Farmacologia da contratilidade cardíaca

Farmacologia da contratilidade cardíaca

(Parte 5 de 6)

Os agentes sensibilizadores do cálcio, como a levosimendana, constituem uma nova classe de agentes inotrópicos positivos em fase de investigação como possíveis agentes terapêuticos. Os sensibilizadores do cálcio, que possuem as mesmas ações “inodilatadoras” dos inibidores da PDE, aumentam a contratilidade do miocárdio ao potencializar a sensibilidade da troponina C ao cálcio. Esse efeito potencializador aumenta a extensão das interações actina–miosina em qualquer concentração de cálcio intracelular, sem aumento considerável no consumo de oxigênio do miocárdio. Na circulação periférica, a levosimendana ativa os canais de K+ sensíveis ao ATP, com conseqüente vasodilatação periférica. Os dados preliminares dos estudos clínicos realizados sugerem que a levosimendana melhora a hemodinâmica cardíaca na IC sistólica grave e pode reduzir a taxa de mortalidade a curto prazo. A levosimendana está disponível em muitos países, porém ainda não foi aprovada para uso nos Estados Unidos.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

O conhecimento das bases celulares e moleculares envolvidas na contração miocárdica propiciou diversas estratégias farma- cológicas visando aumentar a contratilidade do miocárdio em pacientes com insuficiência cardíaca atribuível à disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Através da inibição da bomba de sódio, a digoxina aumenta os níveis intracelulares de cálcio e, por conseguinte, aumenta a força de contração. Esse fármaco é, no momento atual, o único agente inotrópico oral largamente utilizado na prática clínica. Embora a digoxina não tenha nenhum impacto demonstrável sobre a taxa de mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca, ela ajuda a aliviar os sintomas e melhora a capacidade funcional. A digoxina também diminui a velocidade de condução do nó AV, um efeito útil no tratamento de pacientes com fibrilação atrial e taxas de resposta ventricular rápidas. Os agonistas dos receptores -adrenérgicos — incluindo as aminas endógenas dopamina, norepinefrina e epinefrina e os agentes sintéticos, a dobutamina e o isoproterenol — atuam através da elevação do cAMP intracelular mediada pela proteína G, aumentando tanto a contratilidade do miocárdio quanto o relaxamento diastólico. Este último efeito permite o enchimento adequado do ventrículo esquerdo durante a diástole, a despeito do aumento da freqüência cardíaca, que é estimulado por esses agentes. Os agonistas são administrados por via intravenosa; esses fármacos proporcionam um suporte hemodinâmico a curto prazo em pacientes com insuficiência circulatória cardiogênica. A utilidade a longo prazo desses agentes tem sido limitada pela ausência de uma formulação oral com biodisponibilidade aceitável e pelo seu perfil de efeitos adversos. Os inibidores da PDE, incluindo a inanrinona e a milrinona, atuam como agentes inotrópicos positivos e como dilatadores arteriais e venosos mistos, aumentando os níveis de AMP cíclico no coração e no músculo liso vascular. De modo semelhante, o aumento da mortalidade associado ao uso desses agentes a longo prazo restringiu o seu papel ao manejo a curto prazo da IC grave.

Novas classes de agentes farmacológicos cuja ação é aumentar a contratilidade do miocárdio estão em fase de investigação ativa. Esses agentes estão direcionados para uma variedade de alvos bioquímicos, incluindo os sistemas de sinalização que regulam a reabsorção de água (por exemplo, antagonistas dos receptores de vasopressina) e a síntese de proteínas contráteis (por exemplo, neuregulinas cardíacas). Estratégias alternativas visam preservar a contratilidade do miocárdio ao inibir os efeitos das citocinas pró-inflamatórias associadas à IC. Por exemplo, os antagonistas do receptor de endotelina, como a tezosentana, atenuam a progressão da disfunção VE e aumentam a sobrevida em modelos animais de IC. O inibidor da PDE, a vesnarinona, um agente inotrópico positivo que tem sido associado a uma taxa aumentada de mortalidade nos estudos clínicos conduzidos, está sendo atualmente examinado pelo seu potencial anticitocina. Por fim, os métodos de terapia gênica para aumentar a contratilidade incluem o fornecimento de genes com promotores cardíacos específicos, que alteram a produção de proteínas contráteis, canais e reguladores no coração. No momento atual, os candidatos mais promissores para terapia gênica incluem a bomba de cálcio do RS, a fosfolamban e a troponina I cardíaca.

n Leituras Sugeridas

Gheorghiade M, Adams KF, Colucci WS. Digoxin in the management of cardiovascular disorders. Circulation 2004;109:2959–2964. (Revisão da farmacologia clínica da digoxina.)

Gheorghiade M, Teerlink JR, Mebazaa A. Pharmacology of new agents for acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005;96:68G–73G. (Descrição das propriedades de muitos agentes ainda em investigação para tratamento da insuficiência cardíaca aguda.)

Lilly LS, ed. Pathophysiology of heart disease. 3rd ed. Baltimore:

Lippincott Williams & Wilkins; 2002. [Excelente introdução à medicina cardiovascular: os Capítulos 1 (Estrutura e Função Cardíacas Básicas), 9 (Insuficiência Cardíaca) e 17 (Fármacos de Ação Cardiovascular) correlacionam a fisiologia, a fisiopatologia e a farmacologia da função contrátil.]

Stevenson, LW. Clinical use of inotropic agents for heart failure: looking backward or forward. Part I: inotropic infusions during hospitalization. Circulation 2003;108:367–372. (Uso clínico dos agentes inotrópicos para a insuficiência cardíaca aguda descompensada.)

Wehrens XH, Lehnart SE, Marks AR. Intracellular calcium release and cardiac disease. Ann Rev Physiol 2005;67:69–98. (Revisão dos conhecimentos atuais da fisiopatologia celular da insuficiência cardíaca.)

Zipes D, ed. Braunwalds heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2004. (Referência enciclopédica que engloba uma boa avaliação dos agentes farmacológicos, dos ensaios clínicos e das novas abordagens.)

Farmacologia da Contratilidade Cardíaca | 315

Resumo F armacológ ico Capítulo 1

9 F armacolog ia da Contratilidade Cardíaca

Fármaco Aplicações Clínicas

Efeitos Adversos Graves e Comuns

Contra-Indicações

Considerações T erapêuticas

Mecanismo — 1) No miocárdio, inibem a Na/K

-A TPase da membrana plasmática, resultando em aumento da concentração citoplasmática de Ca

, com conseqüente efeito inotrópico positivo; 2) no sistema nervoso autônomo, inibem o efluxo simpático e aumentam o tônus parassimpático (vagal); 3) no nó

A V, prolongam o período refratário efet ivo e diminuem a velocidade de condução

O Fab imune antidigoxina é um fragmento de anticorpo que se liga à digoxina e a inibeDigoxina Digitoxina

Insuficiência cardíaca sistólicaArritmias supraventriculares, incluindo fibrilação atrial, flutter atrial e taquicardia atrial paroxística

Arritmias (particularmente distúrbios da condução, com ou sem bloqueio A V, CVP e taquicar dias supraventricular es) Agitação, fadiga, fraqueza muscular, visão turva, halo verde amarelado ao redor das imagens visuais, anorexia, náusea, vômitos

Fibrilação ventricular T aquicardia ventricular

A digoxina apresenta numerosas interações medicamentosas significativas.

A co-administração com beta-bloqueadores aumenta o risco de desenvolvimento de bloqueio

A V de alto grau. Os beta-bloqueadores e os bloqueadores dos canais de cálcio anulam os efeitos inotrópicos positivos da digoxina. Os diuréticos perdedores de potássio e a hipocalemia predispõem à toxicidade da digoxina. Alguns antibióticos, como a eritromicina, aumentam a absorção da digoxina.

A coadministração com verapamil, quinidina ou amiodarona pode aumentar os níveis de digoxinaTratar a toxicidade da digoxina através da normalização dos níveis plasmáticos de potássio ou uso de anticorpos antidigoxina nos casos gravesA doença renal crônica exige uma redução da dose de ataque e da dose de manutenção da digoxinaNão foi constatado que a digoxina melhora a sobrevida; ela atenua os sintomas e melhora o estado funcionalA digitoxina sofre metabolismo hepático e excreção biliar

Fab imune antidigoxina Toxicidade digitálica potencialmente fatalToxicidade da digoxina aguda, em que não se conhece a quantidade ingerida nem o nível sérico de digoxina

Insuficiência cardíaca, anafilaxia

Nenhuma contra-indicação conhecidaUtilizar com cautela em pacientes alérgicos a proteínas ovinas

Manter o equipamento de reanimação disponível durante a administração de Fab imune antidigoxina

Mecanismo — Aumentam o cAMP ao ativar os receptores adrenérgicos acoplados à proteína G; os agonistas, que atuam nos receptores

1-adrenérgicos cardíacos, possuem efeitos inotrópicos, cronotrópicos e lusitrópicos positivos Dopamina

No choque distributivo ou cardiogênico, utilizar como adjuvante para aumentar o débito cardíaco, a pressão arterial e o fluxo urinárioTratamento a curto prazo da insuficiência cardíaca crônica refratária grave

Bradicardia, crises de asma, alargamento do complexo QRS, arritmias cardíacas Hipotensão, hipertensão, palpitações, taquicardia

Feocromocitoma T aquiarritmias não-corrigidas Fibrilação ventricular

A dopamina em baixas doses provoca vasodilatação na periferia ao estimular os receptores dopaminérgicos D1 nos leitos vasculares renal e mesentéricoAs doses intermediárias produzem vasodilatação disseminada através da estimulação dos receptores D1 e aumento da contratilidade e da freqüência cardíaca através da ativação dos receptores

1 A dopamina em altas doses provoca vasoconstrição generalizada através da estimulação dos receptores α 1 A co-administração com inibidores da MAO resulta em diminuição do metabolismo da dopamina, podendo levar ao desenvolvimento de taquicardia e arritmias significativas

Dobutamina Tratamento a curto prazo da descompensação cardíaca secundária à depressão da contratilidade (choque cardiogênico)

Iguais aos da dopamina, exceto que as arritmias car díacas ocorr em com menos fr eqüência

Estenose suba órtica hipertrófica idiop ática Mistura racêmica de enanti ômeros, que possui efeitos diferenciais sobre os subtipos de receptores adrenérgicos; o efeito global é predominantemente

1 e com efeito 2 modesto

Agente inotrópico simpaticomimético de escolha para pacientes com insuficiência circulatória cardiogênica agudaA dobutamina induz menos taquicardia supraventricular e arritmia ventricular de alto grau do que a dopamina

( Continua

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