Farmacologia da contratilidade cardíaca

Farmacologia da contratilidade cardíaca

(Parte 2 de 6)

A estimulação dos receptores 1-adrenérgicos sustenta o desempenho cardíaco de diversas maneiras. Em primeiro lugar, os agonistas dos receptores aumentam a entrada de Ca2+ mediada pelos receptores -adrenérgicos durante a sístole; a entrada aumentada de Ca2+ aumenta o encurtamento fracional do músculo cardíaco durante a contração. Esse efeito inotrópico positivo resulta em maior volume sistólico para qualquer volume diastólico final. Os agonistas também exercem um efeito cronotrópico positivo, aumentando a freqüência cardíaca de modo relativamente linear, dependente da dose. O efeito final dessas ações inotrópicas e cronotrópicas consiste em aumentar o débito cardíaco:

Débito Cardíaco (DC) = Freqüência Cardíaca (FC) Volume Sistólico (VS) Equação 19.1 onde DC é o débito cardíaco, FC é a freqüência cardíaca e VS, o volume sistólico. Um terceiro mecanismo pelo qual os agonistas sustentam o desempenho cardíaco, apesar de ser menos amplamente reconhecido, consiste em aumentar a taxa e a extensão do relaxamento diastólico (algumas vezes denominado efeito lusitrópico positivo). Trata-se de um efeito permissivo crítico da estimulação dos receptores 1, visto que facilita a manutenção do enchimento adequado do VE (isto é, preservação do volume diastólico final do VE), a despeito da redução do tempo de enchimento diastólico que ocorre com o aumento da freqüência cardíaca. Na circulação periférica, os efeitos da estimulação simpá- tica são mais complexos. A ativação dos receptores 2 periféricos dilata o músculo liso vascular, enquanto a estimulação dos receptores 1 provoca constrição do músculo liso vascular.

Complexo de troponina

Miosina Relaxada Relaxada, energizada

Tropomiosina

Filamento de actina

Complexo de contratura

Ca2+ Ca2+

Ca2+Complexo ativo ADP

Hidrólise do ATP 1

Produto de dissociação

Dissociação da actina e da miosinaFormação de complexo ativo

Fig. 19.2 Proteínas contráteis cardíacas e o ciclo de contração. Durante a contração, a miosina desloca-se ao longo dos filamentos de actina por um processo semelhante à catraca, resultando em encurtamento global do comprimento do sarcômero. Os filamentos de actina (parte superior) consistem em dois polímeros de actina enrolados um ao redor do outro, três proteínas troponina (TN-I, TN-C e TN-T) e tropomiosina. Na ausência de Ca, a tropomiosina é orientada na actina, de modo que ela inibe a interação da actina com a miosina. O ciclo de contração, ilustrado no painel inferior, é um processo que ocorre em quatro etapas. 1. A contração do miócito cardíaco começa com a hidrólise do ATP a ADP pela miosina; essa reação energiza a cabeça da miosina. 2. O Ca liberado do retículo sarcoplasmático liga-se à TN-C; essa reação produz uma mudança na conformação da tropomiosina que permite à miosina formar um complexo ativo com a actina. 3. A dissociação do ADP da miosina permite a inclinação da cabeça da miosina; essa inclinação aproxima ainda mais as linhas Z e, portanto, encurta a banda I (não ilustrada). Esse estado contraído é freqüentemente designado como complexo de contratura, visto que o músculo irá permanecer em um estado contraído, a não ser que haja disponibilidade suficiente de ATP para deslocar a cabeça da miosina da actina. 4. A ligação de uma nova molécula de ATP à miosina permite a dissociação do complexo de actina–miosina. O Ca também se dissocia da TN-C, e o ciclo de contração é então repetido.

Por conseguinte, a estimulação dos receptores 2 tipicamente diminui a resistência vascular sistêmica (RVS) e a pós-car- ga, enquanto a estimulação dos receptores a1 as aumenta. Os receptores dopamínicos nas circulações esplâncnica e renal também modulam os vasos de resistência nesses leitos vasculares, conforme discutido adiante.

As ações cardioestimuladoras do sistema nervoso simpático são mediadas pela ativação de vários subtipos de receptores adrenérgicos localizados no coração e na vasculatura periférica. A estimulação desses receptores acoplados à proteína G induz alterações de conformação, que ativam a adenilil ciclase e, conseqüentemente, elevam os níveis intracelulares de cAMP (Fig. 19.4 e Quadro 19.2). Os níveis mais elevados de cAMP ativam a proteinocinase A, que fosforila múltiplos alvos na célula. Esses alvos incluem os canais de cálcio de tipo L no sarcolema e a fosfolamban na membrana do RS. Conforme já discutido, a fosforilação da fosfolamban libera a inibição exercida sobre a SERCA, permitindo que o cálcio seja bombeado do citosol novamente para o RS; esse processo constitui um dos mecanismos moleculares do aumento do relaxamento diastóli- co associado à estimulação dos receptores 1-adrenérgicos.

Sensibilidade das Proteínas Contráteis ao Cálcio

Conforme assinalado anteriormente, a tensão desenvolvida pelos miócitos cardíacos durante a contração está diretamente relacionada com o comprimento das unidades sarcoméricas antes da contração. O aumento do estiramento dos sarcômeros expõe um maior número de sítios de ligação de cálcio na troponina C, propiciando a disponibilidade de um maior número de sítios para a formação de pontes cruzadas de actina–miosina e aumentando, assim, a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio. Vários outros mecanismos também regulam a sensibilidade das proteínas contráteis. A fosforilação da troponina

I pela proteinocinase A (um processo que, à semelhança da fosforilação da fosfolamban, depende dos níveis de cAMP) diminui a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio. A expressão de várias isoformas das proteínas contráteis, particularmente a troponina T, também tem sido associada a uma alteração da sensibilidade ao cálcio. Os agentes farmacológicos que sensibilizam as proteínas contráteis ao cálcio estão em fase de pesquisa ativa.

Numerosos processos mórbidos podem levar à disfunção ou morte dos miócitos, com conseqüente substituição do miocárdio por tecido fibroso e comprometimento da contratilidade. Nos Estados Unidos, a etiologia mais comum da disfunção contrátil é a coronariopatia (CP), que resulta em infarto do miocárdio; outras etiologias comuns da disfunção contrátil incluem a hipertensão sistêmica e a cardiopatia valvar. Em cada um dos estados mórbidos mencionados, ocorre disfunção dos miócitos cardíacos em conseqüência de um processo mórbido não-miocárdico. Uma causa menos comum de disfunção VE consiste em miocardiopatia idiopática, em que a principal anormalidade ocorre em nível do miócito cardíaco.

Independentemente da etiologia subjacente, a disfunção contrátil progressiva do miocárdio leva finalmente à síndrome de IC sistólica. Todavia, é importante assinalar que a IC pode ocorrer na ausência de disfunção contrátil. Por exemplo, vários estados mórbidos cardiovasculares comuns — como isquemia aguda do miocárdio e miocardiopatia restritiva — estão associados a anormalidades no relaxamento e/ou enchimento do VE, resultando em diminuição da complacência das câmaras e elevação da pressão diastólica VE. Essa elevação anormal da pressão intraven-

QUADRO 19.1 Anatomia Funcional da Contração dos Miócitos Cardíacos

Sarcolema

Túbulos TInvaginações do sarcolema, que facilitam o fluxo de íons através da membrana celular

Canais de Ca2+ do tipo L regulados por voltagemMedeiam o influxo de íons de Ca2+ desencadeantes quando o sarcolema está despolarizado

Retículo Sarcoplasmático (RS) Canais de liberação de Ca2+Estimulados pelo Ca2+ desencadeante, liberam as reservas internas de Ca2+ Bombas de Ca2+-ATPaseSeqüestram o Ca2+ intracelular no RS para terminar a contração Cisternas terminaisSáculos em ramos distais do RS que armazenam Ca2+ Miofibrila SarcômeroUnidade contrátil básica da miofibrila MiosinaFilamento espesso, que hidrolisa ATP para obtenção de energia ActinaFilamento fino, que proporciona a base para a ligação da miosina TropomiosinaEnrola-se ao redor da actina, impedindo a ligação actina–miosina em repouso Complexo de troponina: Complexo de três proteínas que regulam a ligação da actina–miosina: Troponina TSustenta o complexo de troponina com a tropomiosina Troponina IInibe a ligação da actina–miosina em repouso

Troponina CLiga-se ao Ca2+, deslocando a troponina I do sítio de ligação da actina– miosina

Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | 307

Ca Ca2+

Ca2+

Ca2+

Retículo sarcoplasmático

FosfolambanCitoplasma

SERCA Ca2+

Ca2+

Sarcolema 1

Ca2+ 3Na+ Ca2+ 3Na+

3Na+ 2K+

3Na+ 2K+ NCX

Túbulo T Ca

Contração da miofibrila3 Ca2+ livre

Na+/K+ ATPase

Troca do Na+/Ca2+

Na+/K+-ATPase

Fig. 19.3 Regulação do fluxo de Ca no miócito cardíaco. A. Durante a contração: 1. O Caextracelular penetra no miócito cardíaco através dos canais de Ca no sarcolema. 2. Esse Ca desencadeante induz a liberação de Ca do retículo sarcoplasmático para o citosol (a denominada liberação de Ca induzida por Ca). 3. O aumento do Ca citosólico facilita a contração das miofibrilas. B. Durante o relaxamento: 4. O trocador de Na/Ca (NCX) remove o Ca do citosol, utilizando o gradiente de Na como força impulsora. 5. A Na/K-ATPase mantém o gradiente de Na, mantendo, assim, o miócito cardíaco hiperpolarizado. 6. A Ca-ATPase do retículo sarcoendoplasmático (SERCA) na membrana do retículo sarcoplasmático é tonicamente inibida pela fosfolamban. A fosforilação da fosfolamban pela proteinocinase A (PKA) retira a inibição da Ca -ATPase, permitindo o seqüestro do Ca citosólico no retículo sarcoplasmático.

inativa ativa AMP

Anrinona cAMP Fosfodiesterase

Adenilil ciclase

Miócito cardíaco

Ca2+

Ca2+ PKA PKA

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