BDNF Substância P

Potencial de ação

Ca Mg

Ativação de cinases(PKC, CAMK I, ERK)Despolarização inicial

Fosforilação de proteínas reguladoras de genes

Alteração da expressão gênica

Sensibilização a longo prazo

Fosforilação de proteínas pós-sinápticas

Sensibilização a curto prazo

Terminação nervosa central do neurônio sensorial primário

Neurônio de transmissão secundária (membrana pós-sináptica)

Influxo do cálcio

Fig. 16.6 Sensibilização central. A ativação sustentada ou intensa da transmissão central pode levar a um influxo de cálcio pós-sináptico, primariamente através dos receptores NMDA. Juntamente com uma variedade de sinais neuromoduladores, o influxo de cálcio ativa a cascata de transdução de sinais, que podem intensificar a excitabilidade da sinapse tanto a curto prazo quanto a longo prazo.

Farmacologia da Analgesia | 249

As cefaléias da enxaqueca, uma condição de dor espontânea altamente prevalente, envolvem certos mecanismos fisiopatológicos peculiares, que ainda não foram elucidados por completo. A principal teoria para a fisiopatologia dessas cefaléias envolve quatro eventos. Em primeiro lugar, antes do aparecimento da cefaléia, uma região de ativação neural, seguida de inativação, atravessa o córtex. Esse fenômeno, denominado depressão propagada cortical, está correlacionado com os distúrbios sensoriais da áurea da enxaqueca, como escotomas (distúrbios do campo visual). Em segundo lugar, a liberação de neuropeptídios (particularmente CGRP), possivelmente induzida pela excitação cortical, ocorre na vasculatura da dura-máter. Em terceiro lugar, os aferentes do trigêmeo da vasculatura da dura-máter são ativados e sensibilizados pela liberação local de neuropeptídios e mediadores inflamatórios. Em quarto lugar, o alto grau de atividade nas fibras aferentes de alto limiar do trigêmeo provoca sensibilização central, resultando em hiperalgesia secundária e alodinia tátil. Por conseguinte, a crise de enxaqueca pode ser considerada como a manifestação aguda de excitabilidade central e periférica intermitente anormal.

Diversas classes de fármacos são amplamente utilizadas para alívio da dor. Esses fármacos incluem: agonistas dos receptores de opióides, AINE (ver Cap. 41), antidepressivos tricíclicos (ver Cap. 13), anticonvulsivantes (bloqueadores dos canais de sódio) (ver Cap. 14), antagonistas do receptor NMDA (ver Cap. 1) e agonistas adrenérgicos. Além disso, os agonistas dos receptores 5HT1 possuem aplicações específicas no tratamento agudo da enxaqueca.

Os agonistas dos receptores opióides constituem a principal classe de fármacos utilizada no controle agudo da dor mode- rada a intensa. A morfina, o agonista do receptor opióide de ocorrência natural de maior importância histórica, continua sendo amplamente utilizada; entretanto, opióides sintéticos e semi-sintéticos contribuem para a versatilidade farmacocinética. Historicamente, os opióides têm sido mais amplamente utilizados no tratamento da dor aguda e relacionada com o câncer; entretanto, nestes últimos anos, tornaram-se também um componente no manejo da dor crônica não causada por câncer.

Mecanismos de Ação e Principais Efeitos Adversos

Os agonistas dos receptores opióides produzem analgesia e outros efeitos através de sua ação sobre os receptores opióides

(Fig. 16.8). Os locais de ação analgésica incluem o cérebro, o tronco encefálico, a medula espinal e as terminações nervosas periféricas aferentes primárias, conforme descrito anteriormente. Através de receptores no centro de controle respiratório medular, na zona quimiorreceptora medular e no trato gastrintestinal, os opióides também provocam depressão respiratória, náusea e vômitos e obstipação, respectivamente. Além disso, os opióides podem causar sedação, confusão, tontura e euforia.

O uso de opióides está freqüentemente associado ao desenvolvimento de tolerância, em que o uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta em diminuição de seu efeito terapêutico (ver Cap. 17). Os mecanismos moleculares responsáveis pela tolerância continuam sendo objeto de controvérsia e podem envolver uma combinação de regulação gênica e modificação pós-tradução da atividade dos receptores opióides. O desenvolvimento de tolerância requer uma mudança de analgésico ou um aumento na dose ou freqüência de administração para manter a analgesia. Além disso, pode ocorrer dependência física, de modo que a interrupção súbita do tratamento resulta no desenvolvimento de uma síndrome de abstinência característica. A adicção, em que a dependência física é acompanhada de uso abusivo da substância ou comportamento de busca da droga, constitui um efeito adverso potencial da administração de opióides. A incidência e a prevalência da adicção de opióides em pacientes que fazem uso de opióides para fins terapêuticos não são conhecidas, porém não são insignificantes. Contraba-

Suporte neurotrófico

Perda do suporte neurotrófico

Terminações nervosas livres

Gânglio da raiz dorsal

Reação da célula de Schwann, infiltração de células inflamatórias e secreção de citocinas e fatores de crescimento

Local de lesão axônica

Alteração da expressão gênica e sensibilidade Corno dorsal

Medula espinal

Para o cérebro

Fig. 16.7 Esquematização da dor neuropática. A lesão nervosa resulta em uma combinação de sinais negativos e de sinais positivos que altera a fisiologia do sistema nociceptivo. A perda do suporte neurotrófico altera a expressão gênica na fibra nervosa lesada, enquanto a liberação de citocinas inflamatórias altera a expressão gênica nas fibras nervosas tanto lesadas quanto não-lesadas adjacentes. Essas alterações na expressão gênica podem levar a uma alteração na sensibilidade e atividade das fibras nociceptivas e, portanto, na percepção contínua da lesão, que é característica da dor neuropática.

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lançar o risco de adicção opióide com o tratamento insuficiente da dor é uma questão complexa no controle da dor, bem como um assunto de considerável controvérsia. No caso de JD, a morfina intravenosa foi reduzida gradualmente e substituída por um analgésico oral combinado para evitar o início de sintomas de abstinência de opióides.

Morfina, Codeína e Derivados

A morfina, a codeína (metilmorfina) e seus derivados semi-sintéticos constituem os opióides mais amplamente uti- lizados para o controle da dor. Tipicamente, a morfina é considerada o opióide de referência com o qual outros opióides são comparados. A morfina é metabolizada no fígado, e o seu metabolismo de primeira passagem diminui a sua disponibilidade oral. No fígado, sofre glicuronidação na posição 3 (M3G) ou 6 (M6G). Enquanto a M3G é inativa, a M6G possui atividade analgésica. A M6G é excretada pelo rim e o seu acúmulo em pacientes com doença renal crônica pode contribuir para a toxicidade do opióide.

Para atender às necessidades de suas diversas indicações, dispõe-se de várias vias diferentes para a administração de morfina. As preparações orais de liberação controlada são comercializadas para reduzir o número de doses diárias necessárias para produzir analgesia. Essas formulações contêm uma alta dose de opióide a ser liberada no decorrer de 12-24 horas. Infelizmente, pelo fato de conterem altas doses e serem amplamente utilizadas, as formulações de liberação prolongada têm sido associadas a um alto potencial de abuso, sobretudo quando são ilegalmente reformuladas para liberar de uma vez a dose inteira, em lugar de fazê-lo no decorrer de várias horas. Os indivíduos que fazem uso abusivo dessas formulações procuram obter uma “excitação” com o rápido aumento dos níveis plasmáticos. A morfina intravenosa ou subcutânea costuma ser administrada em dispositivos de analgesia controlados pelo paciente, que são empregados no tratamento da dor do câncer e nas dores agudas intensas em decorrência de traumatismo, queimaduras, cirurgias e crise vasoclusiva da anemia falciforme. A morfina epidural ou intratecal pode produzir analgesia altamente efetiva, visto que alcança concentrações localmente altas no corno dorsal da medula espinal. A administração epidural do fármaco resulta em duração de ação muito mais longa que a sua administração parenteral, devido ao tempo necessário para a difusão da morfina — um composto relativamente hidrofílico — do SNC para a circulação sistêmica.

À semelhança da morfina, a codeína é um agonista dos receptores opióides de ocorrência natural. Embora seja muito menos efetiva do que a morfina no tratamento da dor, a codeína costuma ser utilizada pelos seus efeitos antitussivo (isto é, supressor da tosse) e antidiarréico, visto que possui disponibilidade oral consideravelmente maior do que a morfina. A ação analgésica da codeína resulta, em grande parte, de sua desmetilação hepática à morfina, que possui atividade agonista consideravelmente maior. Os polimorfismos genéticos nas enzimas P450 2D6 e P450 3A4 do citocromo P450, que são responsáveis pela desmetilação da codeína, podem determinar variações individuais na resposta ao tratamento com codeína. Os compostos semi-sintéticos oxicodona e hidrocodona são análogos da codeína mais efetivos, que também estão disponíveis por via oral e são amplamente utilizados, muitas vezes em combinação com acetaminofeno.

Agonistas Sintéticos

As duas principais classes de agonistas sintéticos dos receptores são as fenileptilaminas (metadona) e as fenilpiperidinas (fentanil, meperidina). A metadona é mais conhecida pelo seu uso no tratamento da adicção de drogas, mas também pode ser utilizada no controle da dor. A metadona possui uma meia-vida de eliminação de 24 horas, que pode estar relacionada com a sua interação com as proteínas plasmáticas, e seus efeitos analgésicos duram, tipicamente, 4 a 8 horas. Em conseqüência de sua longa duração de ação, a metadona é freqüentemente utilizada para obter alívio prolongado da dor crônica em pacientes com câncer terminal. A metadona também exibe alguma atividade

Glu

K Glu

Glu

AMPA-R Canal de K+

Ca2+

Liberação da vesícula sináptica

Neuropeptídios

(opióide, encefalina, endorfina)

CGRP Substância P

Potencial de ação

(Parte 4 de 8)

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