Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

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A disbetalipoproteinemia é um distúrbio caracterizado por aumento dos quilomícrons ricos em colesterol e partículas semelhantes à IDL. Esses achados derivam do acúmulo de remanescentes de quilomícrons e de VLDL, resultando em hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. As mutações nas isoformas da apoE (E2, E3 e E4) foram implicadas na doença. Os quilomícrons e as partículas de VLDL em pacientes com o fenótipo homozigoto apoE2/apoE2 apresentam uma afinidade reduzida pelos seus receptores de lipoproteína, resultando em acúmulo de partículas remanescentes no plasma. Embora a apoE defeituosa esteja presente desde o nascimento, os sintomas geralmente só se manifestam nos homens a partir dos 30 anos e nas mulheres por ocasião da menopausa. O mecanismo subjacente a esse retardo na expressão do fenótipo não é conhecido, e podem ser necessários fatores metabólicos adicionais (por exemplo, obesidade, diabetes ou hipotireoidismo) para que o distúrbio se manifeste. A disbetalipoproteinemia pode ser controlada com uma redução na ingestão de gordura e de colesterol, juntamente com redução do peso corporal e abstinência de álcool. Além disso, a niacina e os fibratos constituem um tratamento farmacológico efetivo.

A presença de níveis diminuídos de colesterol HDL constitui um fator de risco independente para o desenvolvimento de aterosclerose e doença cardiovascular. Foram identificados numerosos defeitos genéticos raros no metabolismo das HDL, incluindo defeitos na apoAI, na ABCA1 e na LCAT. Cada um desses defeitos resulta em níveis diminuídos de HDL, para os quais não se dispõe, no momento atual, de nenhum tratamento efetivo.

Recentemente, variações na atividade da CETP foram caracterizadas como fonte potencialmente mais comum de variação interpessoal nos níveis de HDL. A diminuição da atividade da CETP resulta em concentrações plasmáticas elevadas de HDL, atribuíveis a uma redução na transferência de colesterol das HDL para partículas remanescentes. Embora se possa pressupor que os níveis elevados de HDL sejam cardioprotetores, isso nem sempre é observado. A atividade diminuída da CETP pode aumentar o risco de aterogênese em alguns casos, enquanto pode ser cardioprotetora em outros. São necessárias pesquisas adicionais para que se possa identificar o papel dos polimorfismos da CETP no metabolismo dos lipídios e risco de doença cardiovascular.

Além das causas genéticas de dislipidemia primária descritas anteriormente, diversos fatores secundários podem levar ao desenvolvimento de hiperlipidemia (Quadro 23.3). Por exemplo, o consumo de álcool aumenta a síntese de ácidos graxos, que são então esterificados com glicerol para formar triglicerídios. Por conseguinte, o consumo excessivo de álcool pode resultar em aumento na produção de VLDL. A hipertrigliceridemia que ocorre no diabetes melito tipo I resulta da síntese aumentada de VLDL e do catabolismo diminuído dos quilomícrons e das VLDL pela LPL. Normalmente, a insulina suprime a produção de VLDL pelo fígado, e a resistência à insulina no fígado provoca aumento na produção de VLDL. Além disso, os níveis de apoCIII estão elevados em associação com a resistência à insulina, e isso reduz o catabolismo dos quilomícrons e das partículas de VLDL. O hipotireoidismo constitui uma causa importante e comum de hiperlipidemia secundária. Deve-se proceder a uma triagem para hipotireoidismo em todo paciente com distúrbio dos lipídios.

A decisão em tratar a dislipidemia depende, em grande parte, do risco cardiovascular calculado. Existem vários algoritmos

QUADRO 23.3 Causas Secundárias de Hiperlipidemia

Diabetes melito Insuficiência renal crônica Hipotireoidismo Doença de armazenamento do glicogênio Estresse Sepse Consumo excessivo de álcool Lipodistrofia Gravidez Terapia de reposição estrogênica oral Agentes anti-hipertensivos: beta-bloqueadores, diuréticos Tratamento com glicocorticóides Terapia com inibidores da protease Hepatite aguda Lúpus eritematoso sistêmico

Hipotireoidismo Síndrome nefrótica Anorexia nervosa Porfiria intermitente aguda Colestase Doença hepática obstrutiva Tratamento com corticosteróides Terapia com inibidores da protease

Existem numerosas causas secundárias de hiperlipidemia; deve-se proceder a uma triagem para a presença desses fatores subjacentes antes de iniciar um tratamento farmacológico para uma dislipidemia.

398 | Capítulo Vinte e Três clínicos para determinar a instituição do tratamento. Os objetivos na redução dos lipídios foram estabelecidos nas diretrizes do 2001 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel I (ATP I), que foram atualizadas em 2004, com base nos resultados de vários outros estudos clínicos randomizados de grande porte. Essas diretrizes fornecem níveis-alvo de LDL baseados no risco de 10 anos de morte por doença cardiovascular (Quadro 23.4). As diretrizes enfatizam que é sempre importante promover em primeiro lugar mudanças terapêuticas no estilo de vida. Essas mudanças no estilo de vida incluem redução do consumo dietético de gordura saturada e colesterol, redução do peso corporal, aumento da atividade física e, possivelmente, diminuição do estresse.

A terapia dietética bem-sucedida consegue reduzir os níveis de colesterol total em 5 a 25%, dependendo da aderência do paciente à dieta e da base metabólica responsável pelas concentrações elevadas de colesterol. Se essa abordagem não tiver sucesso ou for insuficiente para normalizar os níveis de lipídios, recomenda-se geralmente a terapia farmacológica. Dispõe-se de cinco classes de agentes para a modificação farmacológica do metabolismo dos lipídios. Três dessas classes (inibidores da síntese de colesterol, seqüestradores de ácidos biliares e inibidores da absorção de colesterol) possuem efeitos relativamente bem definidos sobre o metabolismo dos lipídios. Embora os efeitos globais das outras duas classes (fibratos e niacina) estejam bem definidos, seus mecanismos moleculares de ação são distintos e continuam sendo objeto de investigação ativa. Os inibidores da síntese de colesterol (isto é, inibidores da HMG CoA redutase, também conhecidos como estatinas) constituem a classe mais importante, em virtude de sua eficácia bem documentada na redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares. Entretanto, os agentes em cada uma das outras classes atuam como terapia adjuvante importante, podendo constituir os fármacos de escolha para pacientes com certas causas específicas de dislipidemia.

Os inibidores da HMG CoA redutase, comumente conhecidos como estatinas, inibem competitivamente a atividade da HMG

CoA, a enzima que limita a taxa de síntese de colesterol. A inibição dessa enzima resulta em diminuição modesta e transitória da concentração celular de colesterol (Fig. 23.1). A diminuição da concentração de colesterol ativa uma cascata de sinalização celular que culmina na ativação da proteína de ligação do elemento regulador de esteróis 2 (SREBP2), um fator de transcrição que supra-regula a expressão do gene que codifica o receptor de LDL. A expressão aumentada do receptor de LDL provoca aumento na captação das LDL do plasma e, conseqüentemente, diminui a concentração plasmática de colesterol LDL. Cerca de 70% dos receptores de LDL são expressos pelos hepatócitos, enquanto o restante é expresso por uma variedade de tipos de células no organismo.

Em numerosos estudos clínicos, foi constatado que as estatinas reduzem significativamente a mortalidade após um infarto do miocárdio. Essa ação é designada como prevenção secundária. Estudos recentes também concluíram que a redução das LDL com estatinas pode diminuir a mortalidade, mesmo na ausência de doença cardiovascular franca, constituindo a denominada prevenção primária. Apesar dessas reduções convincentes na porcentagem de risco em estudos clínicos de prevenção tanto secundária quanto primária, é preciso assinalar que o uso de estatinas está associado a uma maior redução de risco absoluto na prevenção secundária; a razão disso pode ser a de que os pacientes nesse grupo de tratamento apresentam maior risco absoluto de morte e, portanto, obtêm o maior benefício das estatinas. É também importante observar que as estatinas demonstraram ser efetivas na redução do risco de doença cardiovascular em pacientes de alto risco (por exemplo, pacientes diabéticos) com níveis de colesterol LDL médios ou até mesmo abaixo da média.

A magnitude da redução do colesterol LDL depende da eficácia e da dose da estatina administrada. Em geral, as estatinas reduzem as concentrações de colesterol LDL em 25 a 5%. As estatinas aumentam as concentrações de colesterol HDL em 5%, em média, e reduzem as concentrações de triglicerídios em 10 a 35%, dependendo da dose de estatina e do grau de hipertrigliceridemia. O efeito das estatinas sobre os níveis de triglicerídios é mediado pela produção diminuída de VLDL e depuração aumentada de lipoproteínas remanescentes

QUADRO 23.4 Diretrizes do Updated National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel I Atualização do ATP 2004: Tratamento C-LDL por Categorias de Risco, com Base em Evidências de Estudos Clínicos Recentes

Alto Risco: CP ou equivalentes de risco de CP (risco de 10 anos >20%) <100 mg/dL; meta opcional <70 mg/dL 100 mg/dL 100 mg/dL

Risco moderadamente alto: 2 + fatores de risco (risco de 10 anos 10-20%) <130 mg/dL 130 mg/dL 130 mg/dL (considerar opções farmacológicas se 100-129 mg/dL)

Risco moderado: 2 + fatores de risco (risco de 10 anos <10%) <130 mg/dL 130 mg/dL>160 mg/dL

Baixo risco: 0-1 fator de risco<160 mg/dL 160 mg/dL 190 mg/dL (considerar opções farmacológicas se 160-189 mg/dL)

CP, coronariopatia. Adaptado, com permissão, de Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel I Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;4:720-732. (Diretrizes clínicas suplementares para tratamento de redução do colesterol com metas mais baixas de colesterol LDL para pacientes de alto risco.) Mais informações sobre diretrizes de manejo dos lipídios e detalhes sobre o cálculo de risco cardiovascular disponíveis em: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/ cholesterol/.

Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas | 399 pelo fígado. A relação dose-resposta das estatinas não é linear: observa-se um maior efeito com a dose inicial. Cada aumento subseqüente em dobro na dose produz, em média, uma redução adicional de 6% nos níveis de LDL. Essa redução é algumas vezes designada como “regra dos 6”.

Além de reduzir as concentrações de colesterol LDL, as estatinas possuem várias outras conseqüências farmacológicas.

Essas conseqüências são designadas, em seu conjunto, como efeitos pleiotrópicos das estatinas, que incluem reversão da disfunção endotelial, diminuição da coagulação, redução da inflamação e melhora da estabilidade das placas ateroscleróticas. Como evidência de reversão da disfunção endotelial, observa-se uma melhora na resposta vasodilatadora do endotélio ao NO após a administração de estatina. A melhora da vasodilatação pode ajudar a prevenir a isquemia. Observa-se também uma diminuição na ativação da protrombina e na produção do fator tecidual das células endoteliais durante o tratamento com estatina. Como a formação de trombo está na raiz da maioria das síndromes coronarianas agudas, sua redução pode contribuir para o benefício das estatinas em termos de sobrevida. A terapia com estatina está associada a uma diminuição dos reagentes de fase aguda, fornecendo evidências de redução da inflamação. Os reagentes de fase aguda são proteínas plasmáticas que aumentam durante os estados de inflamação e que podem desempenhar um papel na desestabilização das placas ateroscleróticas. O reagente de fase aguda mais bem caracterizado é a proteína C reativa. Por fim, a estabilidade das placas aumenta durante o tratamento com estatinas, visto que o revestimento fibroso sobre a placa rica em lipídios torna-se mais espesso. Esse efeito pode ser atribuível a uma diminuição da infiltração de macrófagos e inibição da proliferação do músculo liso vascular. É importante ressaltar que muitos desses efeitos pleiotrópicos das estatinas só foram demonstrados in vitro ou em modelos animais, sendo a sua relevância incerta nos seres humanos. Além disso, a análise dos dados clínicos revela que a redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares em decorrência do uso de estatinas pode ser primariamente atribuída a uma diminuição nas concentrações plasmáticas de colesterol LDL.

Na atualidade, seis estatinas — lovastatina, pravastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina — estão aprovadas para uso na hipercolesterolemia e na dislipidemia mista. São consideradas como terapia de primeira linha para níveis aumentados de LDL, e numerosos estudos clínicos demonstraram que as estatinas diminuem tanto a mortalidade cardiovascular quanto a taxa de mortalidade total. Esses fármacos também reduzem o acidente vascular cerebral. Acredita-se que todas as estatinas atuam através do mesmo mecanismo. As principais diferenças são atribuíveis à potência e aos parâmetros farmacocinéticos. Entre as estatinas, a fluvastatina é a menos potente, enquanto a atorvastatina e a rosuvastatina são as mais potentes. Além de sua capacidade de reduzir as concentrações de colesterol LDL, a importância clínica dessas diferenças de potência ainda não foi estabelecida. As diferenças farmacocinéticas entre as estatinas resultam do metabolismo diferencial do citocromo P450. A lovastatina, a sinvastatina e a atorvastatina são metabolizadas pela 3A4 do citocromo P450, enquanto a fluvastatina é metabolizada por outras vias mediadas pelo citocromo P450. A pravastatina e a rosuvastatina não são metabolizadas através da via do citocromo P450. Conforme explicado adiante, as vias de metabolismo das estatinas possuem importantes implicações nas interações medicamentosas.

Em geral, as estatinas são bem toleradas; a incidência de efeitos adversos é mais baixa com as estatinas do que com qualquer uma das outras classes de fármacos que reduzem os lipídios. O principal efeito adverso consiste em miopatia e/ou miosite com rabdomiólise. Trata-se de uma complicação muito rara, que ocorre primariamente com altas doses de estatinas. Com doses intermediárias e baixas das estatinas menos potentes (por exemplo, pravastatina ou sinvastatina), foi constatada a ocorrência de mialgia e miopatia com taxas comparáveis ao pla-

Acetil CoA + Acetoacetil CoA

HMG CoA Estatinas

HMG CoA redutase Mevalonato

Isoprenóides

Aumento da expressão dos receptores de LDL

Esqualeno Lanosterol

Colesterol Colesterol

SREBP Núcleo Gene do LDL-R

Aumento da expressão de

LDL-R e captação de LDL do plasma

5-pirofosfomevalonato

Isopentilpirofosfato 3,3-dimetilalilpirofosfato Geranilpirofosfato

Farnesilpirofosfato

Ativação da protease

(ativa) (inativa)

Fig. 23.1 Mecanismo de redução das LDL pelas estatinas. As estatinas inibem competitivamente a HMG CoA redutase, a enzima que catalisa a etapa que limita a taxa de biossíntese de colesterol. A diminuição das concentrações celulares de colesterol leva à ativação da protease e clivagem da proteína de ligação do elemento regulador de esteróis (SREBP), que é um fator de transcrição normalmente encontrado no citoplasma. A SREBP clivada difundese para o núcleo, onde se liga a elementos de resposta de esteróis (SRE), resultando em supra-regulação da transcrição do gene do receptor de LDL. Isso leva a um aumento na expressão celular dos receptores de LDL, promovendo a captação de partículas de LDL e resultando em diminuição das concentrações de colesterol LDL no plasma.

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