Farmacologia da reprodução

Farmacologia da reprodução

(Parte 4 de 7)

Receptor de estrógeno

Expressão do gene 2: Agonista integral

BMama: apenas expressão do co-fator Y

X Gene 1 Y Gene 2 X Y Gene 3 DNA

Núcleo

Co-fator Y

Receptor de estrógeno

Nenhuma expressão de genes: Antagonista

Fig. 28.7 Modelo para a especificidade tecidual de ação dos MSRE. Os moduladores seletivos dos receptores de estrógeno (MSRE) exibem atividade antagonista ou agonista parcial nos receptores de estrógeno, que é específica do tecido. Essa especificidade de ação em nível tecidual parece ser explicada pelas seguintes observações: (1) os co-ativadores e/ou os co-repressores da transcrição são expressos de modo específico em nível tecidual; (2) um complexo MSRE–receptor de estrógeno (ER) pode associar-se a alguns co-ativadores ou co-repressores, mas não a outros; e (3) pode haver ativação ou inibição de genes por diferentes combinações de MSRE–ER e co-ativadores ou co-repressores. No exemplo apresentado, suponhamos que as células ósseas expressem co-ativadores (co-fatores) X e Y, enquanto as células mamárias só expressam o co-ativador Y. O complexo estrógeno–ER pode associar-se a X e Y, enquanto o complexo MSRE–ER só pode associar-se a X. A. Nas células ósseas, a ligação do estrógeno ao ER e o recrutamento de co-ativadores X e Y induzem a expressão dos genes 1, 2 e 3. O complexo MSRE–ER não pode ligar-se ao co-ativador Y, e o complexo MSRE–ER–co-fator X só induz a expressão do gene 1. No osso, portanto, o estrógeno é um agonista integral, enquanto o MSRE é um agonista parcial. B. Nas células mamárias, a ligação do estrógeno ao ER e o recrutamento do co-ativador Y induz a expressão do gene 2, porém o MSRE é incapaz de promover a expressão de qualquer gene. Na mama, portanto, o MSRE atua como antagonista. Para maior simplicidade, esse modelo só mostra os co-ativadores, embora os co-repressores também estejam envolvidos na ação dos MSRE.

484 | Capítulo Vinte e Oito tamoxifeno vem sendo utilizado no tratamento paliativo no câncer de mama metastático e como terapia adjuvante após nodulectomia. O tamoxifeno é um antagonista dos receptores de estrógeno no tecido mamário, porém um agonista parcial no endométrio e no osso. Esses efeitos farmacodinâmicos resultam em inibição do crescimento do câncer de mama dependente de estrógeno, mas também na estimulação do crescimento endometrial. Em virtude deste último efeito, a administração de tamoxifeno está associada a um aumento de quatro a seis vezes na incidência de câncer endometrial. Por conseguinte, para minimizar o risco de câncer endometrial iatrogênico, o tamoxifeno é tipicamente administrado por um período que não deve ultrapassar 5 anos.

O raloxifeno é um MSRE mais recente, que possui atividade agonista no receptor de estrógeno no osso, porém atividade antagonista tanto no tecido mamário quanto no tecido endometrial. De acordo com esse perfil de especificidade tecidual, o raloxifeno não parece aumentar a incidência de câncer endometrial. A atividade agonista do raloxifeno no osso diminui a reabsorção óssea e, portanto, retarda ou impede a progressão da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas (discutida de modo mais pormenorizado no Cap. 30). Em um estudo clínico de grande porte, comparando o raloxifeno com o tamoxifeno na prevenção do câncer de mama em mulheres de alto risco, ambos os fármacos resultaram em uma redução de 50% no desenvolvimento de câncer de mama invasivo. O tratamento com tamoxifeno esteve associado a um maior número de casos de hiperplasia endometrial, câncer endometrial, cataratas e trombose venosa profunda do que o raloxifeno. Todavia, o tamoxifeno esteve associado à prevenção de um maior número de casos de câncer de mama não-invasivo em comparação com o raloxifeno.

O clomifeno é um MSRE utilizado para induzir a ovulação.

O fármaco atua como antagonista do receptor de estrógeno no hipotálamo e na adeno-hipófise e como agonista parcial nos ovários. A atividade antagonista do clomifeno no hipotálamo e na adeno-hipófise resulta em alívio da inibição de retroalimentação negativa imposta pelo estrógeno endógeno e, portanto, em liberação aumentada de GnRH e de gonadotropinas, respectivamente. Os níveis elevados de FSH estimulam o crescimento folicular, resultando em um sinal deflagrador de estrógeno, surto de LH e ovulação. O principal efeito adverso do clomifeno consiste na sua capacidade de induzir o crescimento de múltiplos folículos, resultando em aumento de tamanho do ovário. Todavia, ao contrário da administração de FSH exógeno (ver Cap. 25), o uso do clomifeno raramente está associado à síndrome de hiperestimulação ovariana.

Antagonistas dos Receptores de Andrógenos

Os antagonistas dos receptores de andrógenos inibem competitivamente a ligação dos andrógenos endógenos ao receptor de andrógeno. Através desse mecanismo, os antagonistas dos receptores bloqueiam a ação da testosterona e da diidrotestosterona sobre seus tecidos-alvo. Os antagonistas dos receptores de andrógenos incluem a flutamida e a espironolactona. A flutamida foi aprovada apenas para o tratamento do câncer de próstata metastático, porém o fármaco também é utilizado terapeuticamente no tratamento da hiperplasia prostática benigna. A espironolactona, originalmente aprovada como antagonista dos receptores de aldosterona (ver Cap. 20), também possui atividade antagonista significativa no receptor de andrógenos. À semelhança da flutamida, a espironolactona pode ser utilizada como inibidor competitivo da ação da testosterona. A Srta. J foi tratada com espironolactona para antagonizar a estimulação excessiva dos folículos pilosos pelo andrógeno, melhorando, assim, o hirsutismo. Um derivado composto da espironolactona, a drospirenona, possui efeitos tanto progestacionais quanto antiandrogênicos. A drospirenona é utilizada como progestina em alguns contraceptivos de estrógeno-progestina.

Antagonistas dos Receptores de Progesterona

A mifepristona (também conhecida como RU-486) é um antagonista dos receptores de progesterona, utilizada para indução de aborto no primeiro trimestre. Conforme assinalado anteriormente, a progesterona é de suma importância para a manutenção do endométrio durante a gravidez; o hormônio estabiliza o revestimento uterino e promove o crescimento dos vasos e as atividades secretoras da decídua. A mifepristona inibe a ação da progesterona através de sua ligação competitiva ao receptor de progesterona. O bloqueio da ação da progesterona resulta em deterioração e morte da decídua, e a falta de nutrição proveniente da decídua leva à morte do blastocisto, que se desprende do útero. Como o blastocisto não está mais secretando hCG, o corpo lúteo involui, e essa involução determina a redução na síntese e secreção de progesterona.

A mifepristona é comumente administrada em associação com misoprostol, um análogo de prostaglandina (ver Cap. 41). O misoprostol estimula as contrações uterinas, e os efeitos combinados do antagonismo da progesterona e das contrações uterinas são mais de 95% efetivos no término da gravidez de primeiro trimestre.

Como a mifepristona é administrada em dose única, os efeitos adversos relacionados com o antagonismo da progesterona são raros. Com efeito, o principal risco de complicações está relacionado com o aborto subseqüente, que pode resultar em sangramento vaginal excessivo. Além disso, a co-administração de misoprostol pode causar náusea e vômitos.

O asoprisnil é um novo antagonista do receptor de progesterona que não causa aborto, mas que inibe o crescimento dos tecidos derivados do endométrio e do miométrio. Estudos preliminares indicam que o asoprisnil pode ser efetivo no tratamento da endometriose e dos leiomiomas uterinos (fibróides). As diferenças na especificidade tecidual da mifepristona e do asoprisnil devem-se, provavelmente, às suas diferenças em sua ação de influenciar a ligação de co-fatores de transcrição ao complexo do receptor de progesterona.

O desenvolvimento de contraceptivos seguros e eficazes para mulheres revolucionou as práticas sexuais. As duas classes de contraceptivos orais amplamente utilizados são as associações de estrógeno/progestina e a contracepção com progestina apenas. O desenvolvimento da contracepção masculina constitui uma área ativa de pesquisa, e as abordagens atuais para essa terapia são discutidas de modo sucinto no final da seção.

Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina

A contracepção com associações de estrógeno-progestina suprime a secreção de GnRH, de LH e de FSH e o desenvolvimento folicular, inibindo conseqüentemente a ovulação. A associação de um estrógeno e de uma progestina constitui a maneira mais potente conhecida de suprimir a secreção de GnRH, de LH e de FSH. A co-administração de estrógeno e

Farmacologia da Reprodução | 485 de progestina também pode inibir a gravidez através de vários mecanismos secundários, incluindo alterações no peristaltismo das tubas, na receptividade endometrial e na secreção de muco cervical. Essas últimas ações poderiam, em seu conjunto, inibir o transporte apropriado do óvulo e dos espermatozóides, mesmo se tivesse ocorrido a ovulação. Esses mecanismos, em combinação, explicam a eficácia de >9% da contracepção oral de combinação.

O estrógeno utilizado nos contraceptivos com associações de estrógeno-progestina consiste em etinil estradiol ou mestranol (Fig. 28.8). O uso de estrógenos “sem oposição” promove o crescimento endometrial, e os estudos preliminares dos anticoncepcionais com predomínio de estrógeno estabeleceram que esses agentes aumentam o risco de câncer endometrial. Devido a esse achado, o estrógeno é sempre administrado concomitantemente com uma progestina para limitar a extensão do crescimento endometrial.

São utilizadas numerosas progestinas (Figs. 28.9 e 28.10) nos contraceptivos de estrógeno-progestina, e todas são potentes agonistas dos receptores de progesterona. A progestina ideal deveria possuir apenas atividade nos receptores de progesterona; entretanto, quase todas as progestinas atualmente disponíveis também exibem alguma reatividade cruzada androgênica. As progestinas variam quanto à sua atividade androgênica. Numa base molar, o norgestrel e o levonorgestrel são os que apresentam maior atividade androgênica, enquanto a noretindrona e o acetato de noretindrona (Fig. 28.9) possuem atividade androgênica mais baixa. As denominadas progestinas de terceira geração — etinodiol, norgestimato, gestodeno e desogestrel (Fig. 28.10) — exibem reatividade cruzada ainda menor com os receptores de andrógeno. A drospirenona é uma progestina sintética que também possui atividade antiandrogênica.

Os contraceptivos com associações de estrógeno-progestina estão disponíveis em três sistemas de liberação: anel vaginal, adesivos transdérmicos e comprimidos orais. O anel vaginal consiste em um cilindro de silicone contendo etinil estradiol e uma progestina, o etonogestrel. Os esteróides são liberados com cinética de ordem zero (ver Cap. 3). O anel é aplicado na vagina, onde permanece por 21 dias. A seguir, é removido, e, 7 dias depois, coloca-se um novo anel. Durante os 7 dias após a remoção do anel vaginal, pode ocorrer menstruação (ver adiante). O anticoncepcional transdérmico consiste em uma matriz que libera continuamente etinil estradiol e uma progestina sintética, a norelgestromina. O adesivo transdérmico é trocado semanalmente, durante 3 semanas. Na quarta semana, o adesivo não é utilizado, e pode ocorrer menstruação.

Os esquemas clássicos de anticoncepcionais orais combinados consistem em sua administração durante 21 dias, seguidos de 7 dias de pílula placebo. O período de 7 dias com placebo remove a estimulação hormonal exógena, simulando a involução fisiológica do corpo lúteo que ocorre no final de um ciclo menstrual normal. A ausência de estrógeno e de progestina induz a descamação do endométrio, resultando em menstruação. Como a administração de progestina durante todo o ciclo inibe o crescimento proliferativo do endométrio, a maioria das mulheres tem períodos menstruais menos intensos quando fazem uso de anticoncepcionais orais combinados, e, com freqüência, o ciclo menstrual torna-se mais regular. A formulação

CH3O MestranolEtinil estradiol

Fig. 28.8 Estrutura dos estrógenos sintéticos. O etinil estradiol e o mestranol são utilizados em contraceptivos com associações de estrógeno-progestina.

Acetato de medroxiprogesterona Noretindrona

Acetato de megestrolAcetato de noretindrona

CH3

C H OCCH3

Fig. 28.9 Estrutura das progestinas sintéticas. O acetato de medroxiprogesterona é comumente associado com estrógeno para terapia hormonal em mulheres pós-menopáusicas. Com freqüência, o acetato de megestrol é utilizado como terapia para o câncer endometrial. A noretindrona foi a primeira progestina a ser sintetizada em quantidades suficientes para contraceptivos combinados de estrógeno-progestina com produção em massa. O acetato de noretindrona é comumente utilizado em contraceptivos; é metabolizado ao composto original, a noretindrona.

Fig. 28.10 Estrutura das progestinas comumente utilizadas em contraceptivos orais. O levonorgestrel é a mais androgênica das progestinas de uso comum. O gestodeno, o norgestimato e o desogestrel são menos androgênicos do que o levonorgestrel.

Levonorgestrel

NorgestimatoGestodeno

Desogestrel

OCCH3

H2C C H OH

486 | Capítulo Vinte e Oito do ciclo 21-7 teve por objetivo simular um ciclo de 28 dias; todavia, é relativamente arbitrário. Dispõe-se de uma formulação com ciclo mais longo de etinil estradiol e levonorgestrel, em que a associação é administrada durante 84 dias, seguidos de 7 dias de placebo. Essa formulação, que possui eficácia contraceptiva igual, reduz para quatro o número total de ciclos menstruais por ano. Dispõe-se também de formulações que contêm 24 pílulas de hormônios diárias, com 4 dias de placebo. Uma vantagem dessa formulação é que a ovulação não tende a ocorrer se a mulher esquecer de iniciar o novo ciclo durante 3 ou 4 dias.

As formulações de anticoncepcionais orais combinados consistem em esquemas hormonais monofásico, bifásico ou trifásico. A formulação padrão, que é utilizada pela maioria das mulheres, consiste numa dose constante (monofásica) de estrógeno e de progestina durante 21 dias. As preparações bifásicas mantêm uma dose constante de estrógeno durante todo o ciclo, enquanto a quantidade de progestina é inicialmente baixa, porém aumenta durante a segunda metade do ciclo. As formulações trifásicas incorporam um aumento da progestina na segunda metade do ciclo e um aumento da dose de estrógeno na metade do ciclo, com a finalidade de evitar a ocorrência de sangramento inesperado. A principal vantagem da administração bifásica ou trifásica é a de que a quantidade total de progestina administrada a cada mês é reduzida. Com efeito, a tendência geral nesses últimos anos tem sido diminuir as quantidades de estrógeno e progestina ao menor nível necessário para inibir a ovulação. Entretanto, não existe nenhuma diferença claramente estabelecida nos efeitos adversos ou na eficácia clínica da terapia monofásica, em comparação com a bifásica ou a trifásica. Em geral, prefere-se a menor dose efetiva de etinil estradiol, visto que se acredita que o estrógeno em baixa dose tem a capacidade de reduzir o risco de trombose venosa profunda (ver adiante).

Vários estudos foram conduzidos para avaliar os efeitos adversos do uso prolongado de contraceptivos. Esses estudos mostraram que a incidência de trombose venosa profunda e de embolia pulmonar aumentam com a contracepção oral combinada; todavia, essas complicações ocorrem tão raramente que o número absoluto de eventos adversos é baixo. Os estudos conduzidos não conseguiram demonstrar nenhum aumento (ou redução) na incidência de câncer de mama. O uso dos anticoncepcionais orais está associado a um aumento na incidência de doença da vesícula biliar, visto que os estrógenos aumentam a concentração biliar de colesterol em relação com a dos sais biliares, e a conseqüente redução na solubilidade do colesterol promove a formação de cálculos vesiculares. Os anticoncepcionais orais não devem ser administrados a mulheres com mais de 35 anos de idade que fumam, visto que a administração de contraceptivos a essa população está associada a um aumento na incidência de eventos cardiovasculares trombóticos.

Estudos recentes enfocaram mais os benefícios do que os efeitos adversos dos anticoncepcionais orais. Os modernos anticoncepcionais orais combinados reduzem a incidência de câncer endometrial, provavelmente pelo fato de a administração concomitante de progestina inibir o crescimento endometrial. Além disso, a administração exógena de uma associação de estrógeno/progestina diminui a incidência de câncer ovariano, provavelmente ao diminuir os níveis circulantes de gonadotropinas. De modo global, o consenso é o de que os anticoncepcionais possuem efeitos clínicos mais benéficos de que prejudiciais.

Contracepção só com Progestinas

Em situações nas quais o estrógeno pode estar contra-indicado, pode-se justificar o uso contínuo de progestinas orais em baixas doses. Nos Estados Unidos, os dois anticoncepcionais orais só com progestina disponíveis, comumente designados como “minipílula”, são o norgestrel e a noretindrona.

A contracepção oral só com progestinas impede a ocorrência de ovulação 70 a 80% das vezes, provavelmente porque as progestinas alteram a freqüência dos pulsos de GnRH e diminuem a responsividade da adeno-hipófise ao GnRH. A despeito da freqüência relativamente alta de ovulação, essa forma de contracepção tem uma eficácia de 96 a 98%, sugerindo que certos mecanismos secundários também atuam, como alterações no muco cervical, na receptividade do endométrio e no peristaltismo das tubas. Como a progesterona inibe a proliferação do endométrio e promove a sua secreção, é também possível que um ovo seja incapaz de se implantar em um endométrio continuamente exposto à progestina. As mulheres que tomam esses fármacos tipicamente não menstruam, porém é comum a ocorrência de sangramento inesperado e de períodos menstruais irregulares e de pouca intensidade durante o primeiro ano de administração.

Os contraceptivos só com progestinas também estão disponíveis em formas injetáveis e implantes. O acetato de medroxiprogesterona (formulado em 104 mg para injeção subcutânea ou 150 mg para injeção intramuscular) pode ser administrado por via parenteral a cada 3 meses (Fig. 28.9). Essa forma de dosagem mostra-se particularmente efetiva para mulheres que têm dificuldade em se lembrar de tomar um medicamento diariamente (pílula) ou semanalmente (adesivo transdérmico). Dispõe-se também de um implante de silicone que libera etonogestrel; essa forma mostra-se efetiva por um período de 3 anos. O implante é tipicamente inserido na face dorsal do antebraço.

Contracepção de Emergência (da Manhã Seguinte)

(Parte 4 de 7)

Comentários