Farmacologia da glândula tireóide

Farmacologia da glândula tireóide

(Parte 2 de 4)

RXR TR Co-repressor

Ausência de hormônio tireoidiano

Presença de hormônio tireoidiano

Diminuição da transcrição

Co-ativadorTR Co-repressor Transcrição do DNA

Fig. 26.3 Ações do receptor de hormônio tireoidiano. Na ausência de hormônio tireoidiano, o heterodímero de receptor de hormônio tireoidiano (TR):receptor retinóide X (RXR) associa-se com um complexo co-repressor, que se liga a regiões promotoras do DNA e inibe a expressão gênica. Na presença de hormônio tireoidiano (T3), o complexo co-repressor dissocia-se do heterodímero TR:RXR, há recrutamento de co-ativadores, e ocorre transcrição gênica. Esse exemplo demonstra a ação da T3 sobre um heterodímero TR:RXR; todavia, é provável a atuação de mecanismos semelhantes para homodímeros de TR:TR. Uma estratégia útil no futuro poderá envolver o uso de agentes farmacológicos direcionados para co-repressores ou co-ativadores teciduais específicos.

452 | Capítulo Vinte e Seis

A doença de Graves demonstra a importância dos níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano na regulação da homeostasia do eixo hipotalâmico-hipofisário–tireóide. Nessa síndrome, ocorre produção de um auto-anticorpo IgG específico dirigido contra o receptor de TSH, conhecido como imunoglobulina estimulante da tireóide (TsIg). Esse anticorpo atua como agonista e, portanto, ativa o receptor de TSH, estimulando a síntese e a liberação de hormônio tireoidiano pelas células foliculares da tireóide. Entretanto, ao contrário do TSH, a TsIg não está sujeita a retroalimentação negativa; continua estimulando a função da tireóide, mesmo quando os níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano aumentam, atingindo a faixa patológica. Como os auto-anticorpos encontrados na doença de Graves atuam independentemente do eixo hipotalâmico-hipofisário–tireóide, ocorre ruptura da homeostasia do hormônio tireoidiano. Surgem os sintomas clínicos de hipertireoidismo, e os exames laboratoriais revelam níveis plasmáticos elevados de hormônio tireoidiano, níveis baixos ou indetectáveis de TSH e níveis elevados de TsIg. No caso descrito na introdução, os níveis de TSH da Sra. L estavam baixos, visto que os níveis plasmáticos excessivos de hormônio tireoidiano suprimiram a liberação de TSH pela adeno-hipófise.

Em contrapartida, a tireoidite de Hashimoto resulta em destruição seletiva da glândula tireóide. No plasma de pacientes com tireoidite de Hashimoto, podem ser encontrados anticorpos específicos dirigidos contra muitas proteínas da glândula tireóide, incluindo a tireoglobulina e a tireóide peroxidase. A exemplo da doença de Graves, acredita-se que a etiologia subjacente dessa doença seja auto-imune. A evolução clínica da tireoidite de Hashimoto envolve destruição inflamatória gradual da glândula tireóide, com conseqüente desenvolvimento de hipotireoidismo. No início da evolução da doença, a destruição das células foliculares da tireóide pode liberar quantidades excessivas de colóide armazenado, resultando em níveis transitoriamente elevados de hormônio tireoidiano. Por fim, a glândula é quase totalmente destruída, e surgem os sintomas clínicos de hipotireoidismo (por exemplo, letargia e diminuição do metabolismo). O tratamento da tireoidite de Hashimoto envolve uma reposição farmacológica com hormônio tireoidiano sintético oral.

Outras causas de hipotireoidismo e de hipertireoidismo incluem anomalias de desenvolvimento, tireoidite subaguda (de DeQuervain) e adenomas e carcinomas da tireóide. Os detalhes das fisiopatologias subjacentes diferem, porém a intervenção farmacológica, em cada caso, baseia-se em determinar se o paciente é hipotireóideo, eutireóideo ou hipertireóideo.

O tratamento farmacológico da fisiopatologia da glândula tireóide envolve a reposição do hormônio tireoidiano deficiente ou um antagonismo do hormônio tireoidiano presente em quantidades excessivas. A reposição é evidente por si própria, enquanto os antagonistas atuam em múltiplas etapas na síntese e ação do hormônio tireoidiano (Fig. 26.5). Além disso, diversos agentes farmacológicos utilizados para indicações de doenças não-tireoidianas exercem efeitos importantes sobre o metabolismo periférico dos hormônios da tireóide. Os mecanismos de sua ação são discutidos no final dessa sessão.

AEixo normal TRH

Glândula tireóide Tecidos-alvo

TSHHormônio tireoidiano

Hormônio tireoidiano

BDoença de Graves TRH

Auto-anticorpo estimulador

TSHHormônio tireoidiano

CTireoidite de Hashimoto TRH

TSHHormônio tireoidiano

Tecidos-alvo Tecidos-alvo

Auto-anticorpo destrutivoHormônio tireoidianoHormônio tireoidiano

Fig. 26.4 O eixo hipotalâmico-hipofisário–tireóide na saúde e na doença. A. No eixo normal, o hormônio de liberação tireotropina (TRH) estimula os tireótrofos da adeno-hipófise a liberar o hormônio tireoestimulante (TSH). O TSH estimula a síntese e a liberação de hormônio tireoidiano pela glândula tireóide. O hormônio da tireóide, além dos seus efeitos sobre os tecidos-alvo, inibe a liberação adicional de TRH e de TSH pelo hipotálamo e pela adeno-hipófise, respectivamente. B. Na doença de Graves, um auto-anticorpo estimulador ativa de modo autônomo o receptor de TSH na glândula tireóide, resultando em estimulação persistente da glândula tireóide, aumento dos níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano (linhas espessas) e supressão da liberação de TRH e de TSH (linhas tracejadas). C. Na tireoidite de Hashimoto, um auto-anticorpo destrutivo ataca a glândula tireóide, causando insuficiência da tireóide e diminuição na síntese e secreção de hormônio tireoidiano (linhas tracejadas). Em conseqüência, não ocorre inibição do hipotálamo e da adeno-hipófise por retroalimentação, e verifica-se uma elevação dos níveis plasmáticos de TSH (linhas espessas).

Farmacologia da Glândula Tireóide | 453

O hormônio tireoidiano constitui uma terapia bem estabelecida e segura para tratamento a longo prazo do hipotireoidismo. A terapia tem por objetivo repor a falta de hormônio tireoidiano endógeno com administração regular de hormônio tireoidiano exógeno. O hormônio tireoidiano exógeno, que é produzido por síntese química, é estruturalmente idêntico ao hormônio tireoidiano endógeno (geralmente T4).

Os primeiros estudos clínicos com reposição hormonal questionaram se seria mais eficaz efetuar uma reposição com T3 ou com T4. A T3 é a forma metabolicamente mais ativa do hormônio tireoidiano, e seria possível prever que a reposição do hormônio tireoidiano deficiente com T3 poderia normalizar de modo mais efetivo a homeostasia da tireóide. Entretanto, diversos achados fornecem argumentos contra essa suposição. Em primeiro lugar, a maior parte do hormônio tireoidiano no organismo encontra-se na forma de T4, embora a T4 tenha uma atividade mais baixa e seja finalmente metabolizada a T3. A disponibilidade de um grande reservatório de “pró-fármaco” tireoidiano (T4) no plasma pode ser importante, talvez como tampão efetivo para normalizar o metabolismo em uma ampla variedade de condições. Em segundo lugar, a meia-vida da T4 é de 6 dias, em comparação com a meia-vida de 1 dia da T3. A meia-vida prolongada da T4 permite ao paciente tomar apenas uma pílula de reposição de hormônio tireoidiano por dia. Por essas razões, a levotiroxina, o L-isômero de T4, constitui o tratamento de escolha para o hipotireoidismo. (Uma possível exceção é representada pelo coma mixedematoso, em que o início de ação mais rápido da T3 pode permitir uma maior recuperação do hipotireoidismo potencialmente fatal.) A eficácia da reposição de hormônio tireoidiano é monitorada através de ensaios dos níveis plasmáticos de TSH e de hormônio tireoidiano. O TSH é um marcador acurado da atividade do hormônio tireoidiano, visto que a liberação de TSH pela adeno-hipófise é extremamente sensível ao controle de retroalimentação pelo hormônio tireoidiano no sangue.

Quando o paciente está tomando uma dose estável de levotiroxina, a monitoração dos níveis de TSH geralmente pode ser efetuada a cada 6 meses a um ano. A ocorrência de súbitas alterações nos níveis de TSH, apesar do uso constante de levotiroxina, pode ser devido a interações medicamentosas afetando a absorção e o metabolismo. Por exemplo, certas resinas, como o polistireno sulfonato de sódio (Kayexelate®) e a colestiramina, podem diminuir a absorção de T4. Os fármacos que aumentam a atividade de certas enzimas P450 hepáticas, incluindo rifampicina e fenitoína, aumentam a excreção hepática de T4. Nesses casos, pode ser necessário aumentar a dose suplementar de T4 para manter um estado eutireóideo.

Existem agentes farmacológicos direcionados para cada etapa na síntese dos hormônios tireoidianos, desde a captação inicial de iodeto, a organificação e o acoplamento, até a conversão periférica de T4 em T3. Clinicamente, dispõe-se de iodeto radioativo e de tioaminas para o tratamento do hipertireoidismo. Algumas vezes, são também utilizados antagonistas -adrenérgicos para melhorar alguns dos sintomas do hipertireoisdismo.

Inibidores da Captação de Iodeto

O iodeto é transportado até a célula folicular da tireóide através de um simportador de Na+/I–. Certos ânions com raio atômico aproximado do iodeto, como o perclorato, o tiocianato e o pertecnetato, competem com o iodeto pela sua captação na célula folicular da glândula tireóide (Fig. 26.5). Isso resulta em diminuição da quantidade de iodeto disponível para a síntese dos hormônios tireoidianos. Em geral, os efeitos dos inibidores da captação de ânions não são imediatamente aparentes, devido à grande reserva de hormônio tireoidiano pré-formado no colóide.

Os inibidores da captação de ânions podem ser utilizados no tratamento do hipertireoidismo; esses agentes reduzem o suprimento intratireoidiano de iodeto disponível para a síntese dos hormônios da tireóide. Todavia, o seu uso é incomum, devido ao potencial de anemia aplásica, e as tioaminas (ver adiante) são, em geral, mais efetivas. Como muitos desses inibidores da captação são também empregados como meios de contraste radiopacos, é importante ter em mente esse antagonismo fisiológico sempre que um paciente tiver sintomas de hipotireoidismo após exames radiográficos extensos que utilizam meio de contraste.

Fig. 26.5 Intervenções farmacológicas que afetam a síntese dos hormônios tireoidianos. Os ânions com raio molecular aproximadamente igual ao do íon iodeto (I), como o perclorato, o tiocianato e o pertecnetato, competem com o iodeto pela sua captação pelo simportador de Na/ I. O I radioativo, quando concentrado no interior das células da glândula tireóide, provoca destruição seletiva da glândula. O iodeto em altos níveis causa depressão transitória da função da tireóide através da inibição dos processos de organificação, acoplamento e proteólise da tireoglobulina. As tioaminas, como a propiltiouracila e o tiamazol, inibem a organização e o acoplamento; a propiltiouracila também inibe a conversão periférica de T4 em T3. TG-MIT, tireoglobulinamonoiodotirosina; TG-DIT, tireoglobulina-diiodotirosina.

Espaço extracelular

Perclorato Tiocianato Pertecnetato

Espaço colóide

T3,T4

T3 T4 Conversão periférica

Propiltiouracila T3

T4 TG

Tioaminas Iodetos (níveis elevados)

Iodetos (altos níveis)

Tireóide peroxidase (organificação)

Tireóide peroxidase (acoplamento)

454 | Capítulo Vinte e Seis

Inibidores da Organificação e da Liberação dos Hormônios da Tireóide

Iodetos

Na prática clínica, são utilizados dois tipos distintos de iodeto. Ambos tiram proveito da captação seletiva e da concentração de iodeto pela glândula tireóide em níveis muito maiores que os do sangue.

O primeiro agente, 131I–, é um isótopo radioativo do iodeto que emite intensamente partículas tóxicas para as células. O canal de Na+/I– expresso nas membranas das células foliculares da tireóide é incapaz de diferenciar o 131I– do iodeto estável normal (127I–). Por conseguinte, o 131I– é seqüestrado no interior da glândula tireóide. Isso torna o 131I– radioativo uma forma de terapia específica e efetiva para o hipertireoidismo. O iodeto radioativo intracelular concentrado continua emitindo partículas , resultando em destruição local e seletiva da glândula tireóide. O iodeto radioativo é utilizado no tratamento da tireotoxicose, e esse agente constitui uma alternativa para a cirurgia no tratamento do hipertireoidismo. Existe a preocupação de que o paciente possa finalmente desenvolver hipotireoidismo após tratamento com iodeto radioativo, visto que é difícil estabelecer, em determinado paciente, até que ponto o 131I– radioativo irá destruir todas ou a maioria das células foliculares da tireóide. A meta é administrar 131I– o suficiente para produzir um estado eutireóideo, sem precipitar hipotireoidismo. Esse resultado desejado nem sempre é obtido; por exemplo, a Sra. L desenvolveu hipotireoidismo após tratamento com 131I–. De qualquer modo, é mais fácil tratar clinicamente o desenvolvimento de hipotireoidismo do que o hipertireoidismo. Com base em estudos epidemiológicos, é pouco provável que o iodeto radioativo em doses terapêuticas tenha efeito sobre a incidência de câncer da tireóide.

O segundo agente farmacológico clinicamente importante é, paradoxalmente, o iodeto inorgânico estável. O iodeto em altos níveis inibe a síntese e a liberação de hormônio tireoidiano, um fenômeno conhecido como efeito de Wolff–Chaikoff. O efeito de retroalimentação negativa das concentrações intratireóideas elevadas de iodeto é reversível e transitório; a síntese e a liberação de hormônio tireoidiano normalizam-se dentro de poucos dias após aumento da concentração plasmática de iodeto. Por conseguinte, o iodeto inorgânico não constitui uma terapia a longo prazo útil para o hipertireoidismo. Todavia, esse fenômeno tem outras aplicações importantes. Por exemplo, o iodeto em altas doses diminui o tamanho e a vascularidade da glândula tireóide. Devido a esse efeito, o iodeto é freqüentemente administrado antes de uma cirurgia da glândula tireóide, permitindo uma excisão tecnicamente mais fácil da glândula.

O iodeto também pode ter importantes efeitos preventivos.

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