Detecção sistemática de eventos adversos em farmacos comercializados

Detecção sistemática de eventos adversos em farmacos comercializados

(Parte 3 de 3)

Como observado acima, os novos produtos não costumam ser comparados às opções existentes durante a avaliação para aprovação, e esses estudos também não costumam ser realizados após a aprovação. Portanto, no caso de fármacos com riscos conhecidos é difícil saber se um efeito adverso é mais comum com um novo fármaco do que com outro da mesma classe (por ex., hemorragia gastrointestinal com AINE ou rabdomiólise com estatinas). Uma maior taxa de um determinado evento adverso poderia ser aceitável com um fármaco específico se estivesse associada a aumento significativo da eficácia. Nesse caso, porém, a ausência de ensaios clínicos pareados dificulta a avaliação. Assim, na maioria dos casos, o clínico precisa tomar decisões terapêuticas sem os dados necessários para fazer essas opções com rigor.

Os 30 bilhões de dólares gastos anualmente pela indústria farmacêutica para vender seus produtos costumam ser concentrados na “fase inicial”, com desembolso de grandes quantias logo após o lançamento para maximizar as vendas durante o maior número possível de anos enquanto a patente ainda for válida. Ironicamente, isso significa que a maior promoção de um medicamento ocorre no período em que há menor experiência com seu uso e efeitos na população como um todo. Por ocasião da aprovação pode não haver muitas (ou mesmo nenhuma) informações na literatura revista por pares sobre a eficácia e a segurança de um fármaco, assim muitas vezes as fontes promocionais de informação são o principal recurso dos médicos para conhecerem os novos produtos. Os críticos da indústria afirmaram que esses materiais costumam enfatizar mais os benefícios terapêuticos, de forma persuasiva, do que alertar para os riscos.

Depois de 5 anos no mercado e do uso por cerca de 20 milhões de pessoas, o rofecoxib (Vioxx) teve sua venda suspensa em 2004, quando se constatou que duplicava o risco de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Esse acontecimento chamou a atenção do público como nenhuma outra crise com fármacos desde que se descobriu, em 1961, que a talidomida causava grandes malformações fetais. A tragédia da talidomida ajudara a desencadear uma onda de reformas das regulamentações dos fármacos que deu à FDA nova autoridade para exigir comprovação da eficácia antes da aprovação de um fármaco. (Essa exigência não existia antes.) A suspensão das vendas do Vioxx também estimulou pedidos de uma reforma reguladora, sobretudo no modo de detecção e acompanhamento de eventos adversos, mas a resposta política foi muito menor. Uma questão muito discutida foi a falta de autoridade clara da FDA para exigir estudos dos riscos do fármaco após o início da comercialização. Embora a agência tenha grande influência sobre os fabricantes durante o processo inicial de aprovação do fármaco, seu poder é pequeno para exigir outros estudos de um fármaco que já esteja no mercado. As revisões governamentais demo nstraram que, mesmo quando os estudos de segurança pós-venda são exigidos por ocasião da aprovação, muitas vezes não são concluídos ou sequer iniciados. Isso ajuda a explicar o atraso na detecção e na solução de importantes efeitos adversos. A racionalização da resposta nacional a esse problema ainda é um objetivo primordial da política pública.

Os eventos adversos dos últimos anos fizeram com que muitas pessoas da área médica, do governo e da população em geral perguntassem como deve ser distribuída a responsabilidade pela descoberta e pelas providências relativas aos efeitos adversos importantes. Na maioria das vezes, a indústria e os funcionários da FDA afirmaram que as leis atuais são satisfatórias e que é adequado que uma empresa cumpra as exigências de apresentar relatórios espontâneos de eventos adversos à agência. No entanto, o fracasso desse sistema em alertar precocemente sobre os riscos dos fármacos apresentados no Quadro 50.2, que agora estão fora do mercado, levou à solicitação de um padrão mais rigoroso. Há sugestões de que a indústria deve servir como “supervisora de sua molécula”, responsável pela pesquisa proativa de possíveis danos além do mínimo exigido por lei. Jurados e tribunais concordaram com essa idéia; as indenizações judiciais ultrapassaram a casa de um bilhão de dólares no caso da cerivastatina (Baycol) e de 21 bilhões de dólares no caso da fenfluramina e da dexfenfluramina (Redux), mesmo sem condenações criminais.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

Um ingrediente necessário para responder às questões levantadas neste capítulo é a disponibilidade de dados rigorosos e amplos sobre riscos e benefícios em grandes populações de pacientes típicos. Esses dados são necessários para permitir que as decisões — tanto tomadas à beira do leito quanto políticas — sejam baseadas na ciência e não em palpites, temores ou modas. Foram propostas várias direções para resolver a “lacuna de dados” relativa aos efeitos adversos dos fármacos. Esses avanços podem ser divididos em três domínios distintos: biologia, epidemiologia e política.

Do ponto de vista biológico, a detecção sistemática de efeitos adversos será beneficiada pelo desenvolvimento de instrumentos de pesquisa biomédicos para prever com mais precisão a toxicidade de novos compostos e para indicá-los para supervisão intensiva após o início da venda de um fármaco. A farmacogenômica (ver Cap. 52) está enfocando muitas dessas questões a partir do ponto de vista de diferenças hereditárias no metabolismo dos fármacos (farmacocinética) e nas respostas aos fármacos (farmacodinâmica).

Detecção Sistemática de Eventos Adversos em Fármacos Comercializados | 827 n Leituras Sugeridas

Avorn J. Powerful Medicines: the Benefits, Risks, and Costs of Prescription Drugs. New York: Knopf; 2005. (Exame das inter-relações entre as companhias farmacêuticas, a FDA e os profissionais que prescrevem medicamentos.)

Ray WA, Stein CM. Reform of drug regulation—beyond an independent drug safety board. N Engl J Med 2006;354:194–201. (Proposta de regulamentação que inclua centros de aprovação de novas substâncias, estudos pós-comercialização e informações sobre as substâncias.)

Schneeweiss S, Avorn J. A review of uses of health care utilization databases for epidemiologic research on therapeutics. J Clin Epidemiol 2005;58:323–337. (Revisão dos pontos fortes, das limitações e das aplicações dos bancos de dados de assistência de saúde.)

Strom B. Pharmacoepidemiology. New York: John Wiley & Sons; 2005. (Livro abrangente sobre farmacoepidemiologia.)

U. S. Government Accountability Office. Drug safety: improvement needed in FDAs postmarket decision-making and oversight process. March 2006. (Aborda o debate recente sobre a vigilância pós-comercialização.)

Wood AJ. A proposal for radical changes in the drug-approval process.

N Engl J Med 2006;355:618–623. (Proposta de incentivos econômicos para melhorar os dados sobre segurança a longo prazo, vigilância pós-comercialização, uso de pontos terminais e desenvolvimento de substâncias com alto risco comercial.)

Na disciplina de epidemiologia, estudos em larga escala serão facilitados pela maior disponibilidade de grandes bancos de dados automatizados de uso de fármacos e registros clínicos, como aqueles encontrados em organizações mantenedoras de saúde ou programas de seguro governamental. Esses dados serão ainda mais úteis com a crescente sofisticação de técnicas metodológicas avançadas, como escores de propensão e variáveis instrumentais para melhorar o controle do confundimento em estudos observacionais.

Por fim, serão necessárias modificações na política para garantir a vigilância na detecção de eventos adversos. As alterações propostas incluem uma “tarifa de segurança” de alguns centavos por medicamento vendido para apoiar estudos com financiamento público sobre os riscos dos medicamentos comercializados; um novo órgão governamental para financiar pesquisas sobre a segurança de fármacos e ensaios comparativos de produtos semelhantes; um análogo do National Transportation Safety Board (NTSB) para estudar “acidentes com medicamentos” assim como o NTSB estuda acidentes de avião ou de trem — como o NTSB, esse órgão seria independente da agência federal e das companhias relacionadas à rotina daquele setor; novos poderes reguladores para a FDA que permitiriam que a agência exigisse dos fabricantes a conclusão dos estudos de segurança necessários; além da reavaliação obrigatória de todos os novos fármacos após 2 ou 3 anos de uso em larga escala, para verificar a verdadeira taxa de efeitos adversos na prática.

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