Farmacologia integrativa da inflamação: doença ulcerosa peptica

Farmacologia integrativa da inflamação: doença ulcerosa peptica

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↑ Aderência dos neutrófilos às células endoteliais vasculares

Fig. 45.3 Papel dos AINE na doença ulcerosa péptica. A doença ulcerosa péptica associada ao uso de AINE resulta tanto de efeitos sistêmicos quanto de lesão tópica. A. Efeitos sistêmicos: Os AINE inibem a ciclo-oxigenase e, portanto, diminuem a produção de prostaglandinas. Como as prostaglandinas ativam a G e, portanto, diminuem a geração de cAMP nas células parietais gástricas, a produção diminuída de prostaglandinas provoca aumento na secreção gástrica de ácido. As prostaglandinas diminuídas também reduzem a produção de bicarbonato e de muco, bem como o fluxo sangüíneo no estômago. Outro efeito sistêmico envolve a expressão aumentada de moléculas de adesão intercelulares (ICAM) no endotélio vascular do estômago, aumentando, assim, a aderência dos neutrófilos às células endoteliais vasculares. Os neutrófilos liberam radicais livres e proteases que causam lesão da mucosa. B. Efeitos tópicos. Os AINE induzem lesão local através da retenção de íons. A partir da luz do estômago, o fármaco penetra na célula epitelial gástrica na sua forma protonada (sem carga). No ambiente neutro do citoplasma, o AINE é ionizado e retido no interior da célula, provocando lesão celular.

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tindo o acúmulo de níveis tóxicos desses fármacos. A cimetidina parece inibir as enzimas do citocromo P450 em maior grau do que os outros antagonistas dos receptores H2, e pode-se preferir utilizar um antagonista do receptor H2 diferente da cimetidina quando o paciente está fazendo uso de outras medicações.

A cimetidina atravessa a placenta e é secretada no leite materno, razão pela qual não é recomendada para uso durante a gravidez ou durante o aleitamento. A cimetidina pode exercer efeitos antiandrogênicos, em virtude de sua ação como antagonista no receptor de andrógenos, resultando em ginecomastia (aumento das mamas) nos homens e galactorréia (secreção de leite) nas mulheres.

Inibidores da Bomba de Prótons

Os inibidores da bomba de prótons bloqueiam a H+/K+- ATPase (bomba de prótons). Quando comparados com os antagonistas do receptor H2, os inibidores da bomba de prótons são superiores na supressão da secreção de ácido e na promoção da cicatrização de úlceras pépticas. O omeprazol é o protótipo dos inibidores da bomba de prótons. Vários outros inibidores da bomba de prótons também foram desenvolvidos, incluindo o esomeprazol (o enantiômero [S] do omeprazol), o rabeprazol, o lansoprazol e o pantoprazol (Fig. 45.6).

Todos os inibidores da bomba de prótons são profármacos que exigem a sua ativação no ambiente ácido do canalículo da célula parietal. As formulações orais desses fármacos são de revestimento entérico para prevenir a sua ativação prematura. O profármaco é convertido em sua forma sulfenamida ativa no ambiente canalicular ácido, e a sulfenamida reage com um resíduo de cistina da H+/K+-ATPase, formando uma ligação dissulfeto covalente (Fig. 45.7). A ligação covalente do fármaco inibe irreversivelmente a atividade da bomba de prótons, levando a uma supressão prolongada e quase completa da secreção de ácido. Para que a secreção de ácido possa recomeçar, a célula parietal precisa sintetizar novas moléculas de H+/K+-ATPase, um processo que leva aproximadamente 18 horas.

Os cinco inibidores da bomba de prótons disponíveis apresentam taxas semelhantes de absorção e biodisponibilidade oral. O rabeprazol e o lansoprazol parecem ter um início de ação significativamente mais rápido do que o omeprazol e o pantoprazol. A comparação de sua eficiência sugere que o esomeprazol inibe a secreção ácida mais efetivamente do que outros inibidores da bomba de prótons em doses terapêuticas.

Proteinocinases ATP

PLC H2

Celula ECL

Histamina ACh cAMP IP3 DAG

Ca2+

H /K -ATPase

Nervo Vaso sangüíneo Gastrina

Célula parietal

Canalículo

Retículo endoplasmático

Bloqueadores H2

Bismuto Antibióticos

Inibidores da bomba de prótons

Antiácidos Agentes de revestimento

Antagonistas muscarínicos

Célula mucosaCélula mucosa

LuzH. pylori Cl-

Fig. 45.4 Locais de ação dos fármacos utilizados no tratamento da doença ulcerosa péptica. Os antagonistas dos receptores H2 (bloqueadores H2) inibem a ativação do receptor H2 de histamina pela histamina endógena. Os antagonistas muscarínicos inibem a sinalização através do receptor muscarínico M de acetilcolina (ACh). Os inibidores da bomba de prótons diminuem a atividade da H/K-ATPase na membrana canalicular da célula parietal. Os antiácidos neutralizam o ácido na luz gástrica. Os agentes de revestimento proporcionam uma camada protetora sobre a superfície epitelial da mucosa gástrica. O bismuto e os antibióticos têm, como ação, erradicar o H. pylori da camada mucosa que reveste a mucosa gástrica. A infecção por H. pylori constitui um importante fator contribuinte na patogenia da doença ulcerosa péptica.

Indicações Clínicas

Os inibidores da bomba de prótons são utilizados no tratamento de úlceras associadas a H. pylori e úlceras hemorrágicas, bem como para permitir o uso contínuo de AINE em paciente com úlcera péptica conhecida.

Os inibidores da bomba de prótons são preferidos para o tratamento da doença ulcerosa péptica quando há infecção concomitante por H. pylori, visto que contribuem para a erradicação da infecção ao inibir o crescimento de H. pylori.

Os inibidores da bomba de prótons também são efetivos na prevenção de úlceras hemorrágicas recorrentes. A formação de coágulo envolve processos que são afetados em ambiente ácido, e a profunda supressão da secreção gástrica de ácido pelos inibidores da bomba de prótons ajuda a manter a integridade do coágulo no leito da úlcera. Por exemplo, a infusão intravenosa de omeprazol é capaz de manter o pH intragástrico acima de 6,0, sustentando, assim, a agregação plaquetária e a estabilidade do coágulo (ver adiante).

Os inibidores da bomba de prótons são superiores aos antagonistas dos receptores H2 (ranitidina) no processo de cicatri- zação de úlceras gástricas e duodenais associadas aos AINE, quando o paciente continua utilizando AINE, mais provavelmente pelo fato de que os inibidores da bomba de prótons têm mais capacidade de sustentar um aumento constante do pH gástrico.

Várias considerações podem favorecer o uso dos antagonistas do receptor H2 em relação aos inibidores da bomba de prótons. Os antagonistas dos receptores H2 vêm sendo utilizados há mais tempo do que os inibidores da bomba de prótons, e seus efeitos adversos foram mais bem estudados. Isso pode representar um aspecto particularmente importante para

NHN NH2

NH2

NO2

NO2

Histamina (anel imidazol)

Nizatidina (anel tiazol)

Ranitidina (anel furano)

Famotidina (anel tiazol)

Cimetidina (anel imidazol)

Omeprazol

Esomeprazol

Rabeprazol

Lansoprazol

Pantoprazol

Fig. 45.5 Antagonistas do receptor H2 de histamina. Os antagonistas do receptor H2 compartilham componentes relacionados com a histamina, proporcionando uma base estrutural para a inibição do receptor H2. Para uma descrição mais detalhada da estrutura desses agentes, ver a legenda da Fig. 42.5.

Fig. 45.6 Inibidores da bomba de prótons. Os inibidores da bomba de prótons formam uma família de profármacos estruturalmente relacionados que são ativados pelo mecanismo ilustrado na Fig. 45.7. Observe que o esomeprazol é o enantiômero (S) do omeprazol, que é formulado como mistura racêmica dos enantiômeros (R) e (S).

Farmacologia Integrativa da Inflamação: Doença Ulcerosa Péptica | 765 infecção associada por H. pylori e o antagonista do receptor H2 era de custo mais acessível. Entretanto, quando percebeu que Tom necessitava continuar com o uso de aspirina, o Dr. Smith prescreveu um inibidor da bomba de prótons para permitir o uso concomitante do AINE.

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