Farmacologia da reprodução

Farmacologia da reprodução

(Parte 2 de 7)

GnRH (pulsátil)

Ovário ou testículo

Inibina Activina

Estrógeno ou testosterona

Estrógeno (na ovulação)

478 | Capítulo Vinte e Oito toli adjacentes. Nessas células de Sertoli, a estimulação do FSH aumenta a síntese da proteína de ligação de andrógenos (ABP), que é importante na manutenção das concentrações testiculares elevadas de testosterona necessárias para a espermatogênese. Além disso, o FSH estimula as células de Sertoli a produzir outras proteínas necessárias para o processo de maturação dos espermatozóides. Na mulher, o LH estimula as células da teca a sintetizar o andrógeno androstenediona, que a seguir é aromatizado a estrona e estradiol nas células da granulosa, sob a influência do FSH.

Tanto as células de Sertoli quanto as células da granulosa sintetizam e secretam as proteínas reguladoras inibina A, ini- bina B e activina. As inibinas, que são secretadas pela gônada, atuam sobre a adeno-hipófise, inibindo a liberação de FSH, enquanto a activina estimula a sua liberação. Nem as inibinas nem a activina exercem qualquer efeito sobre a liberação de LH pela adeno-hipófise (Fig. 28.3). O papel dessas proteínas reguladoras no controle da ação hormonal ainda não foi totalmente elucidado. No indivíduo do sexo masculino, a testosterona também atua como importante regulador negativo da liberação de hormônios pela hipófise e pelo hipotálamo. O papel do estrógeno na mulher é mais complexo e pode envolver uma retroalimentação positiva ou negativa, dependendo do ambiente hormonal prevalecente. Esse tópico é considerado mais adiante, na discussão sobre o ciclo menstrual. No indivíduo do sexo feminino, a combinação de estradiol e de progesterona suprime de modo sinérgico a secreção do GnRH, do LH e do FSH através de ações sobre o hipotálamo e a hipófise.

O ciclo menstrual feminino é governado pela atuação cíclica de hormônios, com uma periodicidade aproximada de 28 dias (faixa normal de 24 a 35 dias). Esse ciclo começa no início da puberdade e prossegue de modo ininterrupto (exceto durante a gravidez) até a menopausa (Fig. 28.5). O início do ciclo, o dia 1 do ciclo, é arbitrariamente definido como o primeiro dia da menstruação. A ovulação ocorre na metade (aproximadamente no dia 14) de cada ciclo. A parte do ciclo menstrual antes da ovulação é freqüentemente denominada fase folicular ou proliferativa; durante essa fase, o folículo ovariano em desenvolvimento produz a maioria dos hormônios gonadais, que estimulam a proliferação celular do endométrio. Após a ovulação, o corpo lúteo produz progesterona, enquanto o endométrio torna-se mais secretor do que proliferativo. Por conseguinte, a segunda metade do ciclo menstrual é freqüentemente denominada fase lútea ou secretora, dependendo do ponto de referência ser o ovário ou o endométrio.

No início do ciclo menstrual, a produção de estrogênio e de inibina A é baixa. Em conseqüência, a adeno-hipófise secreta quantidades crescentes de FSH e de LH. Esses hormônios estimulam a maturação de quatro a seis folículos, contendo, cada um deles, um óvulo cuja meiose está interrompida no primeiro estágio. Os folículos em maturação secretam concentrações crescentes de estrógeno, de inibina A e de inibina B. O estrógeno induz os folículos a aumentar a expressão dos receptores de LH e de FSH sobre as células da teca e da granulosa, respectivamente. A supra-regulação dos receptores aumenta a resposta folicular às gonadotropinas hipofisárias e propicia a secreção de quantidades crescentes de estrógeno por um folículo. O aumento dos níveis plasmáticos de estrógeno e de inibina suprime a liberação de LH e de FSH pela hipófise. Por sua vez, os níveis diminuídos de gonadotropinas induzem outros folículos a sofrer atresia, de modo que, em geral, apenas um dos folículos amadurece. Ao mesmo tempo, os níveis elevados de estrógeno estimulam o endométrio uterino a proliferar rapidamente na preparação para a possível implantação de um ovo fertilizado.

À medida que o folículo dominante continua crescendo, ele passa a secretar níveis elevados e persistentes de estrógeno. Embora o mecanismo envolvido ainda não esteja totalmente elucidado, a combinação dos altos níveis de estrógeno e da rápida taxa de aumento dos níveis de estrógeno produz um breve efeito de retroalimentação positiva sobre a liberação de

Síntese de testosterona

Homem

Mulher Célula de LeydigCélula de Sertoli

Testosterona Testosterona-ABP

Síntese de andrógeno

Célula da tecaCélula da granulosa

Andrógeno Estrógeno

Aromatase

Fig. 28.4 Sistemas de duas células para a ação dos hormônios gonadais. No homem, a ligação do hormônio luteinizante (LH) ao receptor de LH (LH-R) ativa a síntese de testosterona nas células de Leydig. A seguir, a testosterona difunde-se nas células de Sertoli adjacentes, onde a ligação do hormônio folículo-estimulante (FSH) a seu receptor (FSH-R) aumenta os níveis da proteína de ligação de andrógenos (ABP). A ABP estabiliza as concentrações elevadas de testosterona que, juntamente com outras proteínas induzidas pelo FSH e sintetizadas nas células de Sertoli, promovem a espermatogênese do epitélio germinativo adjacente (não ilustrado). Na mulher, o LH atua de modo análogo, promovendo a síntese de andrógeno (androstenediona) nas células da teca. A seguir, o andrógeno difunde-se nas células da granulosa adjacentes, onde (após conversão da androstenediona em testosterona; não ilustrada) a aromatase converte a testosterona em estrógeno. O FSH aumenta a atividade da aromatase nas células da granulosa, promovendo a conversão do andrógeno em estrógeno. Observe que a diidrotestosterona não é um substrato da aromatase.

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gonadotropinas pelos gonadótrofos, estimulando a liberação de LH e de FSH, em lugar de inibi-la. O conseqüente surto de LH e de FSH na metade do ciclo estimula o folículo dominante a crescer e a aumentar a atividade de suas enzimas proteolíticas. Cerca de 40 horas após o início do surto de LH, o folículo sofre ruptura, e ocorre ovulação. O óvulo, que é liberado na cavidade peritoneal, é captado então pela tuba uterina, onde começa o seu trajeto em direção ao útero. Se o ovócito for fertilizado na tuba uterina, ele alcança o útero aproximadamente 4 dias após a ovulação e efetua a sua implantação no endométrio cerca de 5 a 6 dias após a ovulação.

Os remanescentes celulares do folículo ovariano roto transformam-se no corpo lúteo. As células do corpo lúteo secretam estrógeno e progesterona, e não apenas estrógeno. A presença de progesterona na segunda metade do ciclo menstrual induz o endométrio a passar de seu estado proliferativo para um estado secretor. Assim, o endométrio começa a sintetizar proteínas necessárias para a implantação do óvulo fertilizado. O suprimento sangüíneo para o endométrio também aumenta para fornecer quantidades aumentadas de nutrientes se houver gravidez.

O corpo lúteo tem um tempo de sobrevida de cerca de 14 dias. Caso não haja fertilização nem implantação de um blastocisto viável dentro de 14 dias após a ovulação, o corpo lúteo sofre atresia, e a sua produção de estrógeno e de progesterona cessa. Sem os efeitos tróficos do estrógeno e da progesterona, o revestimento endometrial desprende-se, dando início à menstruação. Na ausência de estrógeno e de progesterona, a inibição dos gonadótrofos é removida, e ocorre aumento na produção de FSH e de LH. Isso estimula o desenvolvimento de novos folículos ovarianos e o início de outro ciclo menstrual.

Entretanto, se houver fertilização, a implantação no revestimento uterino induz o blastocisto a secretar gonadotropina coriônica humana (hCG). A presença da hCG estimula o corpo lúteo a permanecer viável e a continuar secretando progesterona. Como a hCG é uma das primeiras proteínas produzidas pelo embrião, que é exclusiva da gravidez, os testes de gravidez determinam a presença de hCG. A síntese de hCG diminui depois de 10 a 12 semanas de gravidez, quando a placenta começa a secreção autônoma de progesterona. O Boxe 5.1 (Cap. 5) discute aspectos especiais relativos ao uso de drogas durante a gravidez.

Os processos fisiopatológicos do trato reprodutor refletem um de três mecanismos gerais de comprometimento da regulação (Quadro 28.1). O primeiro consiste na ruptura do eixo hipotalâmico-hipofisário–reprodução, produzindo diversos distúr - bios subjacentes que podem levar à infertilidade. O segundo mecanismo consiste em crescimento inapropriado de tecido dependente de estrógeno ou dependente de testosterona. Isso pode levar ao desenvolvimento de câncer de mama ou câncer de próstata, bem como a distúrbios benignos, porém clinicamente importantes, como endometriose ou hiperplasia endometrial. Por fim, a diminuição da secreção de estrógeno, como a que ocorre na menopausa, ou a secreção diminuída de andrógeno, conforme observado em alguns homens idosos, estão associadas a diversas conseqüências indesejáveis para a saúde.

Em condições normais, o eixo hipotalâmico-hipofisário– reprodução é rigorosamente regulado através de inibição ou estimulação da atividade hormonal por retroalimentação, com a finalidade de induzir um ciclo menstrual bem-sucedido a cada

Fig. 28.5 O ciclo menstrual. O ciclo menstrual é dividido em fase folicular e fase lútea. A ovulação define a transição entre essas duas fases. Durante a fase folicular, as células gonadotrópicas da adeno-hipófise secretam LH e FSH em resposta à estimulação pulsátil de GnRH. O LH e o FSH circulantes promovem o crescimento e a maturação dos folículos ovarianos. Os folículos em desenvolvimento secretam quantidades crescentes de estrógeno. A princípio, o estrógeno exerce um efeito inibidor sobre a liberação de gonadotropinas. Entretanto, imediatamente antes da metade do ciclo menstrual, o estrógeno exerce um breve efeito de retroalimentação positiva sobre a liberação de LH e de FSH. Esse efeito é seguido de ruptura do folículo e liberação de um óvulo na tuba uterina. Durante a segunda metade do ciclo, o corpo lúteo secreta tanto estrógeno quanto progesterona. A progesterona induz uma alteração do endométrio, que passa de sua fase proliferativa para a fase secretora. Se não houver fertilização nem implantação de um blastocisto dentro de 14 dias após a ovulação, o corpo lúteo sofre involução, a secreção de estrógeno e de progesterona declina, ocorre menstruação, e um novo ciclo começa.

Fase folicular Folículo ovariano

Crescimento Corpo lúteo

Estrógeno Progesterona (+ estrógeno)

Fase lútea

Endométrio

Progesterona (ng/ml)

Estrógeno (pg/ml)

FSH (mUI/ml)

18 2 26 Proliferativo Secretor Menstruação

Maduro Ovulação

LH (mUI/ml)

480 | Capítulo Vinte e Oito mês. A ruptura desse eixo pode resultar em infertilidade. As causas comuns de infertilidade em decorrência da ruptura na produção de hormônios sexuais incluem a síndrome do ovário policístico e os prolactinomas.

A síndrome do ovário policístico (SOPC) é uma síndrome complexa, caracterizada por anovulação e níveis plasmáticos elevados de androgênio. A SOPC é um problema comum, que acomete 3 a 5% das mulheres em idade fértil. Tipicamente, o diagnóstico é clínico, como no caso da Srta. J, e baseia-se nos achados concomitantes de anovulação e hirsutismo (crescimento excessivo de pêlos). Embora múltiplas etiologias sejam provavelmente responsáveis pela SOPC, todas elas resultam em secreção aumentada de andrógeno e supressão dos ciclos ovulatórios normais. O aumento da secreção de andrógeno resulta em masculinização; conforme observado no caso da Srta. J, é comum a ocorrência de calvície de padrão masculino e crescimento inapropriado de pêlos faciais. Muitas mulheres com SOPC são tratadas com um contraceptivo de estrógenoprogestina para suprimir a produção ovariana de testosterona e com um agente antiandrogênico, como a espironolactona (ver adiante), para suprimir os efeitos masculinizantes dos níveis circulantes elevados de testosterona.

Três hipóteses primárias procuram explicar o desenvolvimento da SOPC. A primeira delas, conhecida como hipótese do LH, baseia-se na observação de que muitas mulheres com SOPC apresentam um aumento na freqüência e na amplitude dos pulsos de LH hipofisário. Com efeito, 90% das mulheres com SOPC apresentam níveis circulantes elevados de LH. O aumento da atividade do LH estimula as células teca do ovário a sintetizar quantidades aumentadas de andrógenos, incluindo androstenediona e testosterona. Além disso, os níveis elevados de LH e de andrógeno impedem o crescimento normal dos folículos, o que, por sua vez, impede a secreção folicular de grandes quantidades de estrógeno. A ausência de um “estímulo deflagrador” de estrógeno impede o surto de LH e a ovulação. Conforme observado no caso descrito, as pacientes com SOPC apresentam menstruação irregular, e os períodos menstruais tendem a ter um fluxo intenso. A segunda hipótese, designada como teoria da insulina, baseia-se na observação de que muitas mulheres com SOPC são obesas e resistentes à insulina e secretam quantidades aumentadas de insulina. O aumento da insulina diminui a produção da globulina de ligação de hormônios sexuais (SHBG), resultando em maiores concentrações de testosterona livre e, portanto, em maior efeito androgênico sobre os tecidos periféricos. Foi também observado que a insulina tem a capacidade de exercer um efeito sinérgico direto com o LH, aumentando a produção de andrógeno pelas células da teca. Nas mulheres com SOPC, é interessante assinalar que as medicações que corrigem especificamente a resistência à insulina, como a metformina, podem resultar em menstruações ovulatórias regulares e em normalização dos níveis de testosterona. A terceira hipótese é a hipótese ovariana. Essa explicação pressupõe uma perda na regulação da síntese de esteróides sexuais em nível das células da teca. Por exemplo, um aumento anormal na atividade das enzimas oxidativas responsáveis pela síntese de andrógeno poderia levar a uma maior síntese de andrógenos pelas células da teca em resposta a qualquer estímulo determinado. É importante assinalar que essas hipóteses não são mutuamente exclusivas, e que a SOPC pode resultar de uma associação de dois ou três mecanismos. Quando os mecanismos celulares subjacentes a essa doença forem elucidados de forma mais completa, será possível desenvolver novos tratamentos farmacológicos para tratar a etiologia da doença, mais do que seus efeitos.

Os prolactinomas representam outra causa comum de infertilidade entre mulheres de idade fértil. Esses tumores benignos e clonais de lactótrofos da adeno-hipófise podem causar infertilidade através de duas vias paralelas. Em primeiro lugar, o aumento dos níveis de prolactina suprime a síntese de estrógeno, visto que isso tem por efeito antagonizar a liberação hipotalâmica de GnRH e diminuir a sensibilidade dos gonadótrofos ao GnRH. Esse antagonismo diminui a liberação de LH e de FSH e, portanto, diminui a estimulação do órgão-alvo pelo eixo hipotalâmico-hipofisário–reprodução. O segundo mecanismo, que é comum a todos os tumores da hipófise, consiste em um efeito expansivo. Como a hipófise está encerrada na sela túrcica óssea, a proliferação dos lactótrofos na adeno-hipófise leva a uma compressão de outros tipos celulares, inibindo conseqüentemente a função das células gonadotrópicas adjacentes. Tipicamente, os tumores secretores de prolactina permanecem responsivos ao efeito inibidor dos agonistas da dopamina. Na maioria dos casos, a administração crônica de agonistas da dopamina, como a cabergolina ou a bromocriptina, suprime a secreção de prolactina e resulta em contração das células tumorais, com conseqüente diminuição do tamanho do tumor e restabelecimento da função normal dos gonadótrofos.

O crescimento do tecido mamário depende de muitos hormônios, incluindo estrógeno, progesterona, andrógenos, prolactina e fatores de crescimento semelhantes à insulina. Muitos cânceres de mama (mas nem todos) expressam o receptor de estrógeno (ER), e o crescimento desses cânceres é freqüentemente estimulado por níveis endógenos de estrógeno e inibido por antiestrogênicos. Quando se constata que um carcinoma

QUADRO 28.1 Mecanismos Gerais dos Distúrbios do Trato Reprodutor Para os Quais são Utilizados Agentes Farmacológicos

Ruptura do eixo hipotalâmico-hipofisário–reproduçãoSíndrome do ovário policístico Prolactinoma

Crescimento inapropriado de tecido dependente de hormônio Câncer de mama

Hiperplasia prostática, câncer de próstata Endometriose, hiperplasia endometrial Leiomiomas (fibróides uterinos)

Secreção diminuída de estrógeno ou de andrógenoHipogonadismo Menopausa

Farmacologia da Reprodução | 481 de mama expressa o ER, é comum administrar um antagonista do receptor de estrógeno (um antagonista puro, como o fulvestranto, ou um modulador seletivo dos receptores de estrógeno, como o tamoxifeno; ver adiante) ou um inibidor da síntese de estrógeno (um inibidor da aromatase, como anastrozol, letrozol, exemestano ou formestano) para diminuir a velocidade de crescimento do tumor. O crescimento da próstata, que depende de andrógeno, exige a conversão local da testosterona em diidrotestosterona nas células estromais da próstata; essa conversão é mediada pela isoforma tipo I da 5 -redutase. São utilizadas estratégias de inibição enzimática (finasterida) e de antagonismo do receptor (flutamida) para o tratamento de distúrbios em que ocorre perda da regulação do crescimento do tecido prostático, como a hiperplasia prostática benigna e o câncer de próstata metastático (ver adiante).

A endometriose refere-se ao crescimento de tecido endometrial fora do útero. O fato de que a endometriose é habitualmente observada em áreas que circundam a tuba uterina (ovários, escavação reto-uterina e ligamentos uterinos) levou à hipótese de que a endometriose poderia resultar de uma migração retrógrada de tecido endometrial através das tubas uterinas durante a menstruação. Entretanto, outras etiologias também são possíveis, incluindo crescimento de tecido metaplásico a partir do peritônio ou disseminação de células endometriais para locais extra-uterinos através dos ductos linfáticos. Há também evidências de um aumento da atividade da aromatase no tecido endometrial dessas pacientes. Como os focos de endometriose respondem à estimulação estrogênica, a endometriose cresce e regride com o ciclo menstrual. Isso pode causar dor intensa, sangramento anormal e formação de aderências na cavidade peritoneal. Por sua vez, a formação de aderências pode resultar em infertilidade. Como a endometriose depende habitualmente de estrógeno, o tratamento com agonistas do GnRH de meia-vida longa freqüentemente leva à regressão da doença (ver adiante).

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