Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

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Como o colesterol é convertido pelo fígado em ácidos biliares e secretado em sua forma não-modificada na bile, o equilíbrio global do colesterol depende do processamento do colesterol e dos ácidos biliares. A maioria das moléculas de ácidos biliares não é perdida nas fezes após a sua participação no transporte de colesterol e na digestão das gorduras; com efeito, essas moléculas são captadas e recicladas por proteínas de transporte de alta afinidade no íleo distal. Os ácidos biliares penetram na circulação porta e são trans- portados de volta ao fígado, onde são depurados do sangue pelos hepatócitos, com alta eficiência de primeira passagem. A seguir, os ácidos biliares são novamente secretados na bile. Esse processo de reciclagem dos ácidos biliares entre o fígado e o intestino é conhecido como circulação êntero-hepática.

A circulação êntero-hepática é altamente eficiente, de modo que <5% dos ácidos biliares secretados são perdidos nas fezes. Entretanto, como os ácidos biliares são secretados em quantidades muito grandes, a pequena perda fracional de ácidos biliares atinge cerca de 0,4 grama por dia. Tendo em vista que o colesterol é o substrato para a síntese de ácidos biliares, os ácidos biliares fecais representam uma fonte de perda de colesterol do corpo. Os receptores de hormônios nucleares sensíveis, presentes no fígado, são capazes de detectar a taxa de perda de ácidos biliares nas fezes. Esses receptores regulam rigorosamente a transcrição dos genes de síntese de ácidos biliares. Em conseqüência, o fígado sintetiza precisamente a quantidade de ácidos biliares suficiente para repor as perdas nas fezes.

Além da secreção diária de 1,2 grama de colesterol na bile, a dieta norte-americana média contribui com aproximadamente 0,4 grama por dia para o colesterol intestinal. Por conseguinte, o colesterol dietético representa apenas uma pequena fração (25%)

Colesterol Ácido biliar (colato)

Colesterol 7α-hidroxilase

(fígado)

ABCG5/G8 Colesterol

Fosfolipídio

Ácido biliar Sal biliar

Micela Sangue Hepatócito

Membrana canalicular

Bile ABCB4

ABCB11

B Membrana sinusoidal

Fig. 23.10 Secreção biliar de lipídios. A. No interior dos hepatócitos, parte do colesterol é convertida em ácidos biliares. Esse processo tem a sua taxa limitada pela colesterol 7 -hidroxilase, que é expressa apenas nos hepatócitos. O colato é o sal biliar mais abundante sintetizado pelo fígado humano. B. No interior das membranas canaliculares (apicais), uma bomba dependente de ATP, ABCB11, impulsiona a secreção de ácidos biliares pela célula contra um gradiente de concentração. A seguir, os ácidos biliares estimulam as atividades de duas outras proteínas: a ABCB4 e um heterodímero de ABCG5 e ABCG8 (ABCG5/G8), que secretam fosfolipídios e colesterol, respectivamente, na bile. As interações entre ácidos biliares, fosfolipídios e colesterol na bile resultam na formação de micelas.

Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas | 395 do colesterol total (isto é, biliar e dietético) que passa pelo intestino. O grau de absorção do colesterol intestinal parece ser regulado geneticamente. Cada indivíduo absorve uma porcentagem fixa de colesterol intestinal. Na população, a porcentagem varia de apenas 20 a mais de 80. Por exemplo, quando um indivíduo médio absorve 50% do colesterol intestinal, isso corresponde a metade de 1,6 grama (isto é, 1,2 grama de colesterol biliar mais 0,4 grama de colesterol dietético), e ocorrerá perda da outra metade (0,8 grama) nas fezes. Juntamente com uma perda de 0,4 grama de colesterol por dia na forma de ácidos biliares fecais, isso resulta em perda de colesterol total no corpo de 1,2 grama por dia. Considerando-se a absorção intestinal do colesterol dietético e a reabsorção do colesterol biliar, a síntese de colesterol corporal total é de 0,8 grama por dia (isto é, síntese de colesterol = perda fecal de colesterol mais ácidos biliares – aporte dietético de colesterol). Por conseguinte, a quantidade de síntese de colesterol endógeno é cerca de duas vezes maior do que a quantidade consumida numa dieta média.

Numerosos estudos demonstraram a existência de uma associação definitiva entre as concentrações plasmáticas elevadas de lipídios e o risco de doença cardiovascular. O risco aumentado de mortalidade cardiovascular está mais estreitamente ligado a níveis elevados de colesterol LDL e níveis diminuídos de colesterol HDL. Além disso, a hipertrigliceridemia representa um fator de risco independente. O risco torna-se ainda maior quando a hipertrigliceridemia está associada a baixas concentrações de colesterol HDL, mesmo se as concentrações de colesterol LDL estiverem normais. Do ponto de vista clínico, as lipidemias podem ser divididas em hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia mista e distúrbios do metabolismo das HDL (Quadro 23.2).

São reconhecidas numerosas causas de hiperlipidemia, incluindo doenças monogênicas bem definidas e as contribui-

QUADRO 23.2 Causas Genéticas de Dislipidemia

Hipercolesterolemia Primária

Hipercolesterolemia familiar↑↑ LDL1:500 (heterozigoto) 1:1 milhão (homozigoto)

↓ ou ausência de expressão de receptores de LDL funcional

Hipercolesterolemia autossômica recessiva

↑↑ LDLMuito raraProteína adaptadora (ARH) defeituosa, que impede a internalização do receptor de LDL

Deficiência familiar de apoB100↑ LDL1:1.0↓ Ligação da apoB100 ao receptor de LDL

Hipercolesterolemia poligênica↑ ColesterolComum Desconhecida; variantes em genes do metabolismo dos lipídios que aumentam a suscetibilidade à dieta

Hipertrigliceridemia Primária

Hipertrigliceridemia familiar↑ TG, ↑ VLDL, ↓ HDL

Comum Produção excessiva e comprometimento do catabolismo das VLDL ricas em triglicerídios

Deficiência familiar de lipase de lipoproteína ↑↑ TG1:1 milhãoDefeito na lipase de lipoproteína

Deficiência de apoCII↑↑ TG1:1 milhãoDefeito na apoCII

Hiperlipidemia Mista

Hiperlipidemia combinada familiar ↑ LDL, ↑ TG, algumas vezes ↓ HDL 1:100Desconhecida; herança dominante

Disbetalipoproteinemia familiar↑ Colesterol, ↑ TG,

↓ LDL, ↑ remanescentes 1:10.000Herança da isoforma apoE2

Distúrbios do Metabolismo das HDL

HDL poligênica baixa↓ HDLComum Sobrepeso, diabetes, falta de atividade física, dieta rica em carboidratos

Hipoalfalipoproteinemia familiar↓ HDL1:400Desconhecida; herança dominante Deficiência familiar de apoAI↓ HDLRaraDeficiência de apoAI Doença de Tangier↓↓ HDLRaraDefeito de ABCA1 Deficiência de LCAT↓ HDLRaraDeficiência de LCAT Doença de Fisheye↓ HDLRaraBaixa atividade da LCAT Deficiência de CETP↑ HDLRaraDeficiência de CETP

As dislipidemias podem ser classificadas com base no aumento do colesterol plasmático, aumento dos triglicerídios, elevação do colesterol e dos triglicerídios ou distúrbios no metabolismo das HDL. Na atualidade, a genética das causas comuns de dislipidemia é, em grande parte, desconhecida e pode ser atribuída a fatores de risco poligênicos ou a suscetibilidades genéticas desconhecidas à dieta e ao estilo de vida.

396 | Capítulo Vinte e Três ções de polimorfismos genéticos, bem como interações menos definidas entre genes e o ambiente. Para muitos indivíduos, a elevação dos níveis de colesterol pode representar a conseqüência de uma dieta rica em gordura saturada e colesterol, superposta a um perfil genético suscetível. Esta seção irá descrever as principais predisposições genéticas para a hiperlipidemia. Segue-se uma discussão geral e sucinta das causas secundárias de hiperlipidemia. É importante reconhecer que a decisão em tratar indivíduos com níveis elevados de colesterol baseia-se em estimativas do risco de doença cardiovascular. A prática clínica atual não incorpora as causas genéticas de hiperlipidemia nesses cálculos. Com uma melhor compreensão das predisposições genéticas comuns à dislipidemia e as contribuições dessas predisposições à doença cardiovascular, o tratamento para redução dos lipídios poderá ser, algum dia, individualizado para suscetibilidades genéticas individuais.

A hipercolesterolemia primária caracteriza-se por níveis plasmáticos elevados de colesterol total e colesterol LDL, com níveis normais de triglicerídios. As causas da hipercolesterolemia primária consistem em hipercolesterolemia familiar, deficiência familiar de apoB100 e, com mais freqüência, hipercolesterolemia poligênica.

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença autossômica dominante caracterizada por defeitos no receptor de LDL. As mutações no gene que codifica o receptor de LDL resultam em um de quatro defeitos moleculares: ausência de síntese de receptores, incapacidade de alcançar a membrana plasmática, ligação deficiente das LDL e incapacidade de internalizar partículas de LDL ligadas. Os indivíduos heterozigotos (1 em 500 nos Estados Unidos) apresentam concentrações plasmáticas elevadas de colesterol total desde o nascimento, com níveis no adulto que atingem, em média, de 275 a 500 mg/dL (normal, <200 mg/dL). As manifestações clínicas consistem em xantomas tendíneos (causados pelo acúmulo intracelular e extracelular de colesterol) e arco corneano (depósito de colesterol na córnea). A HF homozigótica é um distúrbio muito mais grave, porém raro (1 em 1 milhão nos Estados Unidos), que se caracteriza pela ausência de receptores de LDL funcionais. Isso resulta em concentrações plasmáticas muito elevadas de colesterol (700 a 1.200 mg/dL) e em doença cardiovascular, que se manifesta clinicamente antes dos 20 anos de idade. Os heterozigotos para a HF respondem de modo satisfatório às estatinas e a outros fármacos que reduzem as LDL através da supra-regulação da densidade de receptores de LDL sobre a superfície celular. No caso apresentado na introdução, Jake é mais provavelmente heterozigoto para a HF. Como os homozigotos carecem de receptores de LDL funcionais, o único tratamento efetivo consiste em plasmaférese, com imunoadsorção das partículas de LDL. Mais recentemente, foi descrita uma forma autossômica recessiva de hipercolesterolemia em que uma proteína adaptadora molecular defeituosa, que participa na internalização dos receptores de LDL na célula, determina um fenótipo semelhante ao da HF.

O defeito familiar da apoB100 é um traço autossômico dominante em que mutações na proteína apoB100 levam a uma afinidade diminuída das partículas de LDL pelos receptores de LDL. Devido ao catabolismo diminuído das LDL, as concentrações de colesterol no defeito familiar da apoB100 podem ser semelhantes àquelas de pacientes com HF. Esses indivíduos respondem de modo satisfatório ao tratamento com uma estatina e niacina.

A hipercolesterolemia poligênica é um termo geral utilizado para incluir a maioria (>85%) dos pacientes com hipercolesterolemia que não apresentam nenhuma causa genética definida para o distúrbio. A hipercolesterolemia poligênica pode resultar de interações complexas entre genes e o ambiente e/ou de múltiplas suscetibilidades genéticas não caracterizadas. Será necessária a realização de pesquisa sobre predisposição genética para hipercolesterolemia, a fim de identificar etiologias bem definidas para a maioria dos pacientes com hipercolesterolemia.

A hipertrigliceridemia primária caracteriza-se por concentrações plasmáticas elevadas de triglicerídios (200 a 500 mg/dL; normal, <150 mg/dL), quando medidas depois de uma noite de jejum. Foram identificadas três etiologias principais para a hipertrigliceridemia: a hipertrigliceridemia familiar de causa genética desconhecida, a deficiência familiar de lipase de lipoproteína (LPL) e a deficiência de apoCII. A hipertrigliceridemia desenvolve-se comumente com a idade, ganho de peso, obesidade e diabetes.

A hipertrigliceridemia familiar é um distúrbio autossômico dominante comum, caracterizado por hipertrigliceridemia com níveis normais de colesterol LDL. Com freqüência, o nível de colesterol HDL encontra-se reduzido. Embora o defeito subjacente seja desconhecido nesse distúrbio, foi aventada a hipótese de que o aumento na síntese hepática de triglicerídios resulta na produção acelerada de VLDL. A lipólise diminuída dos quilomícrons e das VLDL pela lipase de lipoproteína constitui outra causa. Os fibratos constituem os fármacos de escolha para a hipertrigliceridemia, embora a niacina e as estatinas possam ser adicionadas a esse esquema.

A deficiência familiar de LPL, que é transmitida de modo autossômico recessivo, é causada pela ausência de LPL ativa. Esse distúrbio pode ser diagnosticado pela determinação da atividade da lipase no plasma, após a infusão de heparina, que compete pelos sítios de ligação nas células endoteliais, desalojando as moléculas de LPL e liberando-as no plasma. Os pacientes com deficiência de LPL apresentam hipertrigliceridemia profunda, caracterizada por elevação dos quilomícrons na lactância e comprometimento da remoção das VLDL posteriormente durante a vida. Os lactentes ou os adultos jovens podem apresentar pancreatite, xantomas eruptivos, hepatomegalia e esplenomegalia, atribuível ao acúmulo de células espumosas repletas de lipídios. O tratamento consiste em dieta isenta de gordura e evitar substâncias que aumentam a produção de VLDL pelo fígado, como álcool e glicocorticóides.

A deficiência de apoCII é um distúrbio autossômico raro, cuja manifestação e tratamento assemelham-se aos da deficiência familiar de lipoproteína lipase. Pode ser diferenciada da deficiência de LPL pela demonstração de uma redução dos níveis de triglicerídios após infusão de plasma contendo apo- CII normal; essa redução não é observada em pacientes com deficiência familiar de LPL.

Os pacientes com hiperlipidemia mista apresentam um complexo perfil de lipídios que pode consistir em níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídios. Com freqüência, observa-se uma redução do colesterol HDL. As etiologias da hiperlipidemia mista incluem a hiperlipidemia combinada familiar (HCF) e a disbetalipoproteinemia.

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A HCF é uma doença comum, associada a concentrações moderadamente elevadas de triglicerídios e colesterol total em jejum, porém com concentrações diminuídas de colesterol HDL. Com freqüência, esses pacientes apresentam manifestações da síndrome metabólica, incluindo obesidade abdominal, intolerância à glicose e hipertensão. O defeito molecular ainda está sendo investigado. As hipóteses atuais implicam uma resistência à insulina, resultando em aumento da lipólise no tecido adiposo. Os ácidos graxos liberados do tecido adiposo retornam ao fígado, onde são novamente utilizados na formação de triglicerídios. O aumento dos triglicerídios eleva a produção de partículas de VLDL, resultando em aumento das concentrações plasmáticas de lipoproteínas contendo apoB. Provavelmente, uma combinação de diversas variantes genéticas está envolvida na etiologia da HCF, e a expressão diminuída de receptores de LDL e/ou da LPL pode constituir um componente do fenótipo da HCF. A aderência rigorosa a uma modificação da dieta pode constituir uma maneira efetiva de controlar a HCF. Entretanto, o tratamento farmacológico é, com freqüência, necessário, e as estatinas são comumente utilizadas. Pode ser necessária uma terapia de combinação incluindo a adição de fibrato ou de niacina para normalizar as concentrações de triglicerídios e de colesterol LDL, bem como para aumentar o colesterol HDL.

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