Farmacologia da analgesia

Farmacologia da analgesia

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Diversos agentes farmacológicos utilizados no controle da excitabilidade celular excessiva que leva à ocorrência de convulsões (ver Cap. 14) ou arritmias cardíacas (ver Cap. 18) também podem ser empregados para controlar os sintomas de algumas condições de dor crônica. Na investigação de fármacos capazes de produzir analgesia, vários desses agentes foram testados, com base na sua capacidade de reduzir a excitabilidade neuronal. Entre esses fármacos, os que possuem maior valor clínico são os anticonvulsivantes gabapentina, pregabalina, lamotrigina e carbamazepina.

A gabapentina tornou-ser amplamente utilizada no manejo da dor crônica. Foi originalmente desenvolvida como análogo estrutural do GABA; entretanto, não se liga ao receptor de GABA e não afeta o metabolismo ou a recaptação do GABA. A gabapentina liga-se à subunidade 2 dos canais de cálcio dependentes de voltagem, porém ainda não foi estabelecido exatamente como a ligação a esse sítio diminui a atividade neuronal e a dor nos pacientes. Estudos clínicos randomizados da neuropatia diabética e neuralgia do trigêmeo mostraram que a gabapentina é superior ao placebo na redução da dor subjetiva- mente relatada. A gabapentina possui alguma eficácia na redução da dor pós-operatória. A gabapentina está associada a diversos efeitos adversos, particularmente tontura, sonolência, confusão e ataxia. Acredita-se de modo geral que os efeitos adversos da gabapentina são mais leves que os da amitriptilina, porém isso ainda não foi comprovado em um estudo clínico. No caso apresentado na introdução, a gabapentina reduziu a dor paroxística espontânea de JD, provavelmente ao diminuir a excitabilidade neuronal aberrante. Entretanto, o mecanismo molecular exato da ação da gabapentina permanece controverso.

Um problema relacionado com a gabapentina é o fato de a sua biodisponibilidade oral não ser previsível nem linear. Alguns pacientes necessitam de uma dose 10 vezes maior do fármaco do que outros para obter um efeito semelhante. Um agente antiepiléptico mais novo com estrutura semelhante é a pregabalina; esse análogo GABA substituído é mais potente e possui início de ação mais rápido e biodisponibilidade mais previsível do que a gabapentina. A pregabalina produz um efeito analgésico semelhante ao da gabapentina em pacientes com dor neuropática e fibromialgia, e ambos os fármacos exibem efeitos colaterais semelhantes no SNC. A pregabalina também produz um efeito eufórico leve em alguns pacientes. Em virtude de sua potência aumentada, sustenta-se que os efeitos adversos relacionados com a dose podem ser melhores com a pregabalina do que com a gabapentina.

A carbamazepina atua através do bloqueio dos canais de sódio; esse fármaco é utilizado primariamente no tratamento da neuralgia do trigêmeo, porém, apresenta um perfil de efeitos adversos relativamente alto. A oxcarbazepina é um derivado estrutural estreito da carbamazepina, com um átomo de oxigênio adicional decorando o grupo benzilcarboxamida. Essa diferença altera o metabolismo do fármaco no fígado. O aspecto mais importante é que a oxcarbazepina reduz o risco de anemia aplásica, que constitui um efeito colateral grave algumas vezes associado ao uso da carbamazepina. A lamotrigina, um agente antiepiléptico que também atua como bloqueador dos canais de sódio, diminui os sintomas sensoriais dolorosos que podem ocorrer na neuropatia, no acidente vascular cerebral, na esclerose múltipla e na dor do membro fantasma; entretanto, apresenta uma elevada incidência de reações cutâneas. O uso da mexiletina, um agente antiarrítmico, é limitado pelos efeitos gastrintestinais causados pela paralisia do trato gastrintestinal. A lidocaína, um bloqueador dos canais de sódio dependente do uso, é tipicamente utilizada como anestésico local para anestesia regional (ver Cap. 10). Esse fármaco também é utilizado topicamente em emplastros para pacientes com dor cutânea, bem como para pacientes com neuralgia pós-herpética. A lidocaína também pode ser utilizada para manejo da dor regional quando administrada por via intravenosa.

Devido ao papel crítico dos receptores NMDA na indução e na manutenção da sensibilização central, os antagonistas dos receptores NMDA encontram-se, hoje em dia, em fase de pesquisa para uso no tratamento da dor. Dois fármacos disponíveis atuam como antagonistas no receptor NMDA, e ambos — o anestésico quetamina e o antitussivo dextrometorfano

— reduzem efetivamente os sintomas de dor crônica e a dor pós-operatória. O uso da quetamina é seriamente limitado pelos seus efeitos psicomiméticos. O dextrometorfano, quando administrado nas doses relativamente altas necessárias para obter analgesia, também produz tontura, fadiga, confusão e efeitos psicomiméticos. A quetamina tem utilidade particular no con-

254 | Capítulo Dezesseis trole da dor intensa aguda, como lesões em campo de batalha, devido ao risco mínimo de depressão respiratória. Os antagonistas seletivos do subtipo de receptor NMDA podem apresentar maior índice terapêutico.

A estimulação dos receptores 2-adrenérgicos no corno dorsal da medula espinal produz um estado antinociceptivo. Por conseguinte, os agentes 2-adrenérgicos podem ter utilidade terapêutica como analgésicos. O agonista 2 clonidina tem sido utilizado por via sistêmica, epidural, intratecal e tópica e parece produzir analgesia nos estados de dor tanto aguda quanto crônica. Entretanto, a clonidina provoca hipotensão postural, e esse efeito limita a sua utilidade no controle da dor.

O tratamento da dor associada à enxaqueca apresenta características distintas daquele de outras condições de dor. Em muitos pacientes, mas não em todos, o tratamento efetivo da enxaqueca consiste no uso de fármacos da classe triptana de antagonistas dos receptores de serotonina; o exemplo mais bem estudado é a sumatriptana. As triptanas são seletivas para os subtipos de receptores 5-HT1B e 5-HT1D. Esses fármacos reduzem tanto a ativação sensorial na periferia quanto a transmissão nociceptiva no núcleo trigeminal do tronco encefálico, onde diminuem a sensibilização central. As triptanas também causam vasoconstrição, opondo-se à vasodilatação que se acredita esteja envolvida na fisiopatologia das crises de enxaqueca. Entretanto, ainda não foi estabelecido se a vasoconstrição é útil na produção das ações antienxaquecosas desses fármacos. Além disso, em decorrência desse efeito vasoconstritor, as triptanas podem ser perigosas em pacientes com coronariopatia. As triptanas podem reduzir a dor e outros sintomas associados à crise de enxaqueca aguda e substituíram o agente vasoconstritor tartarato de ergotamina no tratamento da enxaqueca. A sumatriptana pode ser administrada por via subcutânea, oral ou por inalação nasal. Dispõe-se também de vários outros agentes da classe das triptanas que são administrados por via oral, incluindo zolmitriptana, naratriptana e rizatriptana (ver Resumo Farmacológico). Os AINE e os opióides também possuem atividade e alguma utilidade no tratamento da enxaqueca aguda. Durante uma crise, os pacientes com enxaqueca freqüentemente apresentam estase gástrica, que pode reduzir a biodisponibilidade das medicações orais. Os antagonistas do receptor CGRP são candidatos promissores para o tratamento da enxaqueca.

Embora as triptanas sejam relativamente efetivas no alívio dos sintomas agudos da enxaqueca, outras classes de fármacos também são utilizadas para reduzir a freqüência das crises. Numerosos fármacos são empregados para profilaxia da enxaqueca, incluindo bloqueadores -adrenérgicos, ácido valpróico, antagonistas da serotonina e bloqueadores dos canais de cálcio. Em geral, esses agentes são escolhidos com base na intensidade e freqüência das crises de enxaqueca, custo do fármaco e efeitos adversos do fármaco no contexto de cada paciente. Nenhum deles demonstrou ter um alto nível de eficácia, e é necessário desenvolver novos fármacos para uma profilaxia mais efetiva da enxaqueca.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

Devido à eficácia limitada de qualquer fármaco utilizado isoladamente, é comum, na prática clínica, recorrer a uma aborda- gem de polifarmácia para o manejo da dor. Diversos fármacos, que são apenas moderadamente efetivos quando administrados de modo isolado, podem ter efeitos aditivos ou supra-aditivos quando utilizados em associação. Isso se deve, em grande parte, aos múltiplos eventos de processamento e mecanismos responsáveis pela produção da dor: pode ser necessária uma intervenção em diversas etapas para obter uma analgesia adequada (Fig. 16.10). Como muitos fármacos utilizados no tratamento da dor também são ativos por via sistêmica e/ou em partes do sistema nervoso que não estão relacionadas com a sensação

Estímulo periférico

Transmissão e Modulação Descendentes

Percepção central (opióides)

Condução (bloqueadores dos canais de sódio)

Transmissão (opióides, antidepressivos, AINE, anticonvulsivantes,

Medula espinal

Tronco encefálico

Tálamo Córtex

Fig. 16.10 Resumo dos locais de ação das principais classes de fármacos utilizados no manejo da dor. Os analgésicos têm participação direcionada para diversas etapas na percepção da dor, desde o início de um estímulo de dor até a percepção central dessa dor. Os AINE modulam a despolarização da membrana inicial (transdução de sinais) em resposta a um estímulo periférico. Os bloqueadores dos canais de sódio diminuem a condução do potencial de ação nas fibras nociceptivas. Os opióides, os antidepressivos, os AINE, os anticonvulsivantes e os agonistas -adrenérgicos modulam a transmissão da sensação da dor na medula espinal, diminuindo o sinal transmitido das vias de dor periféricas para centrais. Os opióides também modulam a percepção central de estímulos dolorosos. Os múltiplos locais de ação dos analgésicos permitem o uso de uma abordagem combinada de fármacos no manejo da dor. Por exemplo, a dor moderada é freqüentemente tratada com associações de opióides e AINE. Como esses fármacos apresentam diferentes mecanismos e locais de ação, a combinação dos fármacos é mais efetiva do que o uso isolado de apenas um fármaco.

Farmacologia da Analgesia | 255 somática, os analgésicos podem produzir efeitos adversos deletérios. Uma abordagem para limitar a sua toxicidade consiste no uso de formas localizadas (não-sistêmicas) de liberação do fármaco. Em particular, a liberação epidural e a administração tópica limitam o fármaco a um local específico de ação. Muitos opióides são de ação curta e precisam ser administrados com freqüência a pacientes que apresentam dor intensa. Foram também desenvolvidas formas de liberação de fármacos para otimizar a farmacocinética dos opióides de ação curta; estes métodos incluem formas de dosagem transdérmica e bucal, dispositivos de analgesia controlados pelo paciente e preparações orais de liberação controlada. Os dispositivos controlados pelo paciente asseguram que ele não irá sofrer dor, devido aos efeitos de alívio do fármaco, e os controles instrumentais podem evitar efetivamente a ocorrência de overdose. Todavia, no momento atual, as tecnologias controladas pelo paciente são apenas apropriadas para tratamento de pacientes internados.

Os analgésicos atualmente disponíveis foram identificados, em sua maioria, por observação empírica (opióides, AINE e anestésicos locais) ou casualmente (anticonvulsivantes). Neste momento em que os mecanismos responsáveis pela dor estão sendo pesquisados em nível molecular, estão sendo identificados muitos novos alvos que provavelmente irão levar ao desenvolvimento de classes novas e diferentes de analgésicos. Espera-se que os fármacos ativos nesses alvos irão apresentar maior eficácia e menos efeitos adversos do que as terapias atuais. As abordagens efetivas no manejo da dor devem basear-se não apenas na intervenção farmacológica; a fisioterapia e a reabilitação e, em algumas situações muito limitadas, a intervenção cirúrgica também podem desempenhar um papel. O efeito placebo produz analgesia e pode explicar o sucesso limitado obtido por tratamentos como a acupuntura e a homeopatia. Em geral, esses efeitos são imprevisíveis, modestos e de curta duração. A crescente complexidade do manejo da dor gerou serviços especializados de dor para controle da dor em pacientes internados, bem como clínicas e centros para o manejo ambulatório da dor crônica.

n Agradecimentos

Os autores agradecem a Salahadin Abdi, MD, Rani Burstein, PhD, Carl Rosow, MD, PhD, e Joachim Scholz, MD, pelos seus valiosos comentários.

n Leituras Sugeridas

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256 | Capítulo Dezesseis

Resumo F armacológ ico Capítulo 1

6 F armacolog ia da Analgesia

Fármaco Aplicações Clínicas

Efeitos Adversos Graves e Comuns

Contra-Indicações

Considerações T erapêuticas

Morfina, Codeína e Derivados Semi-sintéticos Mecanismo —

Agonistas naturais ou semi-sintéticos do receptor opióide m, que resultam em inibição da neurotransmissão

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