Farmacologia da contratilidade cardíaca

Farmacologia da contratilidade cardíaca

(Parte 3 de 6)

Retículo sarcoplasmático

Fosfolamban Ca2+

Ca2+ ATP

Fig. 19.4 Regulação da contratilidade cardíaca por receptores - adrenérgicos. Os receptores -adrenérgicos aumentam a contratilidade dos miócitos cardíacos mas também intensificam o relaxamento. A ligação de um agonista endógeno ou exógeno aos receptores -adrenérgicos na superfície dos miócitos cardíacos induz as proteínas G a ativar a adenilil ciclase, que por sua vez catalisa a conversão do ATP em cAMP. O cAMP ativa múltiplas proteinocinases, incluindo a proteinocinase A (PKA). A PKA fosforila e ativa os canais de Ca do sarcolema, portanto, aumenta a contratilidade dos miócitos cardíacos. A PKA também fosforila a fosfolamban. A bomba de SERCA tornase desinibida e bombeia o Ca para o interior do retículo sarcoplasmático; a taxa aumentada de seqüestro de Ca intensifica o relaxamento dos miócitos cardíacos. O cAMP é convertido em AMP pela fosfodiesterase, com conseqüente término das ações mediadas pelos receptores -adrenérgicos. A fosfodiesterase é inibida pela anrinona, um fármaco que pode ser utilizado no tratamento da insuficiência cardíaca.

tricular pode ocorrer até mesmo na presença de função sistólica normal, levando ao desenvolvimento de uma síndrome denominada insuficiência cardíaca diastólica. A patologia orgânica e o tratamento da IC são discutidos no modo detalhado no Cap. 24. Neste capítulo, enfocamos os aspectos celulares e moleculares mais proeminentes da função contrátil normal e anormal.

A manifestação clínica da IC reflete freqüentemente o impacto de sistemas neuro-humorais que são ativados por um débito cardíaco inadequado. Nos estágios avançados da doença, pode ser difícil estabelecer se as anormalidades celulares observadas nos miócitos cardíacos em falência refletem defeitos celulares primários ou uma resposta secundária a estímulos extracardíacos (como citocinas circulantes e peptídios neuroendócrinos). Todavia, as alterações celulares e moleculares no miocárdio em falência podem ser comparadas com os eventos da contração normal num esforço de obter uma visão do processo mecânico, e muitas dessas alterações continuam sendo áreas ativas de pesquisa. O estudo dessas alterações também deverá propiciar a identificação de novos alvos moleculares potenciais para intervenção farmacológica.

Em nível celular, as alterações associadas à diminuição da contratilidade cardíaca consistem em desregulação da homeostasia

do cálcio, alterações na regulação e no padrão de expressão das proteínas contráteis e alterações nas vias de transdução de sinais dos receptores -adrenérgicos (Fig. 19.5). Conforme assinalado anteriormente, algumas dessas alterações podem resultar de patologia local do miocárdio, enquanto outras provavelmente representam respostas a sinais hormonais e inflamatórios circulantes.

A homeostasia alterada do cálcio resulta em prolongamento do potencial de ação e do Ca2+ transitório associados a cada contração nos miócitos cardíacos em falência. Os mecanismos que aumentam a concentração citosólica de Ca2+ e que causam depleção das reservas de Ca2+ do RS incluem a redução da captação de Ca2+ do RS e aumento no número de trocadores de sódio–cálcio no sarcolema. Conforme descrito anteriormente, o seqüestro eficiente de cálcio pelo RS é essencial para o término da contração. Por conseguinte, a incapacidade do miócito de regular o cálcio intracelular compromete tanto a contração sistólica quanto o relaxamento diastólico.

As proteínas contráteis disfuncionais são produzidas por alterações na transcrição de vários genes nos miócitos cardíacos em falência. Os dados disponíveis sugerem que os miócitos entram em uma fase de crescimento mal-adaptativo, revertendo para a produção das isoformas fetais de algumas proteínas. Por exemplo, os miócitos em falência aumentam a expressão da isoforma fetal da troponina T, que é potencialmente uma proteína contrátil mais eficiente. Outras alterações das proteínas contráteis identificadas na insuficiência cardíaca incluem uma redução na fosforilação da troponina e diminuição da hidrólise do ATP pela miosina; cada uma dessas alterações resulta em uma taxa mais lenta do ciclo das pontes cruzadas. Além disso, a ativação da colagenase e das metaloproteinases da matriz pode romper a estrutura estromal que mantém a integridade estrutural e funcional do miocárdio.

A dessensibilização da via de sinalização receptor -adrenérgico–proteína G–adenilil ciclase constitui o terceiro achado anormal principal nos miócitos cardíacos de pacientes com IC sistólica. Os miócitos em falência infra-regulam o número de receptores -adrenérgicos expressos na superfície celular, possivelmente como resposta adaptativa à presença de estimulação neuro-hormonal aumentada. A estimulação simpática dos receptores remanescentes resulta em aumento do cAMP menor do que aquele que ocorreria na presença de um número normal de receptores. A redução da sinalização -adrenérgica também pode refletir uma expressão aumentada da cinase do receptor -adrenérgico (que fosforila e, portanto, inibe os receptores

-adrenérgicos) e da proteína G inibitória (G 1). Outro elemento contribuinte para a redução da sinalização -adrenérgica pode ser a óxido nítrico sintase induzível (iNOS), cuja expressão está aumentada na IC. A resposta diminuída dos miócitos em falência à estimulação adrenérgica produz uma diminuição da fosforilação da fosfolamban, comprometendo a capacidade de captação de Ca2+ do RS. A diminuição dos níveis de cAMP também resulta em capacidade reduzida de produzir ATP e utilizá-lo. Em conjunto, o comprometimento da regulação do cálcio e a diminuição dos níveis de cAMP atenuam muitas das etapas da contração e do relaxamento dos miócitos cardíacos.

As funções centrais do cálcio intracelular e do cAMP na contração dos miócitos cardíacos fornecem uma base para a classificação dos agentes inotrópicos. Os glicosídios cardíacos elevam a concentração intracelular de Ca2+ através da inibição da Na+/K+-ATPase (bomba de sódio) do sarcolema, enquanto os agonistas e os inibidores da fosfodiesterase aumentam os níveis intracelulares de cAMP. Os agentes sensibilizadores do cálcio, uma classe de fármacos em pesquisa ativa, também são discutidos de modo sucinto.

Os glicosídios cardíacos incluem os derivados digitálicos, a digoxina e a digitoxina e agentes não-digitálicos, como a ouabaína. Os glicosídios são definidos por uma estrutura química comum que inclui um núcleo esteróide, um anel lactona não saturado e um ou mais resíduos de açúcar. Esse substrato estrutural comum constitui a base do mecanismo comum de ação desses agentes. Na prática clínica, a digoxina é o glicosídio cardíaco utilizado com mais freqüência e também o agente inotrópico mais largamente utilizado.

Digoxina

A digoxina é um inibidor seletivo da bomba de sódio da membrana plasmática (Fig. 19.6). Os miócitos cardíacos expostos à digoxina expulsam uma menor quantidade de sódio, resultando em elevação da concentração intracelular de sódio. Por sua vez, o aumento na concentração intracelular de sódio altera o equilíbrio do trocador de sódio–cálcio: o efluxo de cálcio diminui, devido à diminuição do gradiente para a entrada de sódio, enquanto o influxo de cálcio aumenta, devido ao aumento no gradiente de efluxo de sódio. O resultado final consiste em elevação da concentração intracelular de cálcio. Em resposta a essa elevação, o RS da célula tratada com digoxina seqüestra uma maior quantidade de cálcio. Quando a célula tratada com digoxina despolariza em resposta a um potencial de ação, existe uma maior quantidade de Ca2+ disponível para ligação da troponina C, e o desenvolvimento de tensão durante a contração é facilitado.

Além de seus efeitos sobre a contratilidade do miocárdio, a digoxina exerce efeitos autônomos através de sua ligação a bombas de sódio nas membranas plasmáticas dos neurônios no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico. Esses efeitos consistem em inibição do efluxo nervoso simpático,

QUADRO 19.2 Efeitos do Aumento do cAMP Intracelular nas Células Cardíacas

Retículo sarcoplasmático

Produção de energia↑ Glicogenólise → ↑ disponibilidade de ATP

Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | 309

Fig. 19.5 Mecanismos celulares da fisiopatologia da contração. No miocárdio em falência, ocorrem perturbações na homeostasia do Ca, nos elementos contráteis e na via de sinalização da adenilil ciclase. Em cada painel (A, B e C), o miocárdio normal é mostrado à esquerda, e o miocárdio em falência, à direita. A. No miocárdio normal, a homeostasia do Caé rigorosamente controlada pelos canais de Ca, incluindo trocador de Na/Ca (NCX) e a Ca-ATPase (SERCA). A operação dessas vias permite o relaxamento do miocárdio durante a diástole. No miocárdio em falência, o Ca diastólico permanece elevado, visto que a fosfolamban não é fosforilada e, portanto, inibe tonicamente a SERCA. Além disso, a expressão do NCX aumenta (setas grandes), de modo que o Ca citosólico é removido do miócito cardíaco, em lugar de ser armazenado no retículo sarcoplasmático. B. No miocárdio normal, a fosforilação da troponina I (TNI) expõe o sítio de interação da actina–miosina, e a miosina hidrolisa efetivamente o ATP durante cada ciclo de contração. No miocárdio em falência, ocorre diminuição da fosforilação da TN-I, resultando em ligação cruzada menos eficiente da actina–miosina. A miosina não hidrolisa o ATP de modo tão eficiente (seta tracejada), reduzindo ainda mais a eficiência de cada ciclo de contração. Ocorre também aumento da expressão da isoforma fetal da TN-T no miocárdio em falência, porém o significado dessa alteração é incerto. C. No miocárdio normal, os agonistas -estimulam a formação de cAMP e a ativação subseqüente da proteinocinase A (PKA). No miocárdio em falência, a -arrestina liga-se aos receptores -adrenérgicos ( -AR) e inibe a sua atividade, resultando em diminuição da estimulação da adenilil ciclase (setas tracejadas). Ocorre também indução da expressão da isoforma de G inibitória, G no miocárdio em falência.

γ GTP αs GTP

ATP cAMP β-AR Adenilil ciclase inativa ativa PKA PKA

CVia de sinalização da adenilil ciclase

Miocárdio normal AHomeostasia do cálcio

B Filamentos contráteis

Ca2+ 3Na+

Ca2+ 3Na+NCX Ca2+

Ca2+

Retículo sarcoplasmático

Fosfolamban SERCA

Miosina Actina

Ca2+

Ca2+ ATP

ATPAdenilil ciclase cAMP β-arrestina inativa ativa PKA PKA

Miocárdio em falência Ca2+ 3Na+

Ca2+ 3Na+Ca2+ Ca2+

Retículo sarcoplasmático

Fosfolamban

Miosina Actina

A digoxina possui um grande volume de distribuição; o principal reservatório de ligação consiste em moléculas de Na+/K+- ATPase no músculo esquelético. Cerca de 70% do fármaco são excretados de modo inalterado pelos rins; o restante é excretado no intestino ou através do metabolismo hepático.

Vários aspectos específicos da farmacocinética da digoxina merecem ser enfatizados. A doença renal crônica diminui tanto o volume de distribuição quanto a depuração da digoxina, exigindo uma redução na dose de ataque e na dose de manutenção do fármaco (ver Cap. 3). A hipocalemia aumenta a localização da digoxina no miocárdio, visto que a redução do K+ extracelular leva a um aumento da fosforilação da bomba de sódio, e a digoxina possui maior afinidade de ligação pela forma fosforilada da bomba do que pela forma desfosforilada. (Em contrapartida, o aumento do K+ plasmático pode ajudar a aliviar os sintomas de toxicidade da digoxina, visto que promove a desfosforilação da bomba de sódio.)

A digoxina também interage com muitos fármacos. Essas interações podem ser divididas em interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas. As interações farmacodinâmicas incluem aquelas com antagonistas -adrenérgicos, bloqueadores dos canais de Ca2+ e diuréticos perdedores de K+. Os antagonistas -adrenérgicos diminuem a condução do nó AV, e o uso combinado de antagonistas e digoxina pode aumentar o risco de desenvolvimento de bloqueio AV de alto grau. Tanto os antagonistas quanto os bloqueadores dos canais de Ca2+ podem diminuir a contratilidade cardíaca e atenuar potencialmente os efeitos da digoxina. Os diuréticos perdedores de K+ (por exemplo, furosemida) podem diminuir a concentração plasmática de potássio, o que pode aumentar a afinidade da digoxina pela Na+/K+-ATPase e, portanto, predispor à toxicidade da digoxina (ver anteriormente).

As interações farmacocinéticas podem resultar de alterações na absorção, no volume de distribuição ou na depuração renal da digoxina (Quadro 19.3). Muitos antibióticos, como a eritromicina, podem aumentar a absorção da digoxina, matando as bactérias entéricas que normalmente metabolizam uma fração significativa da digoxina administrada por via oral antes de sua absorção. A co-administração de digoxina com verapamil (um bloqueador dos canais de cálcio), quinidina (antiarrítmico da classe IA) ou amiodarona (um antiarrítmico da classe I) pode aumentar os níveis de digoxina, devido ao impacto desses fármacos sobre o volume de distribuição e/ou depuração renal da digoxina.

No caso descrito na introdução, múltiplos fatores provavelmente contribuíram para o aumento acentuado dos níveis séricos de digoxina do paciente. A taxa de filtração glomerular (TFG) estava reduzida (indicada pelos níveis elevados de creatinina), resultando em diminuição da depuração da digoxina. A administração de um diurético de alça provavelmente contribuiu para a redução da TFG. Essa diminuição da TFG poderia ter sido exacerbada pela co-administração de um inibidor da enzima conversora de angiotensina, através da interferência na auto-regulação da pressão hidrostática glomerular mediada pela angiotensina I. Em seu conjunto, esses fatores provavelmente contribuíram para a concentração sérica elevada de digoxina (3,2 ng/mL). Expressando esses fatos em valores, os efeitos tóxicos, como ectopia ventricular, começam a aparecer com concentrações de digoxina de 2–3 ng/mL.

O tratamento da toxicidade da digoxina baseia-se na normalização dos níveis plasmáticos de K+ e na redução do potencial de arritmias ventriculares. Além disso, a toxicidade potencialmente alta da digoxina pode ser tratada com anticorpos antidigoxina. Esses anticorpos policlonais formam complexos 1:1 sensibilização dos barorreceptores e aumento do tônus parassimpático (vagal). A digoxina também altera as propriedades eletrofisiológicas do coração através de uma ação direta sobre o sistema de condução cardíaca. Em doses terapêuticas, a digoxina diminui a automaticidade no nó AV, prolongando o período refratário efetivo do tecido nodal AV e diminuindo a velocidade de condução através do nó. Essas propriedades vagotônicas e eletrofisiológicas combinadas constituem a base para o uso da digoxina no tratamento de pacientes com fibrilação atrial e taxas rápidas de resposta ventricular; tanto a automaticidade diminuída do tecido nodal AV quanto a diminuição da velocidade de condução através do nó aumentam o grau de bloqueio AV e, por conseguinte, diminuem a taxa de resposta ventricular.

Ao contrário de seus efeitos sobre o nó AV, a digoxina intensifica a automaticidade do sistema de condução infranodal (His–Purkinje). Esses efeitos divergentes no nó AV e no sistema de His–Purkinje explicam o distúrbio eletrofisiológico característico do bloqueio completo com ritmo juncional ou de escape idioventricular acelerado (designado como fibrilação atrial “regularizada”) em pacientes com toxicidade causada pela digoxina.

A digoxina possui uma janela terapêutica estreita, e a prevenção da toxicidade da digoxina depende de um conhecimento completo da farmacocinética desse agente (Quadro 19.3). A digoxina administrada por via oral possui uma biodisponibilidade de cerca de 75%. Uma minoria de pacientes apresenta uma flora intestinal que metaboliza a digoxina ao metabólito inativo, a diidrodigoxina. Nesses pacientes, é algumas vezes necessária a co-administração de antibióticos para descontaminar o intestino e, portanto, facilitar a absorção oral da digoxina.

Fig. 19.6 Mecanismo inotrópico positivo da digoxina. 1. A digoxina liga-se à Na/K-ATPase, inibindo-a. A extrusão diminuída de Na (setas tracejadas) leva a um aumento na concentração de Na. 2. O aumento do Na intracelular diminui a força propulsora para o trocador de Na/Ca (setas tracejadas), resultando em extrusão diminuída de Ca do miócito cardíaco para o espaço extracelular e em concentração citosólica aumentada de Ca. 3. A seguir, a quantidade aumentada de Ca é bombeada pela SERCA Ca-ATPase (seta grande) no retículo sarcoplasmático, criando um aumento efetivo de Ca, disponível para liberação durante contrações subseqüentes. 4. Durante cada contração, a liberação aumentada de Ca pelo retículo sarcoplasmático leva a um aumento da contração das miofibrilas e, portanto, a um aumento do inotropismo cardíaco. Ca2+ armazenado

(Parte 3 de 6)

Comentários