Farmacologia da reprodução

Farmacologia da reprodução

(Parte 3 de 7)

Os efeitos da produção diminuída dos hormônios sexuais va riam, dependendo da idade do paciente por ocasião do aparecimento dos sintomas. Ocorre hipogonadismo se a produção de hormônios sexuais for comprometida antes da adolescência. Os pacientes com hipogonadismo não sofrem maturação sexual; entretanto, a reposição hormonal apropriada pode, em muitos casos, propiciar o desenvolvimento das características sexuais secundárias.

A menopausa é uma resposta fisiológica normal à exaustão dos folículos ovarianos. Durante toda a vida de uma mulher, os folículos estão interrompidos no processo de meiose. Apenas uma pequena porcentagem dos folículos amadurece durante o ciclo menstrual; o restante acaba sofrendo atresia. Os ciclos menstruais cessam quando há depleção de todos os folículos dos ovários. A depleção dos folículos leva a uma diminuição do estrógeno e das inibinas (visto que os folículos em desenvolvimento constituem a principal fonte de estrógeno e de inibina nas mulheres pré-menopáusicas) e aumento do LH e do FSH (visto que o estrógeno e as inibinas suprimem a liberação de gonadotropinas). Depois da menopausa, a androstenediona continua sendo convertida em estrona pela aromatase nos tecidos periféricos (principalmente no tecido adiposo). Essa estrona, que é um estrógeno menos potente do que o estradiol, passa a constituir o principal estrógeno no sangue. Devido à falta relativa de estrógeno depois da menopausa, muitas mulheres apresentam ondas de calor, ressecamento da vagina, diminuição da libido e atrofia dérmica e, com freqüência, desenvolvem osteoporose. O papel do estrógeno na manutenção da massa óssea é discutido de modo mais pormenorizado no Cap. 30.

Os homens não apresentam uma súbita redução dos hormônios sexuais de modo análogo à menopausa, porém a secreção de andrógeno declina de modo gradual com a idade. Embora existam controvérsias sobre o papel da terapia androgênica em homens idosos normais, indica-se a reposição de andrógeno em casos de hipogonadismo do adulto, em que se verifica a presença de baixos níveis de testosterona e sintomas de hipogonadismo.

Foram desenvolvidos agentes farmacológicos específicos para a maioria das etapas na fisiologia e fisiopatologia das gônadas. As principais classes de fármacos incluem os moduladores da atividade gonadotrópica da adeno-hipófise e os antagonistas específicos da ação hormonal periférica. Além disso, os hormônios sexuais são freqüentemente utilizados como terapia de reposição ou para modificar a liberação de gonadotropinas (Fig. 28.6).

Inibidores da Síntese

Agonistas e Antagonistas do GnRH

Em condições fisiológicas, o hipotálamo libera o GnRH de modo pulsátil. A freqüência dos pulsos de GnRH controla a liberação relativa de LH e de FSH pela adeno-hipófise. Em contrapartida, a administração contínua de GnRH suprime a atividade dos gonadótrofos hipofisários, em lugar de estimulá-la. É possível suprimir o eixo hipotalâmico-hipofisário –gônada através da administração contínua de um agonista do GnRH (leuprolida, gosserrelina ou nafarrelina) ou através da administração de um antagonista do receptor de GnRH (cetrorrelix ou ganirrelix). A administração contínua de um agonista do GnRH é utilizada no tratamento de tumores dependentes de hormônio, como câncer de próstata e, em alguns casos, câncer de mama. Esses agentes são discutidos de modo detalhado no Cap. 25.

Inibidores da 5 -Redutase

A finasterida é um inibidor seletivo da 5 -redutase do tipo I, a enzima que converte a testosterona em diidrotestosterona. A redutase do tipo I está altamente expressa nas células epiteliais da próstata. Convém lembrar que a diidrotestosterona liga-se ao receptor de andrógeno com maior afinidade do que a testosterona. O bloqueio da conversão local da testosterona em diidrotestosterona impede efetivamente a ação local da testosterona. As células da próstata dependem da estimulação androgênica para a sua sobrevida, e a administração de um inibidor da redutase diminui a velocidade de crescimento do tecido prostático. A finasterida foi aprovada para uso na hiperplasia prostática benigna, primariamente para melhorar os sintomas de redução do fluxo urinário. O fármaco constitui uma alternativa potencial para a ressecção transuretral da próstata (RTUP), que constitui o tratamento cirúrgico comum para a hiperplasia prostática sintomática. O tratamento com

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finasterida durante um ano pode levar a uma redução de até 25% no tamanho da próstata. A finasterida é mais efetiva para pacientes com próstata mais volumosa, visto que as alterações clínicas mais pronunciadas são observadas em próstatas que já estão significativamente hipertrofiadas. Os efeitos adversos consistem em diminuição da libido e disfunção erétil.

Inibidores da Aromatase

Como os estrógenos são sintetizados a partir de precursores androgênicos através da ação da aromatase, o bloqueio dessa enzima pode inibir efetivamente a formação de estrógeno. Essa abordagem é utilizada para inibir o crescimento de tumores dependentes de estrógeno, como o câncer de mama. Recentemente, foram desenvolvidos diversos inibidores altamente seletivos da aromatase. O anastrozol e o letrozol são inibidores competitivos da aromatase, enquanto o exemestano e o formestano ligam-se de modo covalente à aromatase. Na atualidade, todos esses agentes estão sendo utilizados no tratamento do câncer de mama metastático e na prevenção de recidivas em cânceres primariamente tratados com cirurgia e radioterapia. Estudos clínicos recentes sugerem que os inibidores da aromatase são mais efetivos do que os antagonistas dos receptores de estrógeno, como o tamoxifeno, no tratamento do câncer de mama. Entretanto, os inibidores da aromatase produzem uma supressão profunda na ação dos estrógenos, e o estrógeno constitui um importante regulador da densidade óssea. Por conseguinte, as mulheres em uso de inibidores da aromatase correm risco aumentado de fraturas osteoporóticas.

Antagonistas dos Receptores

Moduladores Seletivos do Receptor de Estrógeno

O termo “Modulador Seletivo do Receptor de Estrógeno” (MSRE) baseia-se na observação de que alguns fármacos denominados antiestrogênicos não são antagonistas puros, porém agonistas/antagonistas mistos (Quadro 28.2). Esses agentes farmacológicos inibem os efeitos estrogênicos em alguns tecidos, enquanto promovem efeitos estrogênicos em outros. A base da seletividade tecidual pode incluir vários mecanismos. Em primeiro lugar, existem dois subtipos de receptores de estrógeno, ER e ER , cuja expressão é específica do tecido. Em segundo lugar, a capacidade do receptor de estrógeno de interagir com outros co-fatores da transcrição (co-ativadores e co-repressores) depende da estrutura do ligante que está ligado ao receptor. A Fig. 28.7 fornece um exemplo. Suponhamos que a ligação do 17 -estradiol (denominado “Estrógeno” na figura) ao receptor de estrógeno induza uma mudança na conformação do receptor, de modo que dois co-fatores de transcrição, X e Y, possam ligar-se também ao receptor. A seguir, esse complexo pode ativar três genes: um gene dependente de X, um gene

LH/FSH Ovários/testículos

Testosterona Finasterida

Antagonistas dos receptores de andrógeno (flutamida, espironolactona)

TestosteronaAromatase Progesterona

DiidrotestosteronaEstrógeno

Inibidores da aromatase (exemestano, formestano, anastrozol, letrozol)

MSRE (+/-) Transcrição gênicaTranscrição gênicaTranscrição gênica

GnRH (pulsátil, endógeno)

Agonistas do GnRH (contínuo; leuprolida, gosserrelina, nafarrelina) Antagonistas do receptor GnRH (cetrorrelix, ganirrelix)

Adeno-hipófise

Mifepristona redutase

Fig. 28.6 Modulação farmacológica da ação dos hormônios gonadais. A modulação farmacológica da ação dos hormônios gonadais pode ser dividida em inibidores da síntese hormonal e antagonistas dos receptores hormonais. A administração contínua de GnRH suprime a liberação de LH e de FSH pela adeno-hipófise, impedindo, assim, a síntese dos hormônios gonadais. Os antagonistas do receptor de GnRH (cetrorrelix, ganirrelix) também são utilizados para esse propósito. A finasterida inibe a enzima 5 -redutase, impedindo, portanto, a conversão da testosterona na diidrotestosterona mais ativa. Os inibidores da aromatase (exemestano, formestano, anastrozol, letrozol) inibem a produção de estrógenos a partir dos andrógenos. Diversos antagonistas dos receptores hormonais impedem a ação dos estrógenos (alguns MSRE), dos andrógenos (flutamida, espironolactona) e da progesterona (mifepristona) endógenos.

QUADRO 28.2 Atividade Agonista e Antagonista Tecidual Específica dos Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrógeno (MSRE)

O estrógeno, o hormônio fisiológico, possui efeitos estimuladores na mama, no endométrio e no osso. O tamoxifeno é um antagonista no tecido mamário e, por conseguinte, é utilizado no tratamento do câncer de mama com receptores de estrógeno positivos. O raloxifeno, o MSRE mais recente, atua como agonista no osso, porém como antagonista na mama e no endométrio. O raloxifeno foi aprovado para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres pósmenopáusicas. O clomifeno (não indicado no quadro) é um MSRE que atua como antagonista dos receptores de estrógeno no hipotálamo e na adenohipófise; é utilizado clinicamente para induzir a ovulação.

Farmacologia da Reprodução | 483 dependente de Y e um gene que depende tanto de X quanto de Y. Por outro lado, a ligação de um MSRE ao receptor de estrógeno produz uma alteração diferente na conformação do receptor, de modo que o fator de transcrição X é capaz de se ligar, mas não o fator de transcrição Y. Em conseqüência, o complexo MSRE–receptor X pode ativar o gene dependente de X, mas não o gene dependente de Y nem o gene dependente de (X + Y).

Além disso, suponhamos que os fatores de transcrição X e Y sejam expressos nas células ósseas, enquanto as células mamárias só expressam o fator de transcrição Y. Na mama, esse MSRE atua como antagonista, visto que: (1) a incapacidade de Y de associar-se com o complexo MSRE–receptor de estrógeno impede o MSRE de ativar qualquer efeito dependente de estrógeno; e (2) a ligação do MSRE ao receptor de estrógeno inibe de modo competitivo a ligação do estrógeno endógeno ao receptor. Todavia, no osso, esse MSRE atua como agonista parcial, visto que pode ativar genes dependentes de X, mas não genes dependentes de Y.

Essas ações teciduais específicas dos MSRE possuem implicações importantes tanto para os efeitos desejados quanto para os efeitos adversos dos agentes farmacológicos. Se fosse possível projetar um MSRE capaz de inibir o crescimento do carcinoma de mama dependente de estrógeno sem causar hiperplasia endometrial induzida por estrógeno, os efeitos adversos indesejáveis do tamoxifeno (discutidos adiante) poderiam ser reduzidos. Vários MSRE encontram-se em fase de desenvolvimento, e é provável que a especificidade aprimorada dos MSRE terá, em um futuro próximo, implicações importantes no tratamento da osteoporose, do câncer de mama e, talvez, até mesmo da doença cardiovascular. Os três MSRE de uso clínico atual são o tamoxifeno, o raloxifeno e o clomifeno.

O tamoxifeno é o único MSRE atualmente aprovado para uso no tratamento e na prevenção do câncer de mama. O

X Gene 1 Y Gene 2 X Y Gene 3 DNA

Núcleo

Estrógeno

Co-fator Y

Co-fator XReceptor de estrógeno

Expressão dos genes 1, 2 e 3: Agonista integral

AOsso: expressão dos co-fatores X e Y

X Gene 1 Y Gene 2 X Y Gene 3 DNA

Núcleo

MSRE Co-fator Y

Co-fator XReceptor de estrógeno

Expressão apenas do gene 1: Agonista parcial

X Gene 1 Y Gene 2 X Y Gene 3 DNA

Núcleo

Estrógeno

Co-fator Y

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