Farmacologia da glândula tireóide

Farmacologia da glândula tireóide

(Parte 3 de 4)

Quando ocorreu o acidente nuclear em Chernobyl, houve preocupação quanto ao fato de que o iodeto radioativo liberado no ar sobre a Polônia pudesse causar destruição da glândula tireóide em nível de população. Como medida preventiva, milhões de crianças polonesas receberam grandes doses de iodeto durante vários dias para suprimir temporariamente a função da glândula tireóide e, assim, evitar a captação do iodeto radioativo ambiental.

Tioaminas

As tioaminas propiltiouracila e tiamazol (metimazol) são inibidores importantes e úteis da produção de hormônio ti reoidiano. As tioaminas competem com a tireoglobulina pelo iodeto oxidado, em um processo catalisado pela enzima tireóide peroxidase (Fig. 26.5). Essa etapa é essencial para a organificação e o acoplamento dos precursores do hormônio tireoi diano. Através de competição pelo iodeto oxidado, o tratamento com tioaminas produz uma diminuição seletiva na produção de hormônios tireoidianos. As tioaminas iodadas também podem ligar-se à tireoglobulina, antagonizando ainda mais qualquer reação de acoplamento. Convém lembrar que as células foliculares da tireóide armazenam uma grande quantidade de hormônio tireoidiano nascente sob a forma de colóide. Esse colóide pode fornecer hormônio tireoidiano em quantidade suficiente durante mais de uma semana, na ausência de qualquer síntese. Como as tioaminas afetam a síntese, mas não a secreção de hormônio tireoidiano, os efeitos desses fármacos são observados apenas dentro de várias semanas após a instituição do tratamento.

Com freqüência, o tratamento com tioaminas resulta em formação de bócio. Por esse motivo, os fármacos são comumente designados como bociógenos. A inibição da síntese de hormônios tireoidianos pelo fármaco resulta em supra-regulação da liberação de TSH pela adeno-hipófise, numa tentativa de restabelecer a homeostasia. Entretanto, os níveis plasmáticos aumentados de TSH não conseguem elevar os níveis de hormônio tireoidiano, devido à ação da tioamina. Em resposta à estimulação pelo TSH elevado, a glândula tireóide sofre hipertrofia na tentativa de aumentar a síntese de hormônios tireoidianos. Esse processo leva finalmente à formação de bócio.

A propiltiouracila é considerada o protótipo das tioaminas; o tiamazol é outro fármaco dessa classe que é freqüentemente utilizado. A propiltiouracila inibe a tireóide peroxidase, bem como a conversão periférica de T4 em T3, enquanto foi constatado que o tiamazol só inibe a tireóide peroxidase. A propiltiouracila possui meia-vida curta, exigindo a sua administração três vezes ao dia, enquanto o tiamazol pode ser tomado uma vez ao dia.

Tanto a propiltiouracila quanto o tiamazol são geralmente bem tolerados. O efeito adverso mais freqüente desses fármacos consiste em exantema pruriginoso no início do tratamento, que pode sofrer remissão espontânea. As artralgias também constituem um motivo comum para a interrupção desses fármacos. A propiltiouracila pode causar depleção dos níveis de protrombina, resultando em hipoprotrombinemia e aumento da tendência ao sangramento.

A agranulocitose, a hepatotoxicidade e a vasculite constituem três complicações raras, porém graves, da propiltiouracila e do tiamazol. Ocorre agranulocitose em <0,1% dos casos, habitualmente dentro dos primeiros 90 dias de tratamento com esses agentes. Devido a esse risco, todos os pacientes em uso de tioaminas devem efetuar uma contagem basal dos leucócitos e ser aconselhados a suspender imediatamente o fármaco caso tenham febre ou faringite. A hepatotoxicidade também constitui um efeito adverso raro das tioaminas. Tipicamente, a hepatite é de padrão colestático e pode representar uma reação alérgica ao fármaco. Essa hepatite alérgica pode ocorrer mais freqüentemente com a propiltiouracila do que com o tiamazol. A vasculite induzida por esses agentes pode manifestar-se na forma de lúpus induzido por fármaco ou vasculite associada a anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA).

Como a incidência de efeitos adversos graves parece ser menos freqüente com o tiamazol do que com a propiltiouracila, o tiamazol é, em geral, o fármaco preferido na prática clínica. Duas exceções a essa regra são a tempestade tireoidiana e a gravidez. No tratamento agudo do hipertireoidismo grave (tempestade tireoidiana), a propiltiouracila constitui um fármaco mais interessante em virtude de sua capacidade adicional de

Farmacologia da Glândula Tireóide | 455 bloquear a conversão periférica de T4 em T3. Durante a gravidez, a propiltiouracila constitui o agente preferido, devido a um registro mais extenso de segurança e pelo fato de que o uso de tiamazol durante a gravidez tem sido associado à aplasia da pele.

Em geral, as tioaminas mostram-se efetivas no controle do hipertireoidismo. Uma grande porcentagem de pacientes em uso desses fármacos sofre remissão no decorrer de 6 meses a um ano e pode manter um estado eutireóideo após a suspensão desses medicamentos. Entretanto, alguns pacientes desenvolvem hipertireoidismo persistente apesar do tratamento, como no caso descrito na introdução. Esses pacientes necessitam de tratamento mais definitivo do hipertireoidismo através de terapia com iodeto radioativo ou remoção cirúrgica da glândula tireóide.

Inibidores do Metabolismo Periférico dos Hormônios da Tireóide

Embora a maior parte do hormônio tireoidiano seja sintetizada na glândula tireóide como T4, o hormônio tireoidiano atua na periferia principalmente sob a forma de T3. A conversão de T4 em T3 depende de uma 5 -desiodinase periférica, e os inibidores dessa enzima constituem auxiliares efetivos no tratamento dos sintomas do hipertireoidismo. Conforme assinalado anteriormente, a propiltiouracila inibe tanto a organificação quanto a conversão periférica de T4 em T3. Dois outros agentes, os bloqueadores -adrenérgicos e o ipodato, são discutidos adiante.

Bloqueadores -Adrenérgicos

Os antagonistas -adrenérgicos mostram-se úteis para tratamento dos sintomas do hipertireoidismo, visto que muitos dos efeitos dos níveis plasmáticos elevados de hormônio tireoidiano assemelham-se à estimulação -adrenérgica inespecífica (por exemplo, sudorese, tremor, taquicardia). Além disso, foi demonstrado que os -bloqueadores podem reduzir a conversão de T4 em T3, porém não se acredita que esse efeito seja clinicamente relevante. Em virtude de seu rápido início de ação e meia-vida de eliminação curta (9 minutos), o esmolol é o antagonista -adrenérgico preferido para o tratamento da tempestade tireoidiana.

Ipodato

O ipodato é um agente de contraste radiológico antigamente utilizado para visualização dos ductos biliares em procedimentos de colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE). Além de sua utilidade como agente de contraste radiológico, o ipodato inibe significativamente a conversão de T4 em T3 através da inibição da enzima 5 -desiodinase. Embora o ipodato tenha sido algumas vezes utilizado no passado para tratamento do hipertireoidismo, não é mais comercialmente disponível.

Lítio

O lítio, um fármaco utilizado no tratamento do transtorno afetivo bipolar (ver Cap. 13), pode causar hipotireoidismo. O lítio é ativamente concentrado na glândula tireóide, e foi constatado que o lítio em altos níveis inibe a liberação de hormônio tireoidiano das células foliculares da tireóide. Há algumas evidências de que o lítio também pode inibir a síntese de hormônio tireoidiano. O mecanismo responsável por essas ações não é conhecido.

Amiodarona

A amiodarona é um agente antiarrítmico (ver Cap. 18) que possui efeitos tanto positivos quanto negativos sobre a função do hormônio tireoidiano. Em nível estrutural, a amiodarona assemelha-se ao hormônio tireoidiano e, portanto, contém uma grande concentração de iodo (cada comprimido de 200 mg de amiodarona contém 75 mg de iodo). O metabolismo da amiodarona libera esse iodo na forma de iodeto, resultando em aumento das concentrações plasmáticas de iodeto. O iodeto plasmático aumentado concentra-se na glândula tireóide, podendo resultar em desenvolvimento de hipotireoidismo pelo efeito de Wolff–Chaikoff.

A amiodarona também pode causar hipertireoidismo através de dois mecanismos. Na tireotoxicose tipo I, a carga excessiva de iodeto apresentada pela amiodarona resulta em aumento na síntese e liberação de hormônio tireoidiano. Na tireoidite tipo I, ocorre tireoidite auto-imune que leva à liberação de quantidades excessivas de hormônio tireoidiano do colóide. Em virtude de sua estreita semelhança estrutural com o hormônio tireoidiano, a amiodarona também pode atuar como homóloga do hormônio tireoidiano em nível do receptor.

Além disso, a amiodarona inibe competitivamente a 5 - desiodinase tipo I. Isso resulta em diminuição da conversão T4/T3 e em aumento das concentrações plasmáticas de rT3.

Corticosteróides

Os corticosteróides, como o cortisol e análogos de glicocorticóides, inibem a enzima 5 -desiodinase, que converte a T4 na T3 metabolicamente mais ativa. Como a T4 exibe menos atividade fisiológica do que a T3, o tratamento com corticosteróides reduz a atividade efetiva do hormônio tireoidiano. Além disso, a diminuição dos níveis séricos de T3 resulta em liberação aumentada de TSH. O aumento do TSH estimula uma maior síntese de T4, até que a quantidade de T4 produzida gere um nível suficiente de T3 para inibir o hipotálamo. Por conseguinte, na presença de conversão periférica diminuída de T4 em T3, a tireóide libera a T4 numa maior taxa, e os níveis séricos de T4 e T3 atingem um novo estado de equilíbrio dinâmico.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

A síntese de hormônio tireoidiano consiste em uma série complexa de etapas de síntese e degradação. Essa via cria numerosos pontos para intervenção farmacológica, desde a captação de iodeto até a conversão periférica de T4 em T3. A reposição de hormônio tireoidiano proporciona uma terapia a longo prazo segura e efetiva para a deficiência de hormônio tireoidiano. Existem numerosas terapias efetivas para a abordagem da tireotoxicose. O iodeto radioativo e as tioaminas costumam ser utilizados para esse propósito, resultando em destruição seletiva da glândula tireóide e antagonismo da organificação/acoplamento, respectivamente. As futuras terapias potenciais para doenças da glândula tireóide poderão enfocar o tratamento da etiologia das doenças auto-imunes da tireóide, como a doença de Graves e a tireoidite de Hashimoto, e definir melhor os alvos moleculares de ação dos hormônios tireoidianos.

456 | Capítulo Vinte e Seis n Leituras Sugeridas

Anonymous. Drugs for hypothyroidism and hyperthyroidism. Medical Letter 2006;4:17–24. (Revisão das considerações terapêuticas, incluindo importantes interações medicamentosas.)

Braverman L, Utiger R, eds. Werner and Ingbars the thyroid. 9th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. (Informações clínicas sobre o tratamento das doenças da tireóide.)

Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005;352:905–917. (Um resumo excelente e detalhado dos usos clínicos e dos efeitos adversos do tiamazol e do propiltiouracila.)

Davis PJ, David FB, Cody V. Membrane receptors mediating thyroid hormone action. Trends Endocrinol Metabol 2005;16:429–435. (Revisão dos avanços recentes em sinalização do hormônio tireóideo.)

Weetman A. Graves disease. N Engl J Med 2000;343:1236–1248.

(Revisão muito didática do diagnóstico e tratamento da doença de Graves.)

Yen PM. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action.

Physiol Rev 2000;81:1097–1142. (Excelente revisão atual da ação do hormônio tireóideo.)

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Resumo F armacológ ico Capítulo 2

6 F armacolog ia da Glândula T ireóide

Fármaco Aplicações Clínicas

Efeitos Adversos Graves e Comuns

Contra-Indicações

Considerações T erapêuticas

Mecanismo — Repor o hormônio tireoidiano endógeno ausente com hormônio tireoidiano exógenoLevotiroxina (T4) Liotir onina (T3)

Hipotireoidismo Coma mixedematoso

Hipertireoidismo, osteopenia, pseudotumor cerebral, convulsões, infarto do miocár dio

Infarto agudo do miocárdioInsuficiência córtico-supra-renal não corrigida Tireotoxicose não tratada

A colestiramina e o poliestireno sulfonato de sódio diminuem a absorção do hormônio tireoidiano sintéticoA rifampicina e a fenitoína aumentam o metabolismo do hormônio tireoidiano sintéticoEm virtude de sua meia-vida de eliminação mais longa, a T4 é habitualmente preferida para o tratamento do hipotireoidismoA

T3 pode ser preferida no coma mixedematoso, devido a seu início de ação mais rápido

Mecanismo — Competem com o iodeto pela sua captação nas células foliculares da tireóide através do simportador de sódio-iodeto, diminuindo, assim, o suprimento intratireóideo de iodeto disponível para a síntese dos hormônios tireoidianos Per clorato T iocianato Pertecnetato

HipertireoidismoAgentes de contraste radiológicos

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