Farmacologia da reprodução

Farmacologia da reprodução

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A contracepção de emergência refere-se à administração de medicações para impedir a gravidez após falha de um contraceptivo de barreira (ruptura de preservativo) ou uma relação sexual desprotegida recente (incluindo estupro). Historicamente, os comprimidos de estrógeno-progestina eram administrados para contracepção de emergência. Estudos clínicos recentes demonstraram que o contraceptivo de emergência mais eficaz com menos efeitos adversos é o levonorgestrel oral de 0,75 mg, administrado o mais rápido possível após a exposição e repetido dentro de 12 horas. O esquema é mais efetivo se for administrado dentro de 120 horas após a exposição. O levonorgestrel é uma potente progestina capaz de bloquear o surto de LH, interrompendo a ovulação normal, e de produzir alterações endometriais que impedem a implantação.

Contracepção Masculina

O desenvolvimento de um contraceptivo masculino eficaz vem sendo tentado há anos, porém ainda não teve sucesso clínico. A contracepção masculina teria, por objetivo, suprimir de modo reversível a produção endógena de espermatozóides, gerando um estado de azoospermia (ausência de espermatozóides no ejaculado), sem suprimir a libido ou a função erétil. A inibição confiável da espermatogênese é uma tarefa difícil, visto que até mesmo uma redução de 9% da espermatogênese ainda resultaria em um número suficiente de espermatozóides viáveis para fertilização. Os estudos iniciais de contracepção mascu-

Farmacologia da Reprodução | 487 lina enfocaram a administração de enantato de testosterona (ver adiante). Como produto final do eixo hipotalâmico-hipofisário– gônada, a testosterona suprime significativamente a liberação de gonadotropinas. Os níveis circulantes reduzidos de LH e de FSH são incapazes de estimular a função das células de Sertoli, resultando em diminuição da espermatogênese.

Estudos clínicos recentes indicam que a administração concomitante de um andrógeno e de uma progestina é superior ao andrógeno isoladamente na supressão da espermatogênese, visto que essa combinação suprime de modo mais completo a liberação de gonadotropinas. As seguintes combinações demonstraram ser contraceptivos masculinos reversíveis efetivos: enantato de testosterona por via parenteral, mais levonorgestrel oral diariamente; e undecanoato de testosterona por via parenteral, mais acetato de medroxiprogesterona injetável. As principais dificuldades encontradas com essa abordagem têm sido a acentuada variabilidade no grau de inibição da espermatogênese (em média, apenas 60% dos homens apresentam azoospermia) e os efeitos adversos significativos, incluindo acne, ganho de peso, policitemia e aumento potencial no tamanho da próstata.

Os estrógenos, as progestinas e os andrógenos são utilizados como terapia de reposição em casos de deficiência hormonal.

Estrógenos e Progestinas

O reconhecimento de que a perda de estrógeno na menopausa possui numerosos efeitos deletérios levou ao desenvolvimento da terapia de reposição hormonal perimenopáusica e pós-menopáusica (para maiores detalhes, ver o Cap. 30). As principais indicações para essa terapia consistem na supressão das ondas de calor e no tratamento da atrofia dos tecidos urogenitais, que pode manifestar-se na forma de ressecamento da vagina.

Para as mulheres que possuem útero, a terapia com estrógeno deve ser associada com progestina para evitar a indução de câncer endometrial. Para mulheres sem útero, a terapia hormonal consiste, tipicamente, em estrógeno apenas. O Womens Health Initiative é um grande estudo clínico que avaliou os benefícios e os riscos da terapia hormonal em termos de saúde para as mulheres pós-menopáusicas. Estudos clínicos separados testaram o estrógeno isoladamente com um placebo em mulheres sem útero e o uso contínuo de estrógeno-progestina com placebo em mulheres com útero. Os resultados do estudo, expressos como risco relativo de vários parâmetros finais do tratamento hormonal versus placebo, são apresentados no Quadro 28.3. O tratamento com estrógeno não aumentou o risco de coronariopatia ou de câncer de mama, porém aumentou o risco de acidente vascular cerebral e de tromboembolia e diminuiu o risco de fratura osteoporótica. O tratamento contínuo com estrógeno-progestina aumentou o risco de eventos cardiovasculares, câncer de mama e acidente vascular cerebral e diminuiu o risco de fratura osteoporótica (ver Cap. 30). Em vista do equilíbrio entre riscos e benefícios, a recomendação atual para mulheres pós-menopáusicas consiste em utilizar a terapia hormonal apenas para o tratamento de sintomas incômodos, como sintomas vasomotores ou ressecamento vaginal, e utilizar a menor dose possível de terapia hormonal durante o período de tempo mais curto.

A exemplo dos contraceptivos, a terapia hormonal está disponível na forma de comprimidos orais, adesivos transdérmicos e anéis e comprimidos vaginais. O anel vaginal, que libera o estradiol numa taxa de dose controlada (ver Cap. 54), proporciona uma administração local de estrógeno com absorção sistêmica mínima do fármaco. O anel vaginal constitui uma terapia efetiva para o ressecamento e atrofia da vagina em mulheres pós-menopáusicas.

Andrógenos

A reposição androgênica constitui uma terapia efetiva para o hipogonadismo. A testosterona oral é ineficaz, devido a seu elevado metabolismo de primeira passagem pelo fígado. Dois ésteres da testosterona, o enantato de testosterona e o cipionato de testosterona, podem ser administrados por via intramuscular. Uma preparação desses agentes, injetada a cada 2 a 4 semanas, aumenta os níveis plasmáticos de testosterona para concentrações fisiológicas em homens com hipogonadismo. Foram também desenvolvidos adesivos transdérmicos de testosterona; esse sistema de liberação do fármaco tem a vantagem de que os níveis plasmáticos de testosterona permanecem relativamente constantes, além de transpor o metabolismo hepático de primeira passagem. A testosterona também está disponível em uma formulação de gel tópico; com o uso

QUADRO 28.3 Resumo dos Achados do Women’s Health Initiative

Tamanho da amostra10.73916.608 Idade média dos indivíduos63 anos 63 anos Duração média do uso hormonal6,8 anos5,2 anos Coronariopatia 0,91 (0,75–1,12) 1,29 (1,02–1,63) Câncer de mama0,7 (0,59–1,01)1,26 (1,0–1,59) Acidente vascular cerebral 1,39 (1,10–1,7)1,41 (1,07–1,85) Embolia pulmonar1,34 (0,87–2,06)2,13 (1,39–3,25) Fratura osteoporótica do quadril0,61 (0,41–0,91)0,67 (0,47–0,96) Fratura vertebral osteoporótica0,62 (0,42–0,93)0,65 (0,46–0,92)

Os dados representam as relações de risco (intervalos de confiança de 95%) de vários eventos durante o tratamento com terapia hormonal ou placebo. Os intervalos de confiança que cruzam o valor de 1,0 não são estatisticamente significativos (p >0,05).

488 | Capítulo Vinte e Oito dessa preparação num esquema de aplicação uma vez ao dia, os níveis plasmáticos de testosterona aumentam gradualmente até alcançar níveis fisiológicos de reposição depois de um mês de aplicação. A testosterona também pode ser administrada como comprimido que adere à mucosa bucal, resultando em rápida absorção sistêmica do fármaco.

Os homens idosos desenvolvem algumas vezes sinais e sintomas de hipogonadismo, como diminuição da energia e da libido, ginecomastia, redução da massa muscular e crescimento de pêlos faciais. Diretrizes recentes recomendam que a terapia de reposição com andrógenos só seja oferecida a homens com sinais e sintomas consistentes de hipogonadismo e com baixos níveis plasmáticos de testosterona (<3,0 ng/mL). A testosterona não deve ser administrada a homens com câncer de próstata, visto que pode estimular o crescimento do tumor.

Alguns atletas fazem uso abusivo de andrógenos, com autoadministração em níveis supraterapêuticos. Foi demonstrado que os andrógenos aumentam a massa muscular e a massa livre de gordura. Em um levantamento, cerca de 5% dos atletas universitários relataram que faziam uso de suplementos de andrógeno. Quase todos os tipos de andrógeno já foram utilizados de modo abusivo, numa tentativa de melhorar o desempenho atlético, incluindo os precursores dos hormônios supra-renais, androstenediona e desidroepiandrosterona. Laboratórios ilegais estão inventando continuamente novos andrógenos sintéticos que ainda não foram reconhecidos através de programas padronizados de testes para fármacos. Esses andrógenos “projetados” destinam-se a melhorar o desempenho atlético e serem indetectáveis em testes efetuados pelas autoridades desportivas. Os andrógenos em doses farmacológicas suprimem o eixo hipotalâmico-hipofisário-gônada, resultando em supressão da função testicular, diminuição da produção de espermatozóides e comprometimento da fertilidade. Como muitos andrógenos podem ser convertidos em estrógenos pela aromatase, os andrógenos em doses farmacológicas também podem causar aumento do estrógeno plasmático, resultando em ginecomastia. Além disso, os níveis plasmáticos elevados de andrógenos estão associados a eritrocitose, acne grave e perturbações no metabolismo dos lipídios (aumento das LDL e diminuição das HDL). Recentemente, alguns atletas começaram a utilizar injeções de hCG para estimular a produção endógena de testosterona nas células de Leydig, com a esperança de evitar a sua detecção pelas autoridades desportivas. Os MSRE e os inibidores da aromatase também têm sido utilizados por atletas na tentativa de aumentar a secreção endógena de LH e a produção de testosterona pelas células de Leydig.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

Os hormônios masculinos e femininos da reprodução compartilham uma superposição significativa nos seus mecanismos de ação. Os andrógenos, os estrógenos e as progestinas são, todos eles, hormônios esteróides que exercem sua ação fisiológica através de sua ligação a receptores intracelulares, translocação até o núcleo e alteração da transcrição gênica. Evidências recentes sugerem que os estrógenos também podem atuar sobre receptores de membrana, mediando efeitos não-genômicos. As alterações nos efeitos fisiológicos dos hormônios da reprodução podem envolver ruptura do eixo hipotalâmico-hipofisário– reprodução, crescimento inapropriado de tecido dependente de hormônio ou diminuição da atividade dos hormônios gonadais nos tecidos-alvo. Os agentes farmacológicos atualmente disponíveis podem modificar o eixo endócrino (por exemplo, agonistas do GnRH), inibir a síntese de hormônios ativos (por exemplo, inibidores da 5 -redutase, inibidores da aromatase) ou inibir os efeitos nos órgãos-alvo em nível do receptor (por exemplo, MSRE, antiandrogênicos, mifepristona). Os contraceptivos orais, como as combinações de estrógeno/progestina e a contracepção só com progestina, modificam a cronicidade singular do ciclo menstrual e, portanto, suprimem a ovulação. O desenvolvimento de um contraceptivo masculino efetivo deparou-se com diversos obstáculos, porém deverá representar um grande avanço farmacológico no futuro. Notáveis progressos também estão sendo realizados no planejamento de novos MSRE que possuem uma variedade de atividades teciduais específicas; essa pesquisa pode levar ao desenvolvimento de novos agentes efetivos tanto para prevenção do câncer de mama quanto para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica.

n Leituras Sugeridas

Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701–1712. (Relato dos dados de “Apenas Estrogênio” mostrados no Quadro 28.3.)

Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995–2010. (Homens em processo de envelhecimento devem apresentar manifestações clínicas consistentes de hipogonadismo e níveis séricos baixos de testosterona para receberem reposição de androgênio.)

Chwalisz K, Perez MC, Demanno D, et al. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocr Rev 2005;26:423–438. (É provável que moduladores seletivos dos receptores de progesterona tenham muitas aplicações para as doenças dos órgãos reprodutores.)

Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1223–1236. (Revisão clinicamente orientada da síndrome do ovário policístico, o diagnóstico da paciente apresentada neste capítulo.)

Fischer M, Bhatnagar J, Guarner J, et al. Fatal toxic shock syndrome associated with Clostridium sordellii after medical abortion. N Engl J Med 2005;353:2352–2360. (Os efeitos adversos dos medicamentos podem surgir somente após seu uso por um grande número de pacientes.)

Handelsman DJ. The rationale for banning human chorionic gonadotropin and estrogen blockers in sport. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1646–1653. (Avanços recentes do abuso de androgênio por atletas.)

Rosenfield RL. Clinical practice. Hirsutism. N Engl J Med 2005; 353:2578–2588. (Revisão clinicamente orientada do tratamento do hirsutismo, a queixa principal da paciente (Amy J.) apresentada neste capítulo.)

Turgeon JL, Carr MC, Maki PM, et al. Complex actions of sex steroids in adipose tissue, the cardiovascular system and brain: insights from basic science and clinical studies. Endocr Rev 2006;27:575– 605. Epub 2006 Jun 9. (Revisão recente.)

Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al. American Society of Clinical

Oncology Technology Assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:619–629. (Os inibidores da aromatase estão substituindo o tamoxifeno como tratamento de primeira linha do câncer de mama com receptores hormonais em mulheres após a menopausa.)

Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–3. (Descreve os dados de “Uso Contínuo de Estrogênio e Progestina” mostrados no Quadro 28.3.)

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Resumo F armacológ ico Capítulo 2

8 F armacolog ia da Reprodução

Fármaco Aplicações Clínicas

Efeitos Adversos Graves e Comuns

Contra-Indicações

Considerações T erapêuticas

I NAS (GnR

Mecanismo — Contínuo: inibem a liberação de LH e de FSH; Pulsátil: estimula a liberação de LH e de FSHGonadorrelina Gosserr elina

Histr elina Leupr olida Nafarr elina

Ver Resumo Farmacológico: Cap. 25

I NAS (GnR

Mecanismo — Antagonistas do Receptor de GnRH Cetr orr elix Ganirr elix

Ver Resumo Farmacológico: Cap. 25

Mecanismo — Inibem seletivamente a 5 -redutase do tipo I, a enzima que converte a testosterona em diidrotestosterona na próstata, no fígado e na pele

Finasterida Hiperplasia prostática benignaAlopecia androgênica

Neoplasia da mama masculina (rara e em fase de investigação)Hipersensibilidade das mamas, diminuição da libido, disfunção erétil, distúrbio ejaculatório Gravidez suspeita ou diagnosticadaMulheres e crianças

A finasterida melhora os sintomas de diminuição do fluxo urinárioAlternativa potencial da ressecção transuretral da próstata (RTUP) A administração da terapia durante um ano pode resultar em redução de até 25% do tamanho da próstata; a finasterida é mais efetiva para pacientes com próstata grandeAs mulheres não devem manusear comprimidos de finasterida

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