Farmacologia da analgesia

Farmacologia da analgesia

(Parte 5 de 8)

Canais de Na regulados por voltagem alcançando o limiar +

Geração do potencial de ação

Hiperpolarização pós-sináptica

Condutância do K+ Na

Influxo de cálcio

Modulação descendente ou fármaco exógeno

Agonista

Agonista

Terminação central do neurônio sensorial primário

Receptor opióide

Neurônio de transmissão secundário (membrana pós-sináptica)

Fig. 16.8 Mecanismo de ação dos agonistas dos receptores opióides na medula espinal. A ativação dos receptores opióides tanto présinápticos quando pós-sinápticos por neurônios inibitórios de circuito local e descendentes inibe a transmissão central de estímulos nociceptivos. Na terminação pré-sináptica, a ativação do receptor opióide diminui o influxo de Ca em resposta a um potencial de ação. A ativação dos receptores opioídes pós-sinápticos aumenta a condutância do K e, portanto, diminui a resposta pós-sináptica à neurotransmissão excitatória.

Farmacologia da Analgesia | 251 antagonista no receptor NMDA, porém esse mecanismo não tende a ser clinicamente relevante.

O fentanil, um exemplo de agonista opióide sintético de ação curta, com meia-vida de eliminação comparável à da morfina, é 75 a 100 vezes mais potente do que a morfina. Em virtude de sua alta lipofilicidade, o fentanil é biodisponível através de diversas vias peculiares. Por exemplo, o fentanil foi formulado em pastilhas para administração trasmucosa bucal, que é particularmente valiosa para evitar o tratamento parenteral em pacientes pediátricos. O fentanil também pode ser administrado por via transdérmica, na forma de disco que libera lentamente o fármaco, proporcionando analgesia sistêmica de ação longa. O alfentanil, que é ainda mais potente do que o fentanil, e o sufentanil, que é menos potente, estão estruturalmente relacionados com o fentanil.

O remifentanil, a fenilpiperidina mais recentemente desenvolvida, exibe um comportamento farmacocinético distinto. O remifentanil contém um metil éster que é essencial para sua atividade, mas que também atua como substrato para a ação de numerosas esterases teciduais inespecíficas. Por conseguinte, apresenta um metabolismo e eliminação inusitadamente rápidos. Quando administrado na forma de infusão contínua durante a anestesia, o remifentanil permite uma equivalência precisa de sua dose com a resposta clínica (ver Cap. 15). Entretanto, o rápido término de sua ação exige que o uso do remifentanil durante a anestesia seja associado com a administração de um fármaco de ação mais longa para manter a analgesia no pós-operatório. No caso apresentado na introdução, o remifentanil foi utilizado para analgesia intra-operatória durante o procedimento de enxerto cutâneo para assegurar a ausência de dor de JD durante a cirurgia. A morfina foi acrescentada antes do término da operação para proporcionar uma cobertura pósoperatória para controle da dor. Devido à meia-vida curta do remifentanil, a dor associada à lesão cirúrgica dos tecidos teria reaparecido imediatamente após a operação se a morfina não tivesse sido acrescentada.

Outra fenilpiperidina é a meperidina, um agonista com eficácia analgésica semelhante à da morfina; 75-100 mg de meperidina equivalem a 10 mg de morfina. Sua atividade analgésica fica reduzida à metade quando administrada por via oral, e, com freqüência, o fármaco produz disforia. O metabólito tóxico da meperidina, a normeperidina, pode causar aumento da excitabilidade do SNC e convulsões. A normeperidina é excretada pelos rins, e a sua meia-vida de eliminação é mais longa que a da meperidina; por conseguinte, a toxicidade da meperidina representa um problema particular com o uso de doses repetidas do fármaco ou em pacientes com doença renal crônica. Ao contrário de outros opióides, a meperidina provoca mais midríase do que miose.

Agonistas Parciais e Mistos

Embora os agonitas dos receptores opióides sejam predominantemente agonitas , foram também desenvolvidos diversos fármacos que são agonistas parciais ou agonistas ou parciais ou mistos. Esses agentes incluem os agonistas parciais, o butorfanol e a buprenorfina, bem como a nalbufina, um agonista com atividade antagonista . O butorfanol e a buprenorfina produzem analgesia semelhante à da morfina, porém com sintomas eufóricos mais leves. A nalbufina e compostos semelhantes são analgésicos efetivos, devido à sua ação nos receptores ; todavia, estão também associados a disforia psicológica indesejável. A tendência reduzida desses agentes a produzir euforia pode diminuir a probabilidade de comportamento de abuso de substâncias em indivíduos susceptíveis.

Antagonistas dos Receptores Opióides

Os antagonistas dos receptores opióides são utilizados para reverter os efeitos colaterais potencialmente fatais da administração de opióides, especificamente a depressão respiratória. A naloxona, que é um desses antagonistas, é um derivado sintético da oximorfona, administrada por via parenteral. Como a meia-vida da naloxona é mais curta que a da morfina, não é seguro deixar o paciente não assistido imediatamente após o tratamento bem-sucedido de um episódio de depressão respiratória com naloxona; a monitoração do paciente só pode ser afrouxada quando houver certeza de que a morfina não se encontra mais no sistema. O antagonista naltrexona administrado por via oral é primariamente utilizado em condições ambulatoriais, tipicamente para desintoxicação de indivíduos com adicção de opióides (ver Cap. 17). Estão sendo desenvolvidas combinações de agonistas e antagonistas de opióides para reduzir o uso ilícito de drogas. Foram desenvolvidos antagonistas restritos à periferia, como o alvimopam, para reduzir o íleo pós-operatório e melhorar os efeitos gastrintestinais do uso crônico de opióides.

Características Gerais

Os agentes antiinflamatórios não-esteróides inibem a atividade das enzimas ciclooxigenases (COX-1 e COX-2), que são necessárias para a produção de prostaglandinas (ver Cap. 41). Os AINE afetam as vias da dor através de pelo menos três mecanismos diferentes. Em primeiro lugar, as prostaglandinas reduzem o limiar de ativação nas terminações periféricas dos neurônios nociceptores aferentes primários (Fig. 16.9). Ao reduzir a síntese de prostaglandinas, os AINE diminuem a hiperalgesia inflamatória e a anodinia. Em segundo lugar, os AINE diminuem o recrutamento dos leucócitos e, portanto, a produção de mediadores inflamatórios derivados dos leucócitos. Em terceiro lugar, os AINE atravessam a barreira hematoencefálica e impedem a geração de prostaglandinas que atuam como neuromoduladores produtores de dor no corno dorsal da medula espinal. Como o acetaminofeno e os AINE atuam através de mecanismos diferentes daqueles dos opióides, as combinações de AINE-opióide ou acetaminofeno-opióide podem atuar de modo sinérgico para reduzir a dor. Os AINE e os inibidores da COX-2 atuam em nível tanto periférico quanto central, enquanto o acetaminofeno só possui ação central. Dados pré-clínicos sugerem que, embora a ação aguda dos AINE seja periférica, grande parte de seu efeito analgésico provém de sua ação central, impedindo a redução da inibição glicinérgica induzida pela PGE2. A exemplo dos opióides, os AINE inibitórios da COX não seletivos possuem alguns efeitos colaterais deletérios, particularmente lesão da mucosa gástrica e dos rins. Em algumas situações, esses efeitos colaterais podem ser minimizados mediante co-tratamento com outros fármacos, como o misoprostol; esse agente ajuda a substituir a atividade das prostaglandinas essencial para a função normal da mucosa gástrica, embora tenha seus próprios efeitos adversos (diarréia, contração uterina). Acredita-se que os efeitos antiinflamatórios e analgésicos dos AINE sejam primariamente atribuíveis à inibição da COX-2, uma enzima induzível ativa nos estados inflamatórios, enquanto os efeitos adversos são primariamente atribuíveis à inibição da COX-1, uma enzima constitutiva responsável pela produção de prostanóides envolvidos na manutenção fisiológica dos tecidos

252 | Capítulo Dezesseis e regulação vascular. Entretanto, esse ponto de vista pode representar uma excessiva simplificação do processo, visto que a COX-2 pode ser induzida para sustentar a atividade da COX-1 na presença de lesão da mucosa gástrica, enquanto a COX-1 pode produzir prostaglandina em associação com a COX-2 nos estados inflamatórios. Existe também uma preocupação de que a inibição da COX-2 possa promover trombose e reduzir ou retardar cicatrização de feridas (ver adiante).

Agentes Específicos

Existem várias classes importantes de AINE, incluindo os salicilatos (aspirina ou acetilsalicilato), os derivados do ácido indolacético (indometacina), os derivados do ácido pirrol acético (diclofenaco), os derivados do ácido propiônico (ibuprofeno) e as benzotiazinas (piroxicam). Os para-aminofenóis (acetaminofeno) constituem uma classe relacionada de compostos com atividade analgésica e antipirética, porém sem atividade antiinflamatória. Os inibidores eletivos da COX-2, o celecoxibe, o rofecoxibe e o valdecoxibe, foram projetados para produzir uma analgesia equivalente à dos AINE, diminuindo, ao mesmo tempo, os efeitos adversos associados a uso crônico dos AINE. Os resultados foram decepcionantes, e tanto o rofecoxibe quanto o valdecoxibe foram retirados do mercado, devido ao risco aumentado de efeitos cardiovasculares e reações cutâneas. Os agentes representativos são discutidos a seguir. O Cap. 41 fornece informações mais detalhadas sobre os usos antiinflamatórios e efeitos colaterais desses fármacos.

• O ácido acetilsalicílico (aspirina) atua através da acetilação covalente do sítio ativo da ciclooxigenase, tanto na COX-1 quanto na COX-2. A aspirina é rapidamente absorvida e distribuída por todo o corpo. O uso crônico da aspirina pode provocar irritação e erosão gástricas, hemorragia, vômitos e necrose tubular renal. A aspirina é de grande valia no tratamento da dor leve ou moderada.

• Os coxibes são inibidores enzimáticos seletivos da COX-2.

Na atualidade, apenas o celecoxibe continua sendo utilizado clinicamente nos Estados Unidos. Essa classe de fármacos foi originalmente reservada para pacientes que necessitavam de AINE mas que corriam alto risco de desenvolver efeitos colaterais gastrintestinais, renais ou hematológicos.

• O ibuprofeno, um fármaco amplamente utilizado, é um derivado do ácido propiônico. O ibuprofeno é utilizado primariamente para a analgesia e pela sua ação antiinflamatória, mas também atua como antipirético e apresenta uma incidência de efeitos adversos menor que a da aspirina. Outro derivado comum do ácido propiônico é o naproxeno. Quando comparado com o ibuprofeno, o naproxeno é mais potente e apresenta meia-vida mais longa; por conseguinte, pode ser administrado com menos freqüência, produzindo uma eficácia analgésica equivalente. O perfil de efeitos adversos assemelha-se ao do ibuprofeno, e, em geral, o naproxeno é bem tolerado. A exemplo de todos os AINE, o ibuprofeno pode causar complicações GI, incluindo desde dispepsia até sangramento gastrintestinal.

• Os derivados do ácido pirrol acético, o diclofenaco e o cetorolaco, são utilizados no tratamento da dor moderada a intensa. O cetorolaco pode ser administrado por via oral ou parenteral, enquanto o diclofenaco é disponível em formulações orais. Ambos os fármacos estão associados a um risco de efeitos adversos graves, incluindo anafilaxia, insuficiência renal aguda, síndrome de Stevens-Johnson (exantema difuso e potencialmente fatal, que acomete a pele e as mucosas) e sangramento gastrintestinal.

• O acetaminofeno (paracetamol) diminui preferencialmente a síntese de prostaglandinas centrais através de um mecanismo incerto; em conseqüência, o fármaco produz analgesia e antipirese, porém tem pouca eficácia antiinflamatória. Com freqüência, o acetaminofeno é associado com opióides para tratamento de dor moderada, e dispõe-se de preparações de acetaminofeno associado com codeína, hidrocodona, oxicodona, pentazocina ou propoxifeno. Após desacetilação de sua amina primária, o acetaminofeno é conjugado com ácido araquidônico pela ácido graxo amida hidrolase no cérebro e na medula espinal; o produto dessa reação, a N-araquidonoilfenolamina, pode inibir tanto a COX-1 quanto a COX-2. A N-araquidonoilfenolamina é um canabinóide endógeno e agonista dos receptores TRPV1, sugerindo que a ativação direta ou indireta dos receptores TRPV1 e/ou canabinóides CB1 também pode estar envolvida no mecanismo de ação do acetaminofeno.

O tramadol é um analgésico de ação central. A analgesia resulta, aparentemente, de um efeito monoaminérgico no SNC, bem como de um efeito opióide mediado por um metabólito

Fig. 16.9 Mecanismo de ação analgésica dos inibidores da ciclooxigenase. Os estados inflamatórios estão freqüentemente associados à produção de prostaglandinas, que são importantes mediadores da sensibilização à dor tanto periférica (à esquerda) quanto central (à direita). Na periferia, as prostaglandinas produzidas por células inflamatórias sensibilizam os receptores de prostaglandinas (EP) das terminações nervosas periféricas, tornando-os mais responsivos ao estímulo doloroso. Nas vias centrais da dor, as citocinas liberadas em resposta à inflamação induzem a produção de prostaglandinas no corno dorsal da medula espinal. Essas prostaglandinas sensibilizam os neurônios nociceptivos secundários e, portanto, aumentam a percepção da dor. Os agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE) bloqueiam a sensibilização tanto periférica quanto central mediada por prostanóides liberados na presença de inflamação; os AINE também reduzem a extensão da inflamação.

Inflamação periférica

Supra-regulação da COX-2 nas células inflamatórias

Produção de prostaglandinas

Ação sobre os receptores de PGE das terminações periféricas 2

Liberação central de citocinas

Produção de prostaglandinas

Acetaminofeno

Celecoxibe AINE

Ação sobre os receptores de PGE nos neurônios do corno dorsal 2

Aumento da despolarização dos neurônios sensórios secundários

COX-1 constitutiva

Sensibilização periférica

Supra-regulação da COX-2 nos neurônios do corno dorsal e células de sustentação

Farmacologia da Analgesia | 253 formado pela O-desmetilação do fármaco original pela 2D6 do citocromo P450. O tramadol tem tendência mínima a abuso, mas provoca náusea, tontura e obstipação. A administração do fármaco em associação com o acetaminofeno melhora a sua eficácia analgésica.

Os fármacos originalmente desenvolvidos para o tratamento da depressão são amplamente utilizados como tratamento adjuvante no manejo da dor, sobretudo para o tratamento de condições de dor crônica. Acredita-se que os antidepressivos tricíclicos produzem analgesia através do bloqueio dos canais de sódio e do aumento da atividade das projeções noradrenérgicas e serotoninérgicas antinociceptivas que descem do cérebro para a medula espinal. Em geral, os agentes menos seletivos (i. é, aqueles que exercem os efeitos neuroquímicos mais amplos), como os antidepressivos tricíclicos amitriptilina, nortriptilina e imipramina, têm sido mais efetivos do que os bloqueadores seletivos da recaptação de norepinefrina, a desipramina e a maprotilina, enquanto os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), como a paroxetina, a fluoxetina e o citalopram, são os menos efetivos. O uso desses fármacos nos transtornos do humor é discutido no Cap. 13.

A venlafaxina e a duloxetina são inibidores duplos da recaptação de norepinefrina/serotonina que possuem ações como antidepressivos e analgésicos. Esses agentes são utilizados no tratamento da dor neuropática e fibromialgia. A duloxetina possui uma ação balanceada sobre a recaptação de NE e 5-HT e uma ação fraca sobre a recaptação de dopamina. Embora os ISRS tenham ação analgésica mínima, a inibição do transportador da recaptação de serotonina parece produzir algum efeito analgésico quando a recaptação de NE também é bloqueada.

Embora os pacientes com dor crônica estejam comumente deprimidos e o alívio da depressão possa melhorar sua qualidade de vida, os antidepressivos possuem uma ação analgésica distinta de seu efeito antidepressivo. Com base nos resultados obtidos de modelos animais, a ação analgésica parece ser mediada principalmente na medula espinal e envolver a redução da sensibilização central.

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