Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

(Parte 7 de 7)

A niacina (ácido nicotínico, vitamina B3) é uma vitamina hidrossolúvel. Em concentrações fisiológicas, trata-se de um substra- to na síntese de nicotinamida adenina dinucleotídio (NAD) e fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídio (NADP), que são co-fatores importantes no metabolismo intermediário.

O uso farmacológico da niacina exige grandes doses (1.500 a 3.0 mg/dia) e não depende da conversão do ácido nicotínico em NAD ou NADP (Fig. 23.13). A niacina diminui as concentrações plasmáticas de colesterol LDL e triglicerídios e aumenta o colesterol HDL. Estudos recentes identificaram um receptor acoplado à proteína G nos adipócitos que parece mediar as alterações metabólicas bem documentadas que ocorrem com a administração de niacina. A estimulação desse receptor pela niacina diminui a atividade da lipase sensível a hormônio dos adipócitos, resultando em diminuição do catabolismo dos triglicerídios dos tecidos periféricos e, portanto, em fluxo diminuído de ácidos graxos livres para o fígado. Isso diminui a taxa de síntese hepática de triglicerídios e produção de VLDL. A niacina também aumenta a meia-vida da apoAI, a principal apolipoproteína das HDL. O aumento da apoAI plasmática eleva as concentrações plasmáticas de HDL e, presumivelmente, aumenta o transporte inverso de colesterol.

Dispõe-se de doses farmacológicas de niacina na forma de agentes orais para administração diária. Os principais efeitos adversos da niacina consistem em rubor cutâneo e prurido. O rubor é mediado pelo receptor de niacina acoplado à proteína G e envolve a liberação das prostaglandinas D2 e E2 na pele. Pode ser evitado mediante pré-tratamento com aspirina ou outro AINE.

Esses efeitos adversos também estão sujeitos a taquifilaxia e, em geral, desaparecem depois de várias semanas de uso da niacina. Entretanto, a omissão de uma única dose de niacina pode levar ao reaparecimento dos efeitos adversos. As formulações de liberação prolongada de niacina estão associadas a menos rubor cutâneo do que a forma posológica de liberação imediata.

Além do rubor e do prurido, a hiperuricemia, o comprometimento da sensibilidade à insulina e a miopatia constituem três efeitos adversos importantes da niacina. A hiperuricemia, que é observada em cerca de 20% dos pacientes, pode precipitar gota. O comprometimento da sensibilidade à insulina pode levar ao desenvolvimento de diabetes em pacientes de alto risco, e a niacina deve ser utilizada com cautela nos pacientes diabéticos. Raramente, a niacina pode provocar miopatia. A administração concomitante de niacina com uma estatina aumenta ligeiramente o risco de miopatia.

A niacina está indicada para pacientes com hiperlipidemia combinada familiar (elevação dos triglicerídios e do colesterol), habitualmente em associação com uma estatina. Como a niaci-

Tecido adiposoFígadoCélulas periféricas

Niacina

Receptor de niacina

Níveis plasmáticos diminuídos de ácidos graxos livres

Niacina

Remoção do colesterol

Lipase sensível ao hormônio

Excreção aumentada de colesterol na bile

Síntese diminuída de triglicerídios

Entrega do colesterol

Níveis plasmáticos diminuídos de VLDL

Níveis plasmáticos diminuídos de LDL

Aumento das

HDL do plasma

Depuração diminuída de apoAI

Entrega de colesterol

Fig. 23.13 Influência da niacina sobre o metabolismo dos lipídios. A niacina diminui os níveis de triglicerídios e de LDL, enquanto aumenta os níveis de HDL. A ativação de um receptor acoplado à proteína G sobre os adipócitos pela niacina resulta em atividade diminuída da lipase sensível ao hormônio no tecido adiposo, com conseqüente redução do fluxo de ácidos graxos livres para o fígado. Essa diminuição do fluxo de ácidos graxos livres reduz a síntese hepática de triglicerídios e limita a síntese de VLDL. Como as LDL derivam das VLDL, a síntese diminuída de VLDL diminui as concentrações plasmáticas de colesterol LDL. A niacina também aumenta a meia-vida da apoAI, uma importante apolipoproteína nas HDL. Os níveis aumentados de apoAI aumentam diretamente os níveis plasmáticos de HDL e também podem aumentar o transporte inverso de colesterol, o aporte de colesterol das HDL ao fígado e a excreção de colesterol na bile.

Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas | 403 na é, no momento atual, o fármaco mais efetivo disponível para elevar os níveis de HDL, pode constituir também o fármaco de escolha para pacientes com elevação modesta das LDL e níveis diminuídos de HDL. Não se sabe ao certo se os efeitos de redução das LDL e elevação das HDL da niacina contribuem para uma melhora dos desfechos clínicos.

ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA-3

Os ácidos graxos ômega-3, o ácido eicosapentaenóico (AEP) e o ácido docosaexaenóico (ADH), também designados como óleos de peixe, mostram-se efetivos na redução dos níveis plasmáticos de triglicerídios. Através de mecanismos moleculares que ainda não estão totalmente elucidados, os óleos de peixe diminuem a biossíntese de triglicerídios e aumentam a oxidação de ácidos graxos no fígado. Os ácidos graxos ômega- 3 estão disponíveis na forma de suplementos nutricionais de venda livre, como etil ésteres de ácidos graxos. O omecor, uma forma concentrada de prescrição de ácidos graxos ômega- 3, também se tornou disponível. O omecor é enriquecido com AEP e ADH (84%), enquanto os suplementos dietéticos contêm, em sua maioria, 13 a 63% de óleos de peixe. A dose recomendada de omecor é de 4 g, uma vez ao dia. Em geral, os ácidos graxos ômega-3 são acrescentados ao tratamento quando as concentrações plasmáticas de triglicerídios ultrapassam 500 mg/dL. A influência da administração de ácidos graxos ômega- 3 sobre os desfechos clínicos é incerta.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

A redução das LDL por fármacos que reduzem os lipídios — particularmente as estatinas — representa um importante progresso na redução da taxa de mortalidade da doença cardiovascular. Os futuros estudos clínicos de fármacos deverão examinar os possíveis benefícios da elevação dos níveis de HDL e redução dos triglicerídios para a doença cardiovascular. Além disso, estão sendo desenvolvidas terapias farmacológicas para novos alvos bioquímicos, como a CETP e a MTP. A inibição da CETP eleva os níveis de HDL e diminui as LDL ao inibir a transferência de colesterol das HDL para partículas remanescentes, enquanto a inibição da MTP diminui a secreção de VLDL.

n Leituras Sugeridas

Adult Treatment Panel I. Executive summary of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001;285:2486–2497. (Diretrizes clínicas para a terapia de redução dos níveis sangüíneos do colesterol.)

Duffy D, Rader DJ. Emerging therapies targeting high-density lipoprotein metabolism and reverse cholesterol transport. Circulation 2006;113:1140–1150. (Futuros rumos da farmacologia para o metabolismo da HDL.)

Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel I Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004; 4:720–732. (Diretrizes clínicas suplementares para a terapia de redução dos níveis sangüíneos do colesterol com o objetivo de atingir níveis mais baixos de LDL-colesterol para pacientes de alto risco.)

Tunaru S, Kero J, Schaub A, et al. PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect. Nat Med 2003;9:352–355. (Identificação do ligante do receptor acoplado à proteína G para os efeitos farmacológicos da niacina.)

404 | Capítulo Vinte e Três

Resumo F armacológ ico Capítulo 2

3 F armacolog ia do Metabolismo do Colest erol e das Lipoprot eínas

Fármaco Aplicações Clínicas

Efeitos Adversos Graves e Comuns

Contra-Indicações

Considerações T erapêuticas

Mecanismo — Inibem a HMG CoA redutase, a enzima que limita a taxa da síntese de colesterol

→ diminuição das LDL em 25 a 50%, aumento das HDL em 5% e diminuição dos triglicerídios em 10 a 25%

Lovastatina Pravastatina Sinvastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina HipercolesterolemiaHipercolesterolemia familiarAterosclerose coronariana Profilaxia da aterosclerose coronariana

Miopatia, rabdomiólise, hepatotoxicidade, dermatomiositeDor abdominal, constipação, diarréia, náusea, cefaléia Doença hepática ativaGravidez e lactação

As estatinas constituem os fármacos de escolha para reduzir as LDLA atorvastatina e a rosuvastatina são as mais potentes; a fluvastatina é a menos potente das estatinasA lovastatina, a sinvastatina e a atorvastatina são metabolizadas pela 3A4 do citocromo P450; os inibidores da 3A4 do citocromo P450 aumentam o risco de miopatia; a fluvastatina é metabolizada através de uma via diferente mediada pelo citocromo P450; a pravastatina e a rosuvastatina não são metabolizadas pelo citocromo P450; considerar o uso de uma estatina não metabolizada pelo citocromo P450 em pacientes em uso concomitante de fármacos que são metabolizados pelo citocromo P450A combinação com um seqüestrador de ácido biliar ou com um inibidor da absorção de colesterol resulta em diminuição aditiva das LDLA combinação com niacina pode ser útil em pacientes com níveis elevados de LDL e baixos níveis de HDL; todavia, a co-administração com niacina aumenta o risco de miopatiaA co-administração com genfibrozil diminui a depuração das estatinas e eleva suas concentrações plasmáticas, podendo induzir rabdomiólise

Mecanismo — Ligam-se aos ácidos biliares, impedindo a circulação êntero-hepática

→ diminuição das LDL em 8 a 24%, aumento das HDL em 5%

Colestiramina Colesevelam Colestipol HipercolesterolemiaPrurido (apenas com colestiramina)

Aumento dos níveis de triglicerídios, distensão, dispepsia, flatulência, diátese hemorrágica secundária à deficiência de vitamina K

Obstrução biliar completaHiperlipidemia tipos I, IV ou V

(hipertrigliceridemia)

Reduzem os níveis de LDL de modo dependente da dose; aumento modesto das HDLAgentes de segunda linha para a redução dos lipídios; utilizados principalmente no tratamento da hipercolesterolemia em pacientes jovens e para pacientes em que o uso isolado de estatina não produz uma redução suficiente das LDLElevam os níveis de triglicerídiosA distensão significativa e a dispepsia limitam a aderência do paciente ao tratamentoDiminuem a absorção de vitaminas lipossolúveis; pode ocorrer sangramento devido à deficiência de vitamina K; ligam-se a certos fármacos, como digoxina e varfarina

Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteínas | 405

Mecanismo — Diminuem o transporte de colesterol das micelas para o enterócito ao inibir a captação através da proteína da borda em escova NPC1L1

→ diminuição das LDL em ~19%, elevação das HDL em ~3%, diminuição dos triglicerídios em ~8%Ezetimibe Hipercolesterolemia primária Hipercolesterolemia familiar Sitosterolemia (muito rara)

Elevação das provas de função hepática, miopatiaDispepsia, artralgia, mialgia, cefaléia

Doença hepática ativa Provas de função hepática persistentemente elevadas quando o fármaco é co-administrado com uma estatina

Redução modesta das LDL; pequeno efeito sobre os níveis de HDL e triglicerídios A inibição da absorção de colesterol pelo ezetimibe resulta em aumento compensatório da síntese hepática de colesterol, contrabalançando parcialmente os efeitos da absorção reduzida de colesterol; através da associação de uma estatina com o ezetimibe, evita-se o aumento compensatório na síntese hepática de colesterolO ezetimibe é absorvido rapidamente pelos enterócitos e sofre circulação êntero-hepáticaOs níveis de ezetimibe são aumentados pela ciclosporina e pelos fibratos

Mecanismo —

Agonistas do receptor ativado pelo proliferador peroxissômico

→ diminuição dos triglicerídios em 35 a 70%, aumento das HDL em 5 a 15%

Genfibr ozil Fenofibrato

Hipertrigliceridemia isoladaHipertrigliceridemia com baixos níveis de HDLDisbetalipoproteinemia tipo I

Provas de função hepática elevadas, miopatia quando o fármaco é co-administrado com uma estatina, arritmiasDispepsia, mialgia, cálculos biliares, xerostomia

Uso concomitante de genfibrozil e cerivastatinaDoença preexistente da vesícula biliarDisfunção hepáticaComprometimento renal grave

Fármacos de escolha para a hipertrigliceridemiaO bezafibrato e o ciprofibrato estão disponíveis na EuropaUtilizados em associação com estatinas para a hiperlipidemia combinada ou quando os níveis de colesterol HDL estão diminuídos; todavia, existe o risco aumentado de miopatia quando esses fármacos são associados com estatinasO fenofibrato tem menos efeitos adversos GI e de miopatia do que o genfibrozil; o fenofibrato aumenta a depuração da ciclosporinaOs fibratos aumentam os níveis de varfarina

Mecanismo — Diminui a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo; aumenta o tempo de permanência da apoAI no plasmaNiacina

Baixos níveis isolados de HDLNíveis baixos de HDL com ligeira elevação das LDL ou dos triglicerídios Hiperlipidemia combinada familiar

Hepatotoxicidade, sangramento GIRubor, prurido, hiperuricemia e gota, comprometimento da sensibilidade à insulina, miopatia

Doença hepática ativaÚlcera péptica ativaSangramento arterial

Diminui os níveis de LDL e triglicerídios; aumenta as HDL Ocorre rubor nas primeiras semanas de uso, podendo a sua ocorrência ser evitada mediante pré-tratamento com aspirina; o rubor limita o uso da niacinaOcorre hiperuricemia em 20% dos pacientes, podendo precipitar gotaO uso de niacina está associado a comprometimento da sensibilidade à insulina

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