Fundamentos do desenvolvimento e da regulamentação dos fármacos

Fundamentos do desenvolvimento e da regulamentação dos fármacos

(Parte 4 de 4)

OralFacilidade de administraçãoAbsorção lenta

Metabolismo de primeira passagem Biodisponibilidade reduzida

Paracetamol Oxicodona

Pravastatina

Sublingual Ação rápida

Ausência de metabolismo de primeira passagem

Poucos fármacos são absorvidos por essa via Nitroglicerina

RetalAção rápida

Ausência de metabolismo de primeira passagem

Desconfortável Morfina

Parenteral

Intravenosa Ação rápida

Alta biodisponibilidade Pode controlar a dose com facilidade

Risco de infecção Desconfortável Deve ser administrado por pessoal treinado

Lidocaína Morfina tPA

Intramuscular Liberação prolongada possível DesconfortávelReação adversa possível Demerol Hormônio do crescimento

Subcutânea Ação lenta Adesão insatisfatória Insulina

Transdérmica Liberação prolongada

Ausência de metabolismo de primeira passagem

Má absorçãoAção lentaEstrógeno Nicotina (adesivo)

InalaçãoGrande área de superfície para absorçãoConveniência (ausência de injeção)

Inconveniência (aparelho) Albuterol

Glicocorticóides (asma) Insulina

Síntese linear Síntese convergente

Fig. 48.5 Síntese convergente versus linear. Em uma síntese linear, cada componente é adicionado seqüencialmente. Na síntese convergente, os componentes são montados separadamente e combinados na última etapa. A síntese convergente geralmente tem maior rendimento. As setas indicam reações seqüenciais de síntese.

procedimento deve ser iniciado antes da aprovação do fármaco, porque o processo de aprovação requer a fabricação, a formulação (ver adiante) e testes rigorosos de qualidade e estabilidade de vários lotes do fármaco. O laboratório farmacêutico também deve estar preparado para atender às demandas de mercado logo após a aprovação, o que significa que o processo de fabricação deve estar estabelecido antes do lançamento comercial do fármaco.

O químico de processo deve garantir a segurança da síntese e atender às normas ambientais de emissões e de descarte da água. Isso pode impedir o uso de alguns solventes usados com freqüência na síntese em pequena escala.

Os fármacos devem ser apresentados em uma forma que possa ser administrada a seres humanos em dose medida. O tipo de formulação depende da via desejada de administração (Quadro 48.5). As formulações enterais, que incluem as apresentações oral, sublingual e retal, destinam-se à absorção no tubo digestivo. As formulações parenterais incluem injeções intravenosas, intramusculares e subcutâneas, inalantes, formulações tópicas e adesivos transdérmicos. A via preferida de administração é determinada por muitas variáveis, inclusive a estabilidade do fármaco e suas propriedades farmacocinéticas de absorção, distribuição, metabolismo (inclusive metabolismo de primeira passagem) e excreção. As formas de administração oral são favorecidas nos fármacos que têm relativa estabilidade no tubo digestivo, não são metabolizados rapidamente no fígado, têm alta biodisponibilidade oral e não exigem ação imediata. As

808 | Capítulo Quarenta e Oito formas de administração parenteral são preferidas no caso de fármacos que devem ter ação rápida e cuja absorção é mais confiável por via não-enteral. As macromoléculas, cuja biodisponibilidade oral geralmente é pequena ou nula, costumam ser administradas por injeção (ver Cap. 53).

A maioria dos fármacos é administrada por via oral na forma de comprimidos ou cápsulas. Além da dose medida do fármaco, a maioria dos comprimidos contém aglutinantes, que mantêm os componentes unidos, e estabilizantes, que aumentam a vida útil do fármaco. No caso de fármacos sensíveis ao ácido, muitas vezes é possível adicionar ao comprimido um revestimento entérico que é ácido-resistente mas se dissolve no intestino. Os químicos de formulação também controlam a velocidade com que o comprimido ou cápsula se dissolve, assim criando formulações de “liberação prolongada”, nas quais o fármaco é liberado lentamente no decorrer de horas (ver Cap. 54).

Em geral, o perfil de absorção e o metabolismo de primeira passagem não importam nos fármacos administrados por via intravenosa. No entanto, o fármaco deve ser dissolvido em um veículo, geralmente água. Além disso, a solução deve ser tornada isotônica em relação ao plasma, mediante acréscimo de compostos osmoticamente ativos como solução salina, dextrose ou manitol, para que não cause hemólise. A solução para injeção intravenosa também deve ser estéril. Por fim, a estabilidade de um fármaco costuma ser menor em solução do que na forma sólida; por isso, os químicos de formulação devem avaliar a estabilidade em solução. Se for instável, pode ser preparado na forma de pó liofilizado que é dissolvido em água ou tampão logo antes da administração.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

A descoberta e o desenvolvimento de novos fármacos é um processo complexo, que muitas vezes leva 10 anos ou mais e custa centenas de milhões de dólares. Os pesquisadores começam buscando um composto biologicamente ativo. Pode-se adotar uma conduta centrada no fármaco ou uma conduta centrada no alvo. Hoje, novos alvos farmacológicos estão sendo identificados por seqüenciamento gênico, por análise de fatores genéticos que predisponham à doença, por experiências de nocaute de genes em animais de laboratório e por outras técnicas. Por exemplo, agora é possível ter como alvo proteínas que permitem a expressão de genes em vez dos produtos gênicos propriamente ditos. Além disso, as informações sobre polimorfismos genéticos podem permitir que os produtos de genes mutantes específicos sejam os alvos de novos fármacos (ver Cap. 52). Finalmente, também estão sendo criados novos métodos para descobrir compostos que interajam com esses alvos.

n Leituras Sugeridas

Burke MD, Schreiber S. A planning strategy for diversity-oriented synthesis. Angew Chem Int Ed 2004;43:46–58. (Ferramentas utilizadas pelos especialistas em química orgânica para sintetizar uma nova molécula-alvo específica ou uma grande biblioteca.)

Drews J. Drug discovery: a historical perspective. Science 2000; 287:1960–1964. (Descrição histórica dos principais métodos de descoberta de substâncias.)

Levine R. Pharmacology, Drug Actions and Reaction. 6th ed. New

York: Parthenon Publishing; 2000. (Explica como novas substâncias são descobertas e descreve o processo de desenvolvimento químico por meio de desenvolvimento clínico.)

Pritchard JF, Jurima-Romet M, Reimer ML, et al. Making better drugs: decision gates in nonclinical drug development. Nat Rev Drug Discov 2003;2:542–553. (Explora as questões científicas cruciais abordadas durante a descoberta das substâncias e o desenvolvimento pré-clínico.)

Rademann J, Günther J. Integrating combinatorial synthesis and bioassays. Science 2000;287:1947–1948. (Novas técnicas para rastrear grandes bibliotecas de compostos.)

Sams-Dodd F. Strategies to optimize the validity of disease models in the drug discovery process. Drug Discov Today 2006;1:355– 363. (Discussão de como otimizar os modelos animais de doenças humanas com o propósito de permitir a seleção dos melhores “candidatos químicos”.)

United States Food and Drug Administration, United States Department of Health and Human Services. Innovation or stagnation: challenge and opportunity on the critical path to new medical products. 03/16/04. Available at http://www.fda.gov/oc/initiatives/ criticalpath/whitepaper.pdf. (Discussão dos desafios e das oportunidades atuais no desenvolvimento de novas substâncias, novos produtos biológicos e novos dispositivos para uso médico.)

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