Farmacologia da contratilidade cardíaca

Farmacologia da contratilidade cardíaca

(Parte 4 de 6)

Ca2+ liberado Ca

Ca2+ 3Na+

Ca2+ 3Na+

Reservas de Ca2+ Sarcolema Digoxina

3Contração das miofibrilas4

Extrusão de Ca2+2Extrusão de Na+1

3Na+ 2K+

3Na+ 2K+

Trocador de Na+/Ca2+

Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | 311 com a digoxina, que são rapidamente eliminados do organismo. Foi constatado que os fragmentos Fab desses anticorpos (isto é, a porção do anticorpo que interage com o antígeno) são menos imunogênicos do que a IgG antidigoxina e apresentam maior volume de distribuição, início mais rápido de ação e depuração aumentada, em comparação com a IgG intacta.

Intuitivamente, parece ser inadequado administrar digoxina (um agente inotrópico positivo) e o antagonista -carvedilol (um agente inotrópico negativo) de modo concomitante. Entretanto, foi constatado que ambos os fármacos proporcionam um benefício para pacientes com IC. Sabe-se que os antagonistas reduzem a taxa de mortalidade em 30% ou mais em pacientes com IC. (Foi postulado que esses antagonistas dos receptores anulam os efeitos cardiotóxicos da estimulação simpática crônica que pode ocorrer em pacientes com disfunção contrátil. Foi constatado que os antagonistas produzem alterações na morfologia celular e na remodelagem das câmaras.) O mecanismo subjacente ao benefício da digoxina IC não está totalmente elucidado. Acredita-se que esteja relacionado com seu efeito positivo sobre a função contrátil e seus efeitos neuro-humorais. Essa questão é discutida de modo mais detalhado no Cap. 24.

Vários estudos clínicos randomizados de grande porte fornecem um quadro consistente da eficácia clínica e das limitações da digoxina. Esses estudos clínicos indicam que a interrupção da digoxina em pacientes com IC leva a um declínio do estado clínico, em comparação com pacientes que continuam tomando digoxina. Por exemplo, a interrupção da digoxina está associada a uma deterioração na capacidade de atividade física e a uma freqüência aumentada de hospitalização devido ao agravamento da insuficiência cardíaca. Entretanto, o uso de digoxina em pacientes com insuficiência cardíaca não possui um impacto significativo sobre a sua sobrevida. Em resumo, embora não se tenha demonstrado que a digoxina possa melhorar a sobrevida, ela efetivamente diminui os sintomas, melhora o estado funcional e reduz a freqüência de hospitalização. Esses benefícios clínicos podem proporcionar uma melhora significativa na qualidade de vida dos pacientes com IC.

Com freqüência, a digoxina também é utilizada para controlar a freqüência ventricular em pacientes com fibrilação atrial de longa duração. Em virtude de seus efeitos bradicárdicos e inotrópicos combinados, a digoxina é um fármaco particularmente útil para pacientes com IC e fibrilação atrial.

Digitoxina

A digitoxina é uma preparação digitálica utilizada com menos freqüência e pode ser preferível à digoxina em circunstâncias clínicas selecionadas. A digitoxina é estruturalmente idêntica à digoxina, exceto pela presença (digoxina) ou ausência (digitoxina) de um grupo hidroxila na posição 12 do núcleo esteróide. Essa modificação estrutural torna a digitoxina menos hidrofílica do que a digoxina e altera significativamente a farmacocinética do fármaco. Em particular, a digitoxina é metabolizada e excretada primariamente pelo fígado; o fato de a sua depuração não depender de excreção renal torna a digitoxina uma alternativa apropriada da digoxina no tratamento de pacientes com IC que apresentam doença renal crônica. Entretanto, a digitoxina possui uma meia-vida muito longa (cerca de 7 dias) até mesmo em comparação com a meia-vida longa da digoxina (aproximadamente 36 horas).

Os agonistas dos receptores -adrenérgicos formam um grupo heterogêneo de fármacos que possuem especificidade diferencial para subtipos adrenérgicos. As formulações inaladas dessas medicações também são utilizadas com freqüência no tratamento da asma, conforme discutido no Cap. 46. No caso de todos esses fármacos, convém salientar que a ativação diferencial dos subtipos de receptores é influenciada tanto pelo agente selecionado quanto pela dose administrada. Por exemplo, a dopamina administrada em infusão lenta (2-5 g/kg/min) exerce um efeito cardioestimulador global (produzido pelo aumento da contratilidade e diminuição da RVS), enquanto o mesmo fármaco infundido em maior velocidade (>10 g/kg/min) tem um impacto global que está relacionado, em grande parte, à ativação dos receptores 1. Por conseguinte, é preciso considerar os efeitos farmacodinâmicos do agente (ver Quadro 19.4) no contexto do perfil hemodinâmico global do paciente; isso freqüentemente exige a colocação de cateteres de monitoração hemodinâmica para quantificar as pressões de enchimento intracardíacas, a resistência vascular sistêmica e o débito cardíaco. Esta foi a razão pela qual, no caso descrito na introdução, os médicos de GW colocaram um cateter na AP antes de iniciar a infusão com dobutamina.

Em geral, o uso clínico dos agentes inotrópicos simpaticomiméticos é reservado para suporte a curto prazo da circulação em falência. Isso é atribuído ao perfil de efeitos adversos desses fármacos e às suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas. Em geral, os agentes simpaticomiméticos que estimulam os receptores -adrenérgicos do miocárdio compartilham o perfil de efeitos adversos de taquicardia, arritmia e aumento do consumo de oxigênio do miocárdio. Esses fármacos também induzem tolerância através da rápida infra-regulação dos receptores adrenérgicos na superfície das células dos órgãos-alvo. Além disso, as aminas simpaticomiméticas possuem baixa disponibilidade oral e são tipicamente administradas por infusão intravenosa contínua.

Dopamina

A dopamina (DA) é uma amina simpaticomimética endógena que atua como neurotransmissor; além disso, trata-se de um precursor biossintético da norepinefrina e da epinefrina (ver Cap. 9). A dopamina, quando administrada em baixas doses, exerce um efeito vasodilatador na periferia, estimulando os receptores dopaminérgicos D1 nos leitos vasculares renal e mesentérico. Essa dilatação vascular regional diminui a impedância para a ejeção ventricular esquerda (pós-carga). Quando administrada em doses intermediárias, a DA provoca vasodilatação mais disseminada e maior redução da resistência vascular sistêmica,

QUADRO 19.3 Farmacocinética da Digoxina

Biodisponibilidade oral ~75%

Início de ação (via intravenosa) ~30 minutos

Efeito máximo (via intravenosa) 1-5 horas

Meia-vida36 horas

Eliminação Excreção renal de ~90%, proporcional à TFG

Volume de distribuição Grande (~640 L/70 kg): liga-se ao músculo esquelético

1. Como a formulação clínica inclui ambos os enantiômeros, as respostas hemodinâmicas opostas produzidas por esses enantiômeros no receptor 1 anulam-se efetivamente. O efeito global predominante é de agonista nos receptores 1 cardíacos, com vasodilatação periférica moderada através da ação ago-

nista nos receptores 2 periféricos. A dobutamina é administrada na forma de infusão intra- venosa contínua e titulada para obter o efeito clínico desejado. A catecol-O-metiltransferase metaboliza rapidamente a dobutamina, de modo que a sua meia-vida circulante é de apenas cerca de 2,5 minutos. A exemplo de todas as aminas simpaticomiméticas com efeitos -agonistas, a dopamina tem o potencial de induzir arritmias cardíacas. Na prática clínica, a taquicardia supraventricular e a arritmia ventricular de alto grau ocorrem menos freqüentemente com a dobutamina do que com a dopamina. Com base nessa constelação de efeitos clínicos, a dobutamina tornou-se o agente inotrópico simpaticomimético de escolha para pacientes com insuficiência circulatória cardiogênica aguda.

Epinefrina

A epinefrina (Epi) é um agonista adrenérgico não-seletivo que é liberado de modo endógeno pelas glândulas supra-renais para sustentar a circulação. A administração exógena de Epi estimula todos os níveis de dosagem, a Epi atua como potente agonista 1, com efeitos inotrópicos, cronotrópicos e lusitrópicos positivos.

A Epi em baixa dose estimula predominantemente os receptores

2 periféricos, causando vasodilatação. Todavia, em doses mais altas, a estimulação dos receptores 1 provoca vasoconstrição e aumento da pós-carga. Em virtude desses efeitos, a Epi em alta dose constitui um agente subótimo para pacientes com IC.

À semelhança de outros agonistas adrenérgicos, a epinefrina é primariamente administrada por via intravenosa, embora também possa ser administrada como agente inalado (para o tratamento da asma) ou por via subcutânea (para o tratamento da anafilaxia). A epinefrina é rapidamente metabolizada a metabólitos, que são excretados pelos rins. A epinefrina, quando administrada em altas doses, pode causar taquicardia e arritmias ventriculares potencialmente fatais.

A principal aplicação clínica da Epi consiste na reanimação da parada cardíaca, uma situação em que o objetivo imediato embora a dilatação preferencial dos leitos renal e mesentérico seja perdida nessa dose intermediária. A DA, quando utilizada nessas doses intermediárias, também ativa os receptores 1, com conseqüente aumento da contratilidade e da freqüência zada e aumento da pós-carga.

A dopamina deve ser administrada por via intravenosa, com estreita monitoração. É metabolizada rapidamente pela monoamina oxidase (MAO) e pela dopamina -hidroxilase a metabólitos inativos, que são excretados pelo rim. Os pacientes tratados com dopamina e inibidores da MAO concomitantemente apresentam uma diminuição do metabolismo da dopamina; nesses indivíduos, a dopamina pode provocar taquicardia significativa, arritmia e aumento do consumo de oxigênio do miocárdio.

A despeito de sua complexa farmacologia, a DA tem ampla aplicação clínica em pacientes com sepse e anafilaxia, isto é, síndromes nas quais a vasodilatação periférica constitui um importante fator que contribui para a falência circulatória. Em certas ocasiões, a DA é utilizada em doses baixas e intermediárias em pacientes com choque cardiogênico ou IC. Todavia, o seu uso na insuficiência circulatória cardiogênica foi suplantado, em grande parte, por fármacos alternativos (como dobutamina e inibidores da fosfodiesterase), que possuem efeito vasodilatador mais previsível na periferia e/ou menos tendência a induzir taquicardia e arritmia ventricular.

Dobutamina

A dobutamina é uma amina simpaticomimética sintética que foi desenvolvida na tentativa de otimizar os benefícios hemodinâmicos globais da ativação dos receptores -adrenérgicos em pacientes com insuficiência circulatória cardiogênica aguda. De modo geral, a dobutamina aproxima-se do perfil hemodinâmico desejável de um agonista 1 “puro”. Entretanto, esse perfil não resulta da ativação seletiva dos receptores 1, mas deriva do fato de que a formulação clinicamente disponível é uma mistura racêmica de enantiômeros que possuem efeitos diferenciais sobre subtipos dos receptores adrenérgicos. Ambos os enantiômeros (+) e (–) estimulam os receptores 1 e, em menor grau, os receptores 2, porém o enantiômero (+) atua como antagonista 1, enquanto o enantiômero (–) é um agonista

QUADRO 19.4 Seletividade dos Receptores para Simpaticomiméticos

TIPO DE RECEPTOR D1

Dopamina ++ ++ ++ + Dobutamina+/–+ ++ Epinefrina+ ++ ++ ++ + Norepinefrina+ ++ ++ +

Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | 313 do tratamento consiste em rápida restauração da função circulatória espontânea. Nessa situação clínica, os potentes efeitos inotrópicos e cronotrópicos da Epi suplantam a preocupação relativa a seus efeitos adversos vasomotores periféricos. As indicações não-cardiovasculares da Epi incluem alívio do broncoespasmo (através de relaxamento brônquico mediado por 2), potencialização do efeito dos anestésicos locais (atra- vés de vasoconstrição local mediada por 1) e tratamento das reações de hipersensibilidade alérgicas.

Norepinefrina

A norepinefrina (NE) é o neurotransmissor endógeno liberado nas terminações nervosas simpáticas. A NE é um poderoso agonista dos receptores 1 e, portanto, sustenta o desempenho cardíaco tanto sistólico quanto diastólico. A NE também é um potente agonista dos receptores 1 nos vasos periféricos, aumentando, portanto, a resistência vascular sistêmica. Durante a atividade física, a liberação de NE aumenta a freqüência e a contratilidade cardíacas, intensifica o relaxamento diastólico e sustenta a redistribuição do débito cardíaco longe dos leitos circulatórios não-críticos, através da vasoconstrição mediada

fígado a metabólitos inativos. Em doses terapêuticas, a NE pode precipitar taquicardia, arritmias e aumento do consumo de oxigênio do miocárdio. Quando administrada a pacientes com disfunção contrátil, a NE tem tendência a causar taquicardias, envolvendo tanto o nó SA quanto locais ectópicos nos átrios e ventrículos. Além disso, a vasoconstrição periférica induzida pela NE aumenta a pós-carga, limitando, assim, o benefício inotrópico desse agente. O aumento da pós-carga ocorre mais freqüentemente em pacientes que já recrutaram respostas vasoconstritoras compensatórias (através de ativação simpático-adrenal e do sistema de renina-angiotensina–aldosterona). Todavia, a NE é freqüentemente utilizada para suporte hemodinâmico agudo em pacientes com choque distributivo (por exemplo, sepse por bactérias Gram-negativas), na ausência de cardiopatia subjacente.

Isoproterenol

O isoproterenol é um agonista -adrenérgico sintético com sele- tividade relativa pelos receptores 1. Os efeitos hemodinâmicos do isoproterenol caracterizam-se por uma resposta cronotrópica significativa. Os efeitos 2 do isoproterenol podem causar vasodilatação periférica e hipotensão. O isoproterenol não deve ser administrado a pacientes com coronariopatia ativa, visto que pode agravar a isquemia. O isoproterenol é utilizado raramente, mas pode estar indicado para pacientes com bradicardia refratária que não responde à atropina. Além disso, pode ser também administrado no tratamento da overdose de antagonistas .

À semelhança dos agonistas dos receptores -adrenérgicos, os inibidores da fosfodiesterase (PDE) aumentam a contratilidade cardíaca, uma vez que elevam os níveis intracelulares de cAMP (Fig. 19.4). Os inibidores da PDE inibem a enzima que hidrolisa o cAMP, aumentando, assim, o cAMP intracelular e, indiretamente, a concentração intracelular de cálcio. Existem múltiplas isoformas da PDE, e cada uma delas está associada a uma via de transdução de sinais distinta. Os inibidores inespecíficos da PDE, como a teofilina, estão sendo estudados desde a década de 1960. A teofilina foi o primeiro inibidor da PDE a ser utilizado no tratamento da doença obstrutiva das vias aéreas (ver Cap. 46); entretanto, foi posteriormente observado que esse fármaco possui benefícios inotrópicos possíveis.

Apesar de o músculo cardíaco expressar múltiplas isoenzimas da PDE, foi constatado que a inibição seletiva da PDE3 possui efeitos cardiovasculares benéficos. Os inibidores relativamente seletivos da PDE3, a inanrinona e a milrinona, aumentam a contratilidade e a taxa e extensão do relaxamento diastólico. Os inibidores da PDE3 também possuem efeitos vasoativos importantes na circulação periférica. Essas ações periféricas ocorrem através de efeitos mediados pelo cAMP sobre o processamento do cálcio intracelular no músculo liso vascular, resultando em diminuição do tônus arterial e venoso. Na circulação arterial sistêmica, a vasodilatação resulta em diminuição da resistência vascular sistêmica (diminuição da pós-carga); na circulação venosa sistêmica, o aumento da capacitância venosa resulta em diminuição do retorno venoso para o coração (diminuição da pré-carga). A combinação do efeito inotrópico positivo e da dilatação arterial e venosa mista levou à designação dos inibidores da PDE como “inodilatadores.”

À semelhança dos agonistas , os inibidores da PDE possuem utilidade clínica no suporte a curto prazo da falência grave da circulação. A aplicação disseminada da inanrinona tem sido limitada pelo efeito adverso de trombocitopenia clinicamente significativa, que ocorre em cerca de 10% dos pacientes. O desenvolvimento de formulações orais de milrinona levou a um enorme entusiasmo na comunidade cardiovascular. Infelizmente, os estudos clínicos realizados com a milrinona demonstraram um aumento estatisticamente significativo na taxa de mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca; o aumento ultrapassou 50% em pacientes com sintomas mais graves (NYHA Classe IV: sintomas em repouso). Embora os dados iniciais de estudos clínicos com um terceiro inibidor da PDE, a vesnarinona, tenham sugerido que esse fármaco pode ter um impacto favorável na sobrevida de pacientes com IC avançada, a revisão detalhada dos dados dos estudos clínicos completos também demonstrou um aumento da taxa de mortalidade no grupo que recebeu tratamento.

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