Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

(Parte 2 de 7)

Citosol Enterócito ou hepatócito

Ribossomo

LipidationLipidaçãoMTP MTP

Triglicerídio

Éster de colesterol

Retículo endoplasmático

ApoB

Quilomícron (enterócito) ou VLDL (hepatócito)

Fig. 23.3 Montagem e secreção das lipoproteínas contendo apolipoproteína B. Os quilomícrons e as partículas de VLDL são montados e secretados por mecanismos semelhantes no enterócito e no hepatócito, respectivamente. A proteína apoB (isto é, apoB48 ou apoB100) é sintetizada por ribossomos e penetra na luz do retículo endoplasmático. Se houver triglicerídios disponíveis, a proteína apoB sofre lipidação pela ação da proteína de transferência de triglicerídios microssomal (MTP) em duas etapas distintas, acumulando moléculas de triglicerídios, bem como ésteres de colesterol. O quilomícron ou a partícula de VLDL resultantes são secretados através do processo de exocitose nos vasos linfáticos pelos enterócitos ou no plasma pelos hepatócitos. Na ausência de triglicerídios, a proteína apoB é degradada (não ilustrado).

ABCG5/G8

Membrana apical

Monoglicerídio Colesterol

Colesterol ACAT

Fosfolipídio

Ácido graxo Sal biliar

Micela Ezetimibe

Membrana basolateral

NPC1L1

Éster de colesterol

Triglicerídio Ácido graxo

Monoglicerídio DGAT

Fig. 23.4 Absorção de colesterol e de triglicerídios. O colesterol e os triglicerídios exógenos são absorvidos simultaneamente pela luz intestinal através de mecanismos diferentes. O colesterol é captado das micelas através de um canal regulador, denominado NPC1L1. Uma fração do colesterol é bombeada de volta à luz pela ABCG5/G8, uma proteína heterodimérica da membrana plasmática dependente de ATP. O colesterol restante é convertido em ésteres de colesterol pela ACAT. Os triglicerídios são captados na forma de ácidos graxos e monoglicerídios, que são reesterificados pela DGAT.

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As lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) compreendem triglicerídios cuja montagem é efetuada pelo fígado, utilizando ácidos graxos plasmáticos derivados do tecido adiposo ou sintetizados de novo. Por esse motivo, a montagem, a secreção e o metabolismo das VLDL são freqüentemente designados como via endógena do metabolismo das lipoproteínas. Os hepatócitos sintetizam triglicerídios em resposta a um fluxo aumentado de ácidos graxos livres no fígado. Tipicamente, isso ocorre em resposta ao jejum, assegurando, dessa maneira, um suprimento contínuo de ácidos graxos para o músculo, na ausência de triglicerídios da dieta. É interessante assinalar que as gorduras saturadas da dieta, bem como os carboidratos, também estimulam a síntese de triglicerídios no fígado. Através de mecanismos celulares que se assemelham estreitamente àqueles que produzem os quilomícrons (Fig. 23.3), a MTP nos hepatócitos efetua a lipidação da apoB100 para formar partículas de VLDL nascentes. Sob a influência contínua da MTP, as partículas nascentes de VLDL coalescem com gotículas maiores de triglicerídios e são secretadas diretamente na circulação. As partículas de VLDL também podem adquirir apoE, apoCI, apoCII e apoCIII no hepatócito antes de sua secreção. Todavia, essas apolipoproteínas também podem ser transferidas para as VLDL a partir das HDL na circulação.

A síntese de apoB48 no intestino e de apoB100 no fígado é constitutiva. Isso permite a produção imediata de quilomícrons e de partículas de VLDL quando existem moléculas de triglicerídios disponíveis. Na ausência de triglicerídios, como ocorre nos enterócitos durante o jejum, a apoB sofre degradação por uma variedade de mecanismos celulares.

Metabolismo Intravascular das Lipoproteínas Contendo ApoB

No interior da circulação, os quilomícrons e as partículas de VLDL devem ser ativados para fornecer triglicerídios ao músculo e tecido adiposo (Fig. 23.5). A ativação requer a adição de um complemento ótimo de moléculas de apoCII, o que ocorre através da transferência aquosa da apoCII das partículas de HDL. Como existe uma demora inerente na transferência de apoCII para os quilomícrons e as partículas de VLDL, há tempo suficiente para a ocorrência de circulação disseminada de partículas ricas em triglicerídios pelo corpo.

A lipase de lipoproteína (LPL) é uma enzima lipolítica expressa na superfície endotelial dos capilares no músculo e no tecido adiposo. A LPL é uma glicoproteína cuja ancoragem é feita por interações eletrostáticas com uma glicoproteína apoE HDL

Intestino apoCII

apoCII apoCII

apoB48apoB100 apoAI

VLDL Plasma apoB48 apoB100 apoCII

Músculo ou tecido adiposo

Lipase de lipoproteína apoCII

Fígado Quilomícron

Ácidos graxos

Endotélio capilar

Quilomícron

Endotélio capilarLipase de lipoproteína

Ácidos graxos

Músculo ou tecido adiposo

Fig. 23.5 Metabolismo intravascular das lipoproteínas contendo ApoB. Após a sua secreção, os quilomícrons e as partículas de VLDL são ativados para lipólise, quando entram em contato com partículas de HDL no plasma e adquirem a apolipoproteína intercambiável apoCII. Quando os quilomícrons e as VLDL circulam nos capilares dos músculos ou do tecido adiposo, a apoCII promove a ligação da partícula à lipase de lipoproteína, que está ligada à superfície das células endoteliais. A lipase de lipoproteína medeia a hidrólise dos triglicerídios, mas não dos ésteres de colesterol, do cerne da partícula de lipoproteína. Os ácidos graxos assim liberados são captados no músculo ou no tecido adiposo.

Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas | 389 separada presente na membrana da célula endotelial. Quando os quilomícrons e as partículas de VLDL adquirem apoCII, podem ligar-se à LPL, que hidrolisa os triglicerídios do cerne da lipoproteína (Fig. 23.5). A lipólise mediada pela LPL libera ácidos graxos livres e glicerol, que são então captados pelas células parenquimatosas adjacentes. O nível de expressão e a atividade intrínseca da LPL no músculo e no tecido adiposo são reguladas de acordo com o estado alimentar/jejum, permitindo o aporte de ácidos graxos preferencialmente para o músculo durante o jejum e para o tecido adiposo depois de uma refeição. A taxa de lipólise dos triglicerídios dos quilomícrons e das VLDL também é controlada pela apoCIII, que é um inibidor da atividade da LPL. A inibição da LPL pela apoCIII pode constituir outro mecanismo que promove a distribuição disseminada de partículas ricas em triglicerídios na circulação.

Depuração das Lipoproteínas Contendo ApoB Mediada por Receptores

À medida que a LPL hidrolisa os triglicerídios dos quilomícrons e das VLDL, as partículas sofrem depleção progressiva de triglicerídios e tornam-se relativamente ricas em colesterol. Após a remoção de cerca de 50% dos triglicerídios, as partículas perdem a afinidade pela LPL e dissociam-se na enzima. A seguir, as apolipoproteínas intercambiáveis apoAI e apoCII (bem como a apoCI e apoCIII) são transferidas para as HDL em troca de apoE (Fig. 23.6A), que atua como ligante de alta afinidade para a depuração das partículas mediada por receptores. Quando adquirem apoE, as partículas são denominadas remanescentes de quilomícrons ou de VLDL.

Os remanescentes de quilomícrons e VLDL são captados pelo fígado em um processo constituído por três etapas (Fig. 23.6B).

apoCII apoCII

Remanescente de VLDL (IDL) apoE apoE apoE apoCII apoAI apoAI apoB100 apoB100 apoB48 apoB48

Remanescente de quilomícron

Remanescente de

VLDL (IDL)Remanescente de quilomícron

Remanescente de quilomícron ou de VLDL apoE apoE Ácido graxo

Lipase hepática

Proteoglicano de sulfato de heparina

Endotélio sinusoidal hepático

Seqüestro

Espaço de Disse

Lipólise

Captação apoE

Hepatócito apoB48 apoB48 apoB48

Fig. 23.6 Formação e captação hepática de partículas remanescentes. A. Uma vez completada a hidrólise, os quilomícrons e as VLDL perdem a sua afinidade pela lipase de lipoproteína. Quando entra em contato com uma partícula de HDL, a apoCII é transferida de volta à partícula de HDL, em troca de apoE. As partículas resultantes consistem em remanescentes de quilomícrons e de VLDL. B. A atividade da lipase de lipoproteína resulta em partículas remanescentes de lipoproteínas, que são pequenas o suficiente para penetrar no espaço de Disse. As lipoproteínas remanescentes são seqüestradas no espaço de Disse pela sua ligação a moléculas de proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPG) de alto peso molecular. Essa etapa é seguida da ação da lipase hepática, que promove a lipólise de alguns triglicerídios residuais no cerne das lipoproteínas remanescentes e a liberação de ácidos graxos. A captação das partículas de lipoproteínas remanescentes nos hepatócitos é mediada pelo receptor de LDL (LDL-R), pela proteína relacionada com o receptor de LDL (LRP), um complexo formado entre LRP e HSPG, ou por HSPG isoladamente.

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A primeira etapa consiste no seqüestro das partículas dentro do espaço de Disse, entre o endotélio fenestrado dos sinusóides hepáticos e a membrana plasmática sinusoidal (basolateral) dos hepatócitos. O seqüestro requer que as partículas remanescentes sejam pequenas o suficiente durante a lipólise para ajustar-se entre as células endoteliais. Uma vez no interior do espaço de Disse, os remanescentes ligam-se a grandes proteoglicanos de sulfato de heparina que os seqüestram. A etapa seguinte consiste em remodelagem das partículas dentro do espaço de Disse pela ação da lipase hepática, uma enzima lipolítica semelhante à LPL, porém expressa pelos hepatócitos. A lipase hepática parece otimizar o conteúdo de triglicerídios das partículas remanescentes de modo que possam ser depuradas eficientemente por mecanismos mediados por receptores. A fase final de depuração dos remanescentes consiste na captação das partículas mediada por receptores. A fase ocorre através de uma de quatro vias. Na membrana plasmática sinusoidal do hepatócito, as partículas remanescentes podem ser ligadas e captadas pelo receptor de LDL, pela proteína relacionada com o receptor de LDL (LRP) ou por proteoglicanos de sulfato de heparina. Uma quarta via é mediada pelas atividades combinadas da LRP e de proteoglicanos de sulfato de heparina. Esses mecanismos redundantes permitem a depuração eficiente das partículas, de modo que a meia-vida dos remanescentes no plasma é de aproximadamente 30 minutos.

Formação e Depuração das Partículas de LDL

Os remanescentes de quilomícrons que contêm apoB48 são totalmente depurados do plasma. Em contrapartida, a presença de apoB100 altera o metabolismo dos remanescentes de VLDL, de modo que apenas cerca de 50% são depurados pelas vias das partículas remanescentes. A diferença começa com o metabolismo das partículas remanescentes pela LPL. Os remanescentes de VLDL são intensamente metabolizados pela LPL, passando a constituir um incremento menor e relativamente mais deficiente em triglicerídios e enriquecidos em ésteres de colesterol. Quando convertidas em remanescentes após troca das apolipoproteínas com HDL, essas partículas mais densas são denominadas lipoproteínas de densidade intermediária (IDL). Como as IDL contêm apoE, uma fração dessas partículas (aproximadamente 50%) pode ser depurada no fígado através de vias de receptores de remanescentes (Fig. 23.6). Entretanto, os remanescentes são convertidos em LDL pela lipase hepática, que hidrolisa os triglicerídios no cerne da IDL. A redução adicional no tamanho da partícula resulta na transferência da apoE para a HDL. Em conseqüência, a LDL é uma lipoproteína distinta, enriquecida com ésteres de colesterol, apresentando apoB100 como sua única apolipoproteína (Fig. 23.7A).

O receptor de LDL é o único receptor capaz de depurar quantidades significativas de LDL do plasma. O receptor de LDL é expresso sobre a superfície dos hepatócitos, macrófagos, linfócitos, células adrenocorticais, células gonadais e células musculares lisas. Devido à ausência de apoE, as partículas de LDL são ligantes relativamente fracos do receptor de LDL. Em conseqüência, a meia-vida das LDL na circulação apresenta-se acentuadamente prolongada (2 a 4 dias). Isso explica a razão pela qual o colesterol LDL representa cerca de 65 a 75% do colesterol plasmático total.

A interação da apoB100 com o receptor de LDL facilita a endocitose das partículas de LDL mediada pelo receptor e a fusão subseqüente da vesícula com lisossomos (Fig. 23.7B). O receptor de LDL é reciclado para a superfície celular, enquanto a partícula de LDL é hidrolisada, liberando colesterol não- esterificado, que exerce impacto em três vias homeostáticas importantes. Em primeiro lugar, o colesterol intracelular inibe a HMG CoA redutase, a enzima que catalisa a etapa que limita a taxa na síntese de novo de colesterol. Em segundo lugar, o colesterol ativa a acetil-coenzima A:colesterol aciltransferase (ACAT), aumentando a esterificação e o armazenamento de colesterol na célula. Em terceiro lugar, ocorre infra-regulação na expressão do receptor de LDL, reduzindo ainda mais a captação de colesterol no interior das células. Os receptores de LDL são expressos, em sua maioria (70%), sobre a superfície dos hepatócitos. Em conseqüência, o fígado é primariamente responsável pela remoção das partículas de LDL da circulação.

As partículas de LDL que não são captadas por tecidos que expressam receptores de LDL podem migrar para a íntima dos vasos sangüíneos e ligar-se a proteoglicanos (Fig. 23.8). Nesses locais estão sujeitas a oxidação ou glicosilação não-enzimática. A oxidação das LDL resulta em peroxidação lipídica e pode criar intermediários de aldeído reativos, que fragmentam a apoB100. A LDL modificada é internalizada por receptores de depuração (por exemplo, SR-A), que são expressos predominantemente por células fagocíticas mononucleares. Ao contrário do receptor de LDL, os receptores de depuração não são infra-regulados quando as células fagocíticas começam a acumular colesterol. Em conseqüência, o acúmulo contínuo de LDL oxidadas nos macrófagos pode levar à formação de células espumosas (macrófagos ricos em colesterol). Essas células espumosas podem sofrer morte por apoptose ou necrose, liberando radicais livres e enzimas pro teolíticas. As LDL oxidadas também produzem supraregulação da produção de citocinas, comprometem a função endotelial e aumentam a expressão de moléculas de adesão endoteliais. Todos esses efeitos aumentam a resposta inflamatória local e promovem o desenvolvimento de aterosclerose. As células espumosas constituem um importante componente das lesões ateroscleróticas, e a morte excessiva de células espumosas pode desestabilizar as placas ateroscleróticas. Isso é atribuível, em parte, à liberação de metaloproteinases da matriz. Como a ruptura da placa constitui a principal causa de eventos cardiovasculares isquêmicos agudos, particularmente ataque cardíaco e acidente vascular cerebral, os níveis plasmáticos elevados de LDL constituem um importante fator de risco para o desenvolvimento de aterosclerose e doença cardiovascular subseqüente. Esta foi a razão pela qual o médico de Jake ficou preocupado ao descobrir que ele apresentava níveis circulantes muito elevados de LDL.

Praticamente todas as células do corpo são capazes de sintetizar todo o colesterol de que necessitam. Entretanto, apenas o fígado tem a capacidade de eliminar o colesterol através da secreção de colesterol não-esterificado na bile ou conversão do colesterol em ácidos biliares. Conforme assinalado anteriormente, as HDL atuam como reservatório de apolipoproteínas intercambiáveis para o metabolismo das lipoproteínas que contêm apoB. As HDL também desempenham um papel essencial na homeostasia do colesterol, visto que removem o excesso de colesterol das células e o transportam no plasma até o fígado. Esse processo é freqüentemente denominado transporte inverso do colesterol (Fig. 23.9A). As principais apolipoproteínas das HDL são a apoAI e a apoAII. A apoAI, o principal determinante estrutural das HDL, participa na formação e na interação da partícula

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