Princípios de farmacologia endócrina

Princípios de farmacologia endócrina

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O hipotálamo e a hipófise funcionam de modo cooperativo como reguladores dominantes do sistema endócrino. Em seu conjunto, os hormônios secretados pelo hipotálamo e pela hipófise controlam importantes funções homeostáticas e metabólicas, desde a reprodução até o controle da fisiologia da tireóide. Este capítulo introduz a fisiologia e a regulação dos hormônios hipotalâmicos e hipofisários através de uma discussão da regulação por retroalimentação e dos vários eixos de regulação hormonal. A seguir, analisa a utilidade farmacológica dos fatores hipotalâmicos e hipofisários, dando ênfase à regulação de vias endócrinas específicas. Três conceitos são de suma importância neste capítulo: (1) o controle hipotalâmico da liberação dos hormônios hipofisários; (2) a inibição por retroalimentação negativa; e (3) os eixos endócrinos. O conhecimento profundo dessas vias e seus mecanismos também proporciona uma base para compreender todos os capítulos desta seção.

n Caso

GR é um chefe de vendas muito dinâmico, de 54 anos de idade. Viaja constantemente e tem orgulho de seu alto nível de condicionamento físico e entusiasmo em superar suas projeções de venda a cada trimestre. Entretanto, nesses últimos 2 anos, começou a sentir-se cada vez mais cansado e tem dificuldade em percorrer rapidamente as longas distâncias dos terminais de aeroportos. Sempre teve um aperto de mão bem firme, porém, ultimamente, também percebeu que o seu anel de empresa e a sua aliança estão muito apertados. Recentemente, GR também ficou frustrado ao ter que renovar toda sua coleção de sapatos, devido a um aumento do número que calça, de 42 para 4. Uma tarde, ao pegar um avião de retorno para a sua casa, um homem sentado a seu lado disselhe: “Sinto muito, mas não posso deixar de lhe falar. Sou médico e me parece que o Sr. está com acromegalia.”

GR em seu íntimo achou absurda a idéia de que possa ter algum problema de saúde, mas mesmo assim comenta o ocorrido à sua esposa. A pedido dela, GR então procura o seu médico para uma avaliação. O nível sérico do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) está significativamente elevado após correção para a idade de GR, e o nível sérico de hormônio do crescimento atinge 10 ng/mL (normal, <1 ng/mL) após uma carga de glicose oral de 75 mg. A imagem de ressonância magnética (IRM) da cabeça revela um adenoma hipofisário com diâmetro máximo de 1,5 cm, compatível com um diagnóstico de acromegalia devido a um adenoma secretor de hormônio do crescimento. Após ser encaminhado a um endocrinologista e neurocirurgião, GR decide submeter-se a uma cirurgia transesfenoidal da hipófise. GR tolera bem a cirurgia, porém os níveis de hormônio do crescimento no pós-operatório permanecem elevados.

Com base na elevação persistente dos níveis séricos de hormônio do crescimento, o endocrinologista de GR recomenda um tratamento clínico com octreotida. GR tolera bem as injeções, porém a necessidade de injeções a cada 8 horas o incomoda, e os guardas de segurança do aeroporto o obrigam sempre a colocar as agulhas na bagagem. Depois de 2 meses de injeções freqüentes, GR começa a utilizar uma forma de depósito de octreotida de ação longa, que é injetado uma vez ao mês. GR está muito mais contente com essa formulação, embora continue tendo náusea leve e distensão abdominal como efeitos adversos da medicação.

Depois de 6 meses de injeções de octreotida de depósito, os níveis de hormônio do crescimento e do fator de crescimento semelhante à insulina permanecem elevados. GR sente-se frustrado com a ausência de melhora dos ensaios bioquímicos, mas considera-se mais em forma do que antes do tratamento. O endocrinologista de GR recomenda um tratamento com pegvisomanto como abor-

Farmacologia do Hipotálamo e da Hipófise 25

Ehrin J. Armstrong e Armen H. Tashjian, Jr.

Introdução Caso Fisiologia do Hipotálamo e da Hipófise

Relação entre o Hipotálamo e a Hipófise Inibição por Retroalimentação

Fisiologia, Fisiopatologia e Farmacologia de cada Eixo

Individualmente Adeno-Hipófise Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Hormônio do Crescimento

Eixo Hipotalâmico-Hipofisário—Prolactina Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Tireóide Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Supra-Renal Eixo Hipotalâmico-Hipofisário–Sistema Reprodutor

Neuro-Hipófise

Hormônio Antidiurético (ADH) Ocitocina

Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

436 | Capítulo Vinte e Cinco dagem clínica alternativa para tratar os efeitos dos níveis elevados de hormônio do crescimento. GR começa com injeções mensais de pegvisomanto. Seis meses depois, os níveis de fator do crescimento semelhante à insulina tornam-se indetectáveis. GR volta a viajar pelo país à procura de maiores vendas e só pára na cidade o suficiente para efetuar anualmente uma IRM da cabeça e provas de função hepática.

n 1. Por que os níveis séricos de IGF-1 constituem um teste de triagem apropriado para a acromegalia? n 2. Como a somatostatina bloqueia os efeitos dos níveis elevados de hormônio do crescimento? n 3. Por que GR recebeu injeções de octreotida e de pegvisomanto, em lugar de tomar esses fármacos por via oral? n 4. Por que é necessário monitorizar GR com IRM seriadas e provas de função hepática durante o tratamento com pegvisomanto?

Sob a perspectiva do desenvolvimento, a hipófise é constituída por dois órgãos estreitamente associados. A adeno-hipófise (hipófise anterior) deriva do tecido ectodérmico. A neurohipófise (hipófise posterior) é uma estrutura neural derivada da superfície ventral do diencéfalo. Os prefixos adeno- e neuro- indicam a origem ectodérmica neural dos componentes anterior e posterior da hipófise, respectivamente. Existe também um lobo intermediário na maioria dos mamíferos, mas que é vestigial nos seres humanos.

Embora a adeno-hipófise e a neuro-hipófise tenham origens embriológicas diferentes, o hipotálamo controla a atividade de ambos os lobos. A forma de conexão entre o hipotálamo e a hipófise constitui um dos pontos mais importantes de interação entre o sistema nervoso e o sistema endócrino. O hipotálamo atua como transdutor neuroendócrino, integrando sinais neurais provenientes do cérebro e convertendo-os em mensagens químicas (em grande parte, peptídios) que regulam a secreção dos hormônios hipofisários. Por sua vez, os hormônios hipofisários alteram as atividades dos órgãos endócrinos periféricos.

O controle hipotalâmico da adeno-hipófise ocorre através da secreção hipotalâmica de hormônios no sistema vascular porta-hipotalâmico-hipofisário (Fig. 25.1). O leito capilar inicial desse sistema porta é constituído por ramos da artéria hipofisária superior que se distribuem ao redor dos neurônios do hipotálamo. A presença de fenestrações endoteliais nesse leito capilar permite a liberação dos fatores hipotalâmicos na corrente sangüínea. A seguir, esses capilares coalescem em veias curtas, que se estendem até a adeno-hipófise. Ao alcançar a adeno-hipófise, as veias ramificam-se e formam um segundo leito capilar que banha as células endócrinas da adeno-hipófise com hormônios secretados pelo hipotálamo.

Existe uma conexão neural direta entre o hipotálamo e a neuro -hipófise. Os neurônios no hipotálamo sintetizam hormônios — destinados a armazenamento na neuro-hipófise — nos corpos celulares dos núcleos supra-ópticos e paraventriculares. A seguir, esses hormônios são transportados pelos axônios até a neuro-hipófise, onde são armazenados em terminações neuronais até a ocorrência de um estímulo de liberação. Por conseguinte, a neuro-hipófise pode ser considerada como uma extensão do hipotálamo. À semelhança da adeno-hipófise, as células endoteliais que circundam a neuro-hipófise são fenestradas, o que facilita a liberação de hormônios na circulação sistêmica.

A adeno-hipófise é constituída por uma coleção heterogênea de numerosos tipos celulares, tendo, cada um, a capacidade de responder a estímulos específicos, com conseqüente liberação de hormônios específicos na circulação sistêmica. Existem diversos fatores hipotalâmicos de liberação ou de inibição, e cada um deles altera o padrão de secreção hormonal de um ou mais tipos celulares da adeno-hipófise (Quadro 25.1). Os fatores de liberação também modificam outros processos celulares da adeno-hipófise, incluindo a síntese de hormônios e o crescimento das células hipofisárias. É interessante assinalar que a relação entre os fatores de liberação hipotalâmicos e os hormônios da hipófise nem sempre é de 1:1, e tampouco a interação é sempre estimuladora. Por exemplo, a somatostatina inibe primariamente a liberação de hormônio do crescimento (GH), mas também pode inibir a liberação do hormônio tireoestimulante (TSH) e da prolactina. Por outro lado, o hormônio de liberação da tireotropina (TRH) estimula primariamente a liberação de TSH, mas também pode induzir a liberação de prolactina. As atividades superpostas de alguns fatores de liberação e fatores de inibição da liberação, juntamente com as ações antagonistas de alguns fatores hipotalâmicos de estimulação e de inibição, proporcionam um mecanismo para a regulação precisa das vias secretoras.

Com a exceção da dopamina, todos os fatores de liberação hipotalâmicos conhecidos consistem em peptídios. Os

Área hipotalâmica

Lobo anterior Hipófise:

Quiasma óptico

Artéria hipofisária superior

Sistema porta hipotalâmicohipofisário

Para a circulação sistêmica

Artéria hipofisária inferior

Para a circulaçãosistêmica

Núcleos paraventriculare e supra-ópticos

Lobo posterior

Fig. 25.1 O sistema porta hipotalâmico-hipofisário. Os neurônios no hipotálamo liberam fatores reguladores que são transportados pelo sistema porta hipotalâmico-hipofisário até a adeno-hipófise, onde controlam a liberação dos hormônios adeno-hipofisários. Os hormônios da neurohipófise são sintetizados nos corpos celulares dos neurônios supra-ópticos e paraventriculares do hipotálamo; a seguir, são transportados via axonal até as terminações na neuro-hipófise. Esses hormônios são armazenados na neurohipófise, a partir da qual são liberados na circulação sistêmica. Observe os suprimentos vasculares separados dos lobos anterior e posterior da hipófise.

hormônios da adeno-hipófise são proteínas e glicoproteínas. Os hormônios da adeno-hipófise são divididos em três grupos. Os hormônios somatotróficos, que consistem no GH e na prolactina, possuem 191 e 198 aminoácidos de comprimento, respectivamente, e ocorrem como proteínas monoméricas. Os hormônios glicoprotéicos, que consistem no hormônio luteinizante (LH), no hormônio folículo-estimulante (FSH) e no hormônio tireoestimulante (TSH), são proteínas heterodiméricas, com carboidratos fixados a certos resíduos. A adrenocorticotropina (ACTH) pertence a uma classe distinta, visto que é processada por proteólise a partir de uma proteína precursora maior. É importante ressaltar que os peptídios e as proteínas intactos não são absorvidos através da luz intestinal; são digeridos por proteases locais, liberando seus aminoácidos constituintes. Por esse motivo, a administração terapêutica de um hormônio peptídico ou antagonista hormonal, como no caso de GR, deve ser feita por uma via não-oral ou por um análogo não-peptídico do hormônio natural, disponível por via oral.

A resposta da adeno-hipófise a um fator hipotalâmico é sinalizada através da ligação do fator hipotalâmico a receptores específicos acoplados à proteína G, que estão localizados na membrana plasmática do tipo celular apropriado da adenohipófise. Esses receptores alteram, em sua maioria, os níveis intracelulares de cAMP ou IP3 e de cálcio (ver Cap. 1). Os detalhes moleculares da sinalização dos receptores fornecem uma base para compreender a ação dos fatores hipotalâmicos. Por exemplo, a ligação do hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) a receptores existentes nas células somatotróficas aumenta os níveis intracelulares de cAMP e de Ca2+, enquanto a somatostatina diminui os níveis intracelulares de cAMP e de Ca2+ nos somatótrofos. Isso fornece uma explicação bioquímica para as atividades opostas do GHRH e da somatostatina sobre a liberação de hormônio do crescimento pelos somatótrofos.

O momento e o padrão de liberação dos fatores hipotalâmicos representam importantes determinantes da resposta das células da adeno-hipófise. Os fatores de liberação hipotalâmicos são secretados, em sua maioria, de uma maneira cíclica ou pulsátil, em lugar de contínua. Por exemplo, o hipotálamo libera pulsos de hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) com uma periodicidade de algumas horas. A freqüência e a magnitude da liberação do GnRH determinam a extensão da liberação hipofisária de gonadotropinas, bem como a relação entre secreção de LH e de FSH. É interessante assinalar que a administração contínua de GnRH suprime a atividade dos gonadótrofos hipofisários, em vez de estimulá-la. Esses diferentes efeitos farmacológicos do GnRH — dependendo da freqüência e do padrão de administração — possuem importantes conseqüências clínicas, conforme discutido adiante. Embora não sejam estudados com tantos detalhes, acredita-se também que os outros fatores de liberação hipotalâmicos sejam, em sua maioria, liberados de modo pulsátil.

A inibição pelo produto final controla rigorosamente a liberação de hormônios do hipotálamo e da hipófise. Para cada sistema hipotalâmico-hipofisário–órgão-alvo, pode-se construir um quadro integrado de como cada conjunto de hormônios afeta o sistema. Cada uma dessas vias, incluindo um ou mais fatores hipotalâmicos, seu tipo de célula-alvo da hipófise e a glândula ou glândulas-alvo finais, é designada como eixo endócrino. O termo “eixo” é utilizado para referir-se a um dos múltiplos sistemas homeostáticos controlados pelo hipotálamo e pela hipófise. Um modelo simplificado consiste em cinco eixos endócrinos, com um único tipo de célula adeno-hipofisária no centro de cada eixo (Quadro 25.1).

Cada eixo regula um importante aspecto da homeostasia endócrina e, portanto, está sujeito a uma estreita regulação. Em geral, a inibição por retroalimentação é discutida em termos de alças, visto que a conexão reguladora entre determinado hormônio e seu alvo cria uma “alça”, que altera a extensão subseqüente da liberação hormonal. Dependendo do hormônio e do órgão-alvo, essas alças são comumente denominadas alças longas, alças curtas e alças ultracurtas (Fig. 25.2). A terminologia não é precisa, indicando, de modo figurativo, a distância relativa que um hormônio deve percorrer para alcançar o órgão a ser regulado. A alça longa envolve uma regulação por retroalimentação de um hormônio sistêmico sobre o hipotálamo ou a hipófise. A alça curta consiste em um hormônio hipofisário que atua sobre o hipotálamo para alterar a liberação de fatores hipotalâmicos. A retroalimentação com alça ultracurta envolve hormônios hipotalâmicos ou hipofisários que regulam diretamente as células que secretam o hormônio; por conseguinte, a

QUADRO 25.1 Tipos de Células da Adeno-Hipófise, Fatores de Controle Hipotalâmicos e Alvos Hormonais

Somatótrofo GHRH, GrelinaSomatostatina GHFígado Fatores de crescimento semelhantes à insulina

Lactótrofo TRH Dopamina, Somatostatina Prolactina Glândula mamáriaNenhum

GonadótrofoGnRHNenhum conhecido LH e FSHGônadas Estrogênio, progesterona e testosterona

Tireótrofo TRHSomatostatina TSHGlândula tireóide Tiroxina e triiodotironina

Corticótrofo CRHNenhum conhecidoACTHCórtex da supra-renalCortisol, androgênios supra-renais

Cada tipo celular da adeno-hipófise responde a múltiplos fatores hipotalâmicos de estimulação e de inibição. A integração desses sinais determina a extensão relativa da liberação de hormônio pela adeno-hipófise. Cada hormônio tem um ou mais órgãos-alvo específicos que, por sua vez, são estimulados a liberar seus próprios hormônios. Esses hormônios-alvo produzem inibição por retroalimentação no hipotálamo e na adeno-hipófise.

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