Progressos em matériade vacinas bacterianas pediátricas

Progressos em matériade vacinas bacterianas pediátricas

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SECCIÓN I129

Carl E. Frasch, Ph.D., Chi-Jen Lee, D.Sc., Drusilla L. Burns, Ph.D.

Em muitos países, mediante o emprego crescente de vacinas antibacterianas, conseguiu-se uma diminuição drástica das doenças infantis preveníveis, com a assistência de organizações como a Agência para o Desenvolvimento Internacional, a Organização Pan-Americana da

Saúde, a Organização Mundial da Saúde e o UNICEF. Comprovou-se que o custo dos programas de vacinação é notavelmente menor que os custos relacionados com o tratamento das doenças preveníveis por vacinação.

Durante o último lustro, registraram-se vários progressos importantes em relação à disponibilidade de vacinas para a prevenção das doenças bacterianas pediátricas. Nos Estados Unidos e em vários países europeus tornou-se generalizado o uso das novas vacinas de conjugados contra o Haemophilus influenzaedo tipo b (Haemophilustipo b) (1, 2). Como conseqüência disto, nos dois últimos anos a incidência das doenças causadas por hemófilos tipo b nas crianças pequenas diminuiu nos Estados Unidos de aproximadamente 60 por 100.0 a 1 por 100.0 (3). Os pneumococos são uma das principais causas de afecções invasoras nas crianças dos países em desenvolvimento e de alguns setores da população dos Estados Unidos.

Para combater este problema estão sendo realizados estudos clínicos preliminares de vacinas polivalentes de conjugados de polissacarídeos pneumococos (4). A vacina de conjugados pneumocócicos contém vários dos tipos pediátricos mais correntes, os quais representam 70% das afecções invasoras pneumocócicas. Já se pode obter novas vacinas acelulares contra a coqueluche fora do Japão, país no qual elas têm sido de uso corrente durante a última década. Nos Estados Unidos as vacinas acelulares contra a coqueluche são combinadas com a antidiftérica e a

Seção I:Aspectos etiológicos aiepi1.P 3/20/03 2:05 PM Page 129

Infecções respiratórias em crianças130 antitetânica (DTaT) na vacinação de crianças pequenas (5).Também estão disponíveis novas vacinas para prevenir as doenças meningocócicas e há outras em processo de desenvolvimento. Cabe destacar entre estas as vacinas de proteína da membrana exterior de Neisseria meningitidis do grupo B e as vacinas de conjugados de polissacarídeos e proteínas recém formuladas para combater as doenças causadas pelos grupos A e C (6, 7).

Quase todas as bactérias patogênicas invasoras responsáveis pelas doenças nas crianças têm polissacarídeos de superfície capsular. Estas cápsulas de polissacarídeos são os fatores de virulência de que o microorganismo necessita para desenvolver sua capacidade de invasão bacteriana. Os anticorpos contra a cápsula são protetores, mas sua indução depende da idade. A incidência máxima de doenças invasoras ocorre nas crianças menores de 18 meses, idade em que os polissacarídeos são escassamente imunógenos e com freqüência não conseguem induzir concentrações protetoras de anticorpos. Os polissacarídeos são antígenos independentes dos linfócitos T que estimulam diretamente aos linfócitos B e não preparam para uma resposta de reforço quando ocorre a reexposição do antígeno. Pelo contrário, as proteínas, por serem antígenos dependentes dos linfócitos T, evocam a ajuda dos linfócitos T auxiliares e preparam o terreno para uma resposta anamnésica de anticorpos nos lactentes. Quando um polissacarídeo ou os oligossacarídeos curtos unem-se por enlace covalente a uma proteína carregadora, a vacina de conjugados resultante induz nos lactentes respostas enérgicas com memória imunitária. A proteína carregadora supre no conjugado os epitopos1necessários para a indução de uma resposta dependente dos linfócitos T.

Em muitos países, o Haemophilustipo b é a principal causa de doenças bacterianas invasoras nas crianças menores de três anos. A meningite corresponde aproximadamente a 50% das doenças invasoras causadas por Haemophilustipo b. Mesmo com o melhor dos tratamentos, de 5 a 6% das crianças que contraem a meningite causada por Haemophilustipo b falecem, e em 25 a 35% dos sobreviventes restam seqüelas neurológicas, a mais comum das quais é a perda da capacidade auditiva. O custo elevado da hospitalização e a alta incidência de seqüelas faz com que a prevenção das doenças provocadas por Haemophilustipo b mediante a vacinação generalizada, administrada junto com outras vacinas pediátricas comuns, resulte sumamente eficaz em função dos custos.

A primeira vacina de conjugados de Haemophilustipo b autorizada para a vacinação de crianças pequenas foi a PRP-D, elaborada pelos laboratórios Connaught e que contém polissacarídeos de elevado peso molecular unidos ao toxóide diftérico. Esta vacina foi aprovada nos Estados Unidos para uso em criança de 18 a 60 meses de idade em 1987. Posteriormente foi autorizada sua administração a partir dos 15 meses de idade, mas nos Estados Unidos sua

1Também chamados "determinantes antigênicos", são os locais reconhecidos do antígeno que se unem ao anticorpo na reação antígeno-anticorpo.

aiepi1.P 3/20/03 2:05 PM Page 130 administração a lactentes não está autorizada, devido às baixas taxas de soroconversão obtidas com a PRP-D, em comparação com outras vacinas de conjugados de Haemophilustipo b (2).

Em 1990, foi aprovada uma vacina de conjugados de Haemophilustipo b para a imunização de lactentes a partir dos 2 meses de idade; atualmente nos Estados Unidos e em outros países foram aprovadas três vacinas de conjugados de Haemophilustipo b. Trata-se de PRP-CRM, da PRP-OMP e da PRP-T (Quadro 1).

A PRP-CRM foi autorizada para a vacinação de lactentes após um ensaio de eficácia realizado pela Kaiser Permanente2no Norte da Califórnia, no qual se utilizou um esquema de vacinação primária de três doses, aos 2, aos 4 e aos 6 meses de idade (8). Este ensaio não foi aleatório nem foi usado placebo, mas o grupo de controle foi integrado por duas populações: uma a qual não se ofereceu a vacina (usando como critério de exclusão o dia de nascimento da criança); e outra, composta por crianças às quais foi oferecida a administração da vacina, mas cujos pais negaramse a aceitá-la. No ensaio, que incluiu mais de 60.0 lactentes, a vacina resultou inócua e eficaz, com um nível de eficácia estimada de 100% depois das três doses. Não se registrou nenhum caso de doença causada por Haemophilustipo b depois das duas primeiras doses, mas após a primeira dose administrada aos dois meses de idade, a proteção obtida era escassa ou nula.

O estudo de eficácia da PRP-OMP consistiu em um ensaio controlado duplo-cego e com placebo, que foi realizado com mais de quatro 4.0 crianças indígenas dos Estados Unidos, população de alto risco que registra uma incidência de doenças produzidas por H. influenzae tipo b umas 10 vezes maior que a população dos Estados Unidos em geral (9). Estas crianças foram vacinadas com a PRP-OMP aos 2 e aos 4 meses de idade. Analisou-se a eficácia da série com duas doses primárias. Foi registrado um caso de doença entre as crianças vacinadas, em comparação com 14 casos no grupo que recebeu o placebo, uma estimativa de eficácia de 93%. O único caso de infecção no grupo vacinado ocorreu aos 15 meses de idade, antes que se pudesse administrar a dose de reforço. Não foram registrados casos de doença por Haemophilustipo b no intervalo entre a primeira e a segunda dose.

Nos Estados Unidos decidiu-se então prescrever uma injeção de reforço aos 15 meses de idade para as crianças que tivessem recebido a PRP-CRM, e entre os 12 e os 15 meses para as vacinadas com a PRP-OMP. Esta decisão foi baseada em diversas considerações. Entre as crianças que não tinham recebidos a dose de reforço foram registrados vários fracassos da vacina um ano ou mais após o recebimento da série de vacinações primárias. Constatou-se uma diminuição dos anticorpos induzidos pela vacina com o passar do tempo, e no caso da PRP-OMP, a diminuição dos anticorpos foi maior que após a administração da PRP-CRM ou da PRP-T. Entre os 12 e os 15 meses de idade, a média geométrica do título, nos casos de vacinação com a PRP-OMP era apenas de aproximadamente 0,3 µg por mililitro, enquanto que nas crianças que tinham recebido a PRPCRM ou a PRP-T, era de mais de 1 µg por mililitro. A dose de reforço com qualquer vacina de conjugados de Haemophilustipo b administrada entre os 12 e os 15 meses de idade, induz uma forte resposta anamnésica (10).

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2Uma "organização de manutenção da saúde", do inglês Health Care Maintenance Organization.

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Com a finalidade de obter a aprovação de uma futura vacina contra o Haemophilustipo b, podese recorrer a substitutos imunológicos para avaliar a eficácia da vacina de conjugados de Haemophilustipo b. Os estudos realizados sobre quatro distintas vacinas de conjugados de Haemophilustipo b, revelaram várias características comuns que distinguem claramente as respostas imunológicas depois das vacinas de conjugados, das respostas ao polissacarídeo não conjugado de Haemophilustipo b. Entre elas figuram a indução de anticorpos em lactentes, a uma idade em que não respondem ao polissacarídeo íntegro; a indução de níveis mais elevados de IgG1 do que IgG2, e a preparação dos lactentes para uma resposta de reforço ao polissacarídeo íntegro.

A proteção contra as afecções causadas por Haemophilustipo b está associada a anticorpos opsônicos e bactericidas dirigidos contra o polissacarídeo capsular (1). É provável que a atividade opsônica seja por si só suficiente, já que os indivíduos com deficiências nos componentes tardios do complemento, não parecem estar expostos a um risco maior de contrair a doença por Haemophilustipo b, ainda que o estejam em relação às afecções meningocócicas. Existe uma correlação entre os níveis de anticorpos bactericidas e os opsônicos contra o H. influenzaede tipo b. Estes foram os substitutos imunológicos que foram usados nos Estados Unidos para conseguir a aprovação da PRP-T.

A vacina de conjugados de Haemophilustipo b elaborada por Lederle-Praxis, a PRP-CRM, é única no sentido de que não contém o polissacarídeo do Haemophilus tipo b, mas sim oligossacarídeos de umas 25 unidades repetitivas ligadas diretamente à proteína diftérica CRM197

(Cross reacting mutant do Corynebacterium diphtheriae) (12). A proteína CRM197é uma variante natural não tóxica da toxina da difteria. A PRP-CRM é um preparado líquido que contém

Quadro 1: Vacinas de conjugados de Haemophilus influenzaetipo b

MarcaSiglas daFabricanteTamanho doProteínaIdade da comercial vacina sacarídeo carregadora primeira vacina

Prohibit® PRP-D Connaught Polissacarídeo Toxóide 15 diftérico meses

HibTITER® PRP-CRM Lederle/ Oligossacarídeo CRM197* 2 Praxis meses

PedvaxHIB® PRP-OMP Merck, Sharp Polissacarídeo OMPC** 2 & Dhomepequenomeses

ActHIB® PRP-T Institute Polissacarídeo Toxóide 2 Merieux tetânico meses

*OCRM197é um mutante não tóxico da toxina diftérica. **As OMPC são vesículas da membrana exterior da N. meningitidisdesprovidas de lipopolissacarídeos aiepi1.P 3/20/03 2:05 PM Page 132

10 µg de oligossacarídeo de Haemophilus tipo b e 25 µg de proteína CRM197 em cada dose. Recomenda-se a vacinação em série aos 2, 4, 6 e 15 meses de idade.

Em comparação com outras vacinas de conjugados, a vacina do Merck Sharp & Dohme reúne várias propriedades excepcionais. A proteína carregadora não é um componente da vacina DPT, mas sim uma vesícula da membrana exterior meningocócia desprovida de lipopolissacarídeo (13). Diferentemente das demais vacinas, a PRP-OMP induz uma enérgica resposta imunológica nos lactentes após a primeira dose. Estudos recentes indicam que as extraordinárias propriedades imunológicas da vacina devem-se provavelmente à natureza da proteína carregadora (14, 15). A vacina é um produto liofilizado que deve ser reconstituído com o solvente de hidróxido de alumínio fornecido pelo fabricante. Cada dose da vacina reconstituída contém 15 µg de polissacarídeo de Haemophilus tipo b unido por pontes covalentes a 250 µg de proteína meningocócica. É recomendada a vacinação em série aos 2, 4 e 12 a 15 meses de idade.

O nome completo da vacina contra Haemophilus elaborada por Pasteur Merieux em Lyon,

França, é "vacina de conjugados de Haemophilus tipo b (conjugado de toxóide tetânico)", mas é denominada de PRP-T. Pasteur Merieux utilizou um procedimento de conjugação desenvolvido no laboratório de John Robbins (16), por meio do qual a dihidrazida do ácido adípico é empregada para acrescentar uma molécula espaçadora de 6 carbonos ao polissacarídeo, o qual é conjugado depois na presença de EDAC (Etil de-amino carbonamida) com o toxóide tetânico purificado. A vacina é liofilizada e ao ser reconstituída com uma solução salina contém 10 µg de polissacarídeo e 24 µg de toxóide tetânico. Recomenda-se a vacinação em série administrada aos 2, 4, 6 e 15 meses de idade.

A imunogenicidade destas três vacinas de conjugados de Haemophilus tipo b, foi avaliada em ensaios comparativos. Os níveis de anticorpos depois da série de vacinações primárias são equivalentes (1, 17).Dado que a PRP-OMP é a única vacina que induz uma resposta enérgica de anticorpos após a primeira dose aos dois meses de idade, poderia ser a vacina preferida para populações de alto risco. Ainda não se dispõe de dados que indiquem se é possível substituir uma vacina por outra no transcorrer da série de vacinações primárias.

Nos Estados Unidos, durante os 20 meses seguintes à aprovação da PRP-CRM e da PRP-OMP para a vacinação normal de lactentes, foram administradas mais de 30 milhões de doses, em sua maior parte junto com a vacina DPT e a vacina oral antipoliomielítica. As tentativas para determinar a freqüência de possíveis efeitos adversos raros nas crianças que recebem a vacina de Haemophilus tipo b, são dificultadas pelo fato de que é administrada junto com a vacina DPT, a qual é muito mais reatogênica; e também porque a vacinação acontece no período de idade em que ocorre a maior incidência da síndrome de morte infantil súbita (SMIS) e a aparição de problemas neurológicos. A SMIS alcança sua incidência máxima entre os 3 e os 5 meses de idade, e é registrada com uma freqüência de cerca de 1 por 500 nascidos vivos (18). Portanto, há uma elevada probabilidade de que a SMIS ocorra às vezes pouco depois da vacinação e de que o caso seja notificado às autoridade encarregadas do controle da vacina como a ela relacionado. É preciso mais estudo para avaliar estas associações.

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O Streptococcus pneumoniaecontinua sendo em muitos países uma causa importante de pneumonia, meningite e otite média. Nos Estados Unidos estas doenças continuam figurando entre as mais prevalentes, especialmente nas crianças pequenas, nos idosos e nas pessoas com imunodeficiências. Nos Estados Unidos, a pneumonia pneumocócica causa de 10 a 25% de todas as pneumonias e umas 40.0 mortes por ano. A bacteremia pneumocócica registra uma taxa de 160 por 100.0 crianças menores de 2 anos de idade, enquanto que a incidência da meningite pneumocócica é de 1 a 2 por 100.0 (19). As infecções pneumocócicas ocorrem em todas as idades e são muito comuns nos lactentes. A incidência das infecções pneumocócicas diminui rapidamente até um nível realmente baixo entre os 10 e 15 anos de idade, a partir do qual aumenta a um ritmo constante com a idade. Alguns tipos de pneumococos, incluídos os tipos 6, 14, 19 e 23, aparecem associados mais freqüentemente com as infecções das crianças do que com as das pessoas maiores.

O interesse que gera a prevenção das doenças pneumocócicas mediante a vacinação e a importância que se concede a este tema são cada vez maiores. Os mecanismos de defesa imunológica para resistir às infecções pneumocócicas entranham interações dos leucócitos e dos componentes humorais do hóspede com a bactéria. Os anticorpos de IgM e IgG contra os polissacarídeos conferem imunidade protetora específica contra as infecções pneumocócicas. Um dos principais problemas, porém, é que nas crianças pequenas a resposta de anticorpos à maioria dos tipos capsulares é deficiente.

O sistema imunológico dos lactentes difere dos adultos tanto devido à sua relativa falta de exposição prévia a antígenos quanto por sua imaturidade funcional. O sistema imunológico do lactente humano alcança sua maturidade plena em relação à resposta aos antígenos de polissacarídeos entre os 4 e os 8 anos de idade (20). A falta de capacidade de resposta a estes antígenos faz com que o período de idade compreendido entre os 6 e os 24 meses esteja caracterizado por taxas de ataque especialmente elevadas de infecções pneumocócicas e sobretudo de otite média.

A atual vacina antipneumocócica contém polissacarídeos de 23 tipos, incluídos os tipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F. Nos Estados Unidos foi aprovada em 1983 uma vacina contra 23 tipos que substituiu à de 14 tipos aprovada em 1977. Os tipos incluídos na vacina constituem aproximadamente 8% dos isolados de doenças pneumocócicas nos Estados Unidos e na Europa (21). A imunogenicidade de alguns tipos pediátricos como o 6 e o 14 diminui nas crianças menores de cinco anos de idade (19, 2, 23).

A vacina de polisacarídeos pneumocócicos é eficaz para reduzir a morbidade e a mortalidade das crianças por infecções agudas das vias respiratórias inferiores (24).No entanto, a imunização de lactentes com esta vacina não os dota de níveis suficientemente elevados de anticorpos para proporcionar uma proteção duradoura contra as doenças pneumocócicas (25). Depois de três a cinco anos da vacinação, os títulos de anticorpos contra alguns destes tipos podem baixar em pacientes pediátricos, às vezes, até os níveis anteriores à vacinação (26, 27).Ao contrário, nos

Infecções respiratórias em crianças134 aiepi1.P 3/20/03 2:05 PM Page 134 adultos sadios, os títulos séricos de anticorpos contra a maioria dos tipos incluídos na vacina permanecem elevados durante mais de 5 a 10 anos depois da vacinação(28).

Numerosos estudos respaldam o uso da vacina pneumocócica em certos grupos de crianças de alto risco, incluídas as maiores de 2 anos com doenças crônicas, como anemia de células falciformes, asplenia, síndrome nefrótica, perdas de líquido cefalorraquidiano, afecções vinculadas à imunossupressão e infecção pelo HIV. A vacina atual de polisacarídeos não é indicada para pacientes cujos únicos fatores de risco são doenças recorrentes das vias respiratórias superiores, incluídas a otite média e a sinusite. No caso de crianças com síndrome nefrótica, asplenia ou anemia de células falciformes que não tenham completado os 10 anos de idade, deve-se considerar a possibilidade de revaciná-las ao fim de três a cinco anos da primeira vacinação (28).

Da mesma forma que para outras vacinas de polissacarídeos, a vacina antipneumocócica é escassamente imunogênica nas crianças menores de 2 anos, tendo sido por conseguinte desenvolvidos outros métodos. Um deles é a elaboração de vacinas de conjugados de proteínas e polissacarídeos penumocócicos (16, 29). Este tipo de vacina poderia induzir níveis protetores de anticorpos nos lactentes. Outro método para melhorar a vacina pneumocócica é acrescentar outros antígenos penumocócicos. O pneumococo tem outros fatores de virulência além do polissacarídeo capsular, tais como a pneumolisina e outros antígenos de superfície celular (30, 31),cuja capacidade de induzir aumento de anticorpos e memória a longo prazo se estuda. O candidato ideal seria uma molécula de proteína produzida por todos os tipos de pneumococos e adequada para sua utilização como carregadora do polissacarídeo em uma vacina de conjugados. Por exemplo, a maior imunogenicidade dos polissacarídeos dos tipos 6A e 19F tem sido encontrada mediante sua união covalente a proteínas carregadoras, incluída a pneumolisina inativada (16, 32).

A coqueluche segue sendo uma doença mortífera especialmente em crianças pequenas. Não obstante, pode ser controlada mediante a vacinação. A eficácia da vacinação é ilustrada pela experiência dos Estados Unidos. Na época anterior às vacinas, a taxa média de ataque da coqueluche era de 157 por 100.0 habitantes. Em 1981, a taxa havia sido reduzida a menos de 1 por 100.0 habitantes (3). As mortes ocasionadas pela doença experimentaram uma diminuição análoga.

Atualmente são usados dois tipos de vacinas anticoqueluche: as de células íntegras e as acelulares. Ambos os tipos podem ser combinados com os toxóides tetânicos e diftérico, e se administram como vacinas trivalentes (DPT). A vacina de células íntegras, como seu nome indica, é composta de células íntegras mortas de Bordetella pertussis. Embora os métodos de elaboração possam variar segundo o fabricante, em geral são produzidas culturas de B. pertussis, colhidas, concentradas e mortas em seguida mediante o calor ou com produtos químicos como o timersal, ou mesmo uma combinação de ambos. Em seguida, se combina este componente com os toxóides tetânico e diftérico.

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