Produção de vacinas para a prevenção dasira: panorama regional

Produção de vacinas para a prevenção dasira: panorama regional

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SECCIÓN I145

Dr. Akira Homma, Dr. José Luis DiFabio, Dr. Ciro A. de Quadros

Avitória espetacular alcançada pela saúde pública com a erradicação da varíola de forma global e do poliovírus selvagem no hemisfério ocidental (1), causou um enorme impacto na medicina preventiva. Demonstrou que as vacinas são instrumentos fundamentais para a prevenção de doenças imunopreveníveis, e também que a vacinação constitui uma das intervenções em saúde com maior relação custo-efetividade (2).

Nos últimos anos, com o fortalecimento dos programas de imunização nos países da América

Latina e Caribe, têm sido apresentados resultados igualmente espetaculares como é o caso da eliminação do sarampo alcançada pelo Programa Ampliado de Imunizações (PAI) da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) (3). Por sua vez, realizaram-se campanhas de vacinação não seletivas em crianças desde 9 meses até jovens de 14 anos de idade, permitindo cobrir a maior parte da população susceptível. Esta estratégia começou em Cuba, continuou no Caribe de língua inglesa e depois se estendeu a todos os países da América Latina.

Dados recentes mostram uma brusca diminuição do número de casos de sarampo; em alguns países não têm sido notificados casos no transcurso de um longo período, o que indicaria a possível interrupção da cadeia de transmissão do vírus. Para manter esta situação e alcançar a eliminação do sarampo do hemisfério ocidental, propõe-se o fortalecimento de duas atividades básicas: a primeira é a vigilância epidemiológica mediante a rede de laboratórios, utilizando tecnologias avançadas para provas sorológicas e virológica, e a segunda é a vacinação massiva e periódica de grupos de crianças, cuja idade (geralmente menores de 5 anos) se tenha estabelecido de acordo com os dados da situação epidemiológica do sarampo em cada país (4).

Seção I:Aspectos etiológicos aiepi1.P 3/20/03 2:05 PM Page 145

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Nos últimos 15 anos tem-se observado na Região das Américas um aumento notável da cobertura de vacinação contra todas as doenças incluídas no PAI, com um declínio importante das taxas de morbidade e mortalidade das doenças correspondentes.

As taxas de morbidade de outras doenças imunopreveníveis determinantes das infecções respiratórias agudas (IRA), por exemplo, foram em 1980 e 1994, de 20,68 e 2,58 por 100.0 habitantes para a coqueluche; de 0,98 e 0,1 para a difteria e de 6,61 e 3,12 para o sarampo (5). Os dados da Região obtidos através do Programa Especial para Vacinas e Imunização (SVI) da OPAS são apresentados nas figuras 1, 2 e 3, para uma visualização melhor do impacto determinado pela vacinação.

Na figura 1, apresenta-se o número anual de casos notificados de sarampo e a cobertura de vacinação no período de 1960 a 1994; nas figuras 2 e 3, o número de casos anuais notificados de coqueluche e difteria com a cobertura de vacinação em crianças menores de 1 ano, durante os períodos de 1978 a 1994, respectivamente.

Por outro lado, o BCG que se utiliza nos recém-nascidos da Região também alcançou altos níveis de cobertura; sua importância na prevenção da meningite tuberculosa é amplamente conhecida (6).

Além das vacinas usadas na rotina dos programas de imunização, existem outras vacinas importantes que conferem proteção contra os agentes etiológicos das doenças que determinam as IRA. Entre elas podem ser mencionadas principalmente a vacina contra o Streptococcus pneumoniaecom 23 sorotipos, a qual é recomendada para idosos e pessoas imunodeprimidas (7); a vacina contra o Haemophilusinfluenzaetipo b (Hib) conjugada (8),que se incorporou recentemente ao programa rotineiro de vacinação nos Estados Unidos; a vacina contra o vírus da influenza, preparada com vírus inativado ou seus componentes (9), que se emprega especialmente nos países de clima temperado e frio; a vacina contra a rubéola, que se emprega de forma combinada com a do sarampo e a caxumba; a vacina de polissacarídeos contra a Neisseria meningitidisserogrupos A, C, W135 e Y, que se recomenda para pessoas que viajam para áreas epidêmicas ou hiperendêmicas, ou mesmo em casos de surtos e epidemias (10).

O Instituto Finlay de Cuba desenvolveu uma vacina contra a meningite meningocócica serogrupo

BC, com uma eficácia de 75 a 85% para crianças de 4 anos, porém de eficácia reduzida para crianças menores de 4 anos (1, 12).

A vacina pertussisacelular é utilizada rotineiramente desde 1981 em crianças maiores de 18 meses no Japão (13).Esta vacina foi também autorizada nos Estados Unidos, mas somente para utilização como doses de reforço. Os resultados dos estudos clínicos que estão sendo realizados decidiriam o futuro destas vacinas.

É importante também a tendência a desenvolver novas vacinas combinadas, como é o caso da vacina DPT combinada com Hib conjugada, já autorizada nos Estados Unidos (14).A combinação de vários antígenos em uma só vacina facilita a operação de imunização já que diminui o número de injeções de vacinas e portanto o custo operacional da vacinação.

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147Produção de vacinas para a prevenção das IRA: panorama regional

Casos notificados (mil)Cobertura

Ano Fonte: SVI/OPAS

PAIVacinação 9M-14 anos

# de casos (por mil)Cobertura (%) 140

Ano

Fonte: SVI/OPAS COQUELUCHE COBERTURA

Figura 1: Número de casos notificados de sarampo e cobertura dos menores de um ano com anti-sarampinosa —Américas, 1978-1994

Figura 2: Número de casos notificados de coqueluche e cobertura dos menores de um ano com três doses de DTP —Américas, 1978-1994 aiepi1.P 3/20/03 2:05 PM Page 147

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Neste campo, os trabalhos tem-se concentrado tanto no aperfeiçoamento das vacinas existentes como no desenvolvimento de vacinas novas. No primeiro caso se encontra a termoestabilidade da vacina contra o sarampo, que nos últimos anos tem melhorado notavelmente. Isto permite que a maioria das vacinas existentes atualmente no mercado internacional mantenha sua potência e capacidade imunogênica inclusive quando são submetidas a temperaturas inadequadas de armazenamento. A prova de termoestabilidade acelerada, na qual a vacina é submetida a uma temperatura de 37º C por sete dias, tem sido incluída no controle de qualidade destas vacinas, precisamente para assegurar sua característica de termoestabilidade (15). Além disso, estudou-se a utilização de vacinas com altos títulos de vírus (de 10 a 100 vezes maiores que os títulos das vacinas rotineiras das cepas Edmonston-Zagreb e Schwarz), para superar a imunidade materna em crianças de 6 meses de idade, o que não mostrou resultado favorável devido à alta mortalidade ocorrida em crianças inoculadas com este tipo de vacina (16).

As investigações para o desenvolvimento de novas vacinas contra o sarampo incluem a utilização de vírus recombinantes como vetores tais como os vírus da vaccínica, avipox e baculovírus, os quais expressam as proteínas estruturais H (hemaglutinina) e F (fusão) do vírus do sarampo(17, 18, 19), além do desenvolvimento de cepas atenuadas geneticamente. Por outro lado, a proteção

Figura 3: Número de casos notificados de difteria e cobertura dos menores de um ano com 3 doses de DTP —Américas, 1978-1994

# de casos (por mil)Cobertura (%) 8

Ano

Fonte: SVI/OPAS DIFTERIA COBERTURA aiepi1.P 3/20/03 2:05 PM Page 148

149Produção de vacinas para a prevenção das IRA: panorama regional prevista pelas vacinas experimentais a base de glicoproteína viral incorporada ao complexo imunoestimulante (do inglês ISCOMs=immunostimulating complexes) (20), tem sido demonstrada em animais de laboratório. Recentemente, em função da importância desta doença e dos novos conhecimentos acumulados sobre sua patologia e sobre o vírus do sarampo, além das práticas de imunização, revisou-se e discutiu-se extensamente o tema (21)em uma atividade apoiada pela "Iniciativa em Prol da Vacina Infantil" (CVI, sigla em inglês de Children's Vaccine Iniciative) (2).

A vacina pertussisacelular tem recebido especial atenção nos últimos anos. Recentemente, terminaram na Suécia e Itália estudos de eficácia das novas formulações desta vacina. Os resultados desses estudos, efetuados em crianças de 2, 4, e 6 meses de idade, foram divulgados de forma simultânea em julho de 1995, pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos, pelo Instituto de Controle de Doenças Infecciosas da Suécia e pelo Instituto Superior de Saúde da Itália. O estudo de eficácia foi organizado de forma aleatória, a duplo cego e com placebo, utilizando quatro vacinas acelulares. Três vacinas pertussisacelulares obtiveram resultados entre 84 e 85% de proteção e um significativo número de efeitos adversos mais baixos que a vacina formulada com células inteiras inativadas de B. pertussis. Uma quarta vacina acelular apresentou proteção de 58%. Em estudos recentes de eficácia, na Itália, Alemanha, Suécia e Senegal, a vacina de células inteiras inativadas de B. pertussisse apresentou com proteção similar às do tipo acelular. Todas as vacinas de pertussisacelular tinham em sua formulação a toxina de pertussisinativada. Outros componentes presentes incluem aglutinógenos, hemaglutinina filamentosa e pertactina ou proteína 69kD que é uma proteína de membrana externa (23-27).

Apesar desses progressos, a existência de mais de uma centena de possíveis agentes infecciosos virais e bacterianos causadores de IRA dificulta o desenvolvimento de uma vacina específica para cada agente etiológico das doenças incluídas nas IRA. Alguns destes agentes como o S. pneumoniae, têm mais de 84 sorotipos; o vírus parainfluenza tem quatro sorotipos; o H. inflenzae, seis sorotipos incluindo o tipo b e as cepas não tipificáveis; os estreptococos se classificam em grupos de A a O com base na composição química do antígeno/grupo-específico que, por sua vez, se classifica em tipos de acordo com as diferenças antigênicas da membrana mais externa da bactéria e que vão desde 1 a 80 (28).

Teoricamente, seria necessário desenvolver uma vacina específica para cada um dos tipos e subtipos a fim de proporcionar uma proteção imunológica total. Além disso, na prática, não existe interesse em desenvolver vacinas contra todos os agentes infecciosos determinantes da IRA, limitando-se àqueles agentes que determinam uma taxa maior de morbidade e letalidade.

No que diz respeito ao S. pneumoniae, é importante assinalar que a vacina existente à base de polissacarídeos de 23 sorotipos, é recomendada para adultos, já que não oferece proteção às crianças menores de 2 anos, que é a idade na qual a doença é mais crítica. Por outro lado, a seleção dos sorotipos foi determinada levando em conta os resultados dos estudos epidemiológicos realizados nos Estados Unidos e em alguns países da África. Os sorotipos mais importantes que afetam às crianças são diferentes dos que se encontram nos adultos. Do anterior, se infere que não se sabe com certeza se os sorotipos mais importantes para a América Latina se aiepi1.P 3/20/03 2:05 PM Page 149 encontram presentes na vacina existente, ou se é necessária a presença de outros sorotipos na vacina que se utilizaria na Região.

A OPAS, mediante o Programa Especial para Vacinas e Imunização (SVI) e com o apoio financeiro da Agência Canadense para o Desenvolvimento Internacional (CIDA), finaliza um estudo com o propósito de determinar a distribuição dos sorotipos S. pneumoniaeresponsáveis pelas pneumonias em crianças menores de 5 anos em seis países da América Latina (Argentina, Brasil, Chile, Colômbia, México e Uruguai). No momento pode-se contar com informação parcial dos resultados e se espera contar para finais de 1995 com resultados que poderiam definir quais são os sorotipos mais importantes para a formulação da vacina contra S. pneumoniaenos países da Região.

Da mesma forma que para outras vacinas a base de polissacarídeos, estes antígenos não são capazes de induzir uma resposta imune em crianças menores de 2 anos. Esta falta de resposta provavelmente se deve ao fato de que estes polissacarídeos são antígenos T independentes, portanto não utilizam os linfócitos T auxiliares para estimular as células B imaturas(29). Nos útimos anos, tem sido utilizada uma alternativa tecnológica para converter estes antígenos T independentes em T dependentes. A conjugação covalente de um polissacarídeo com uma proteína portadora, como se fez com o polissacarídeo capsular do H. influenzaetipo b com diversas proteínas, tem produzido vacinas muito eficazes e úteis para crianças menores de 2 anos (30, 31). Uma série de proteínas tais como o toxóide tetânico (32), o toxóide diftérico, a proteína diftérica

CRM197(Cross Reacting Mutant197 do Corynebacterium diphtheriae) (3), e o complexo proteínico da membrana externa da Neisseriae meningitidisgrupo B (OMP)(34),têm sido usadas como proteínas portadoras para conjugar o polissacarídeo do H. influenzaetipo b. Este mesmo princípio está sendo aplicado em vários grupos de investigação para produzir vacinas contra o S. pneumoniae(35, 36).

A dificuldade particular do desenvolvimento de uma vacina conjugada no caso do S. pneumoniaeé que não se trata de um preparado de um único sorotipo. As formulações desta vacina devem incluir múltiplos sorotipos que possam cobrir pelo menos entre 70 a 80% dos sorotipos responsáveis pelas doenças invasivas por S. pneumoniae. Por exemplo, foram propostas duas formulações que incluem os sorotipos A:4, 6, 9, 14, 18C, 19F e 23F e B: 1, 5, 6, 14, 18C, 19F e 23F. De acordo com os resultados preliminares de distribuição dos sorotipos de S. pneumoniae na Região, a formulação A cobre 50% dos sorotipos e a B 70%.

Apesar de que a intenção seja uma vacina de uma única aplicação, deve-se preparar, produzir e controlar vários conjugados de polissacarídeo-proteína, ou seja, várias vacinas individuais. Como o processo de produção de um conjugado polissacarídeo-proteína é complicado, é de se esperar que estas vacinas sejam muito caras. Existe além disso uma série de problemas científicos e técnicos que devem ser resolvidos, tais como o número de conjugados polissacarídeo-proteína que podem ser combinados usando a mesma proteína portadora; os problemas de interferência entre os distintos antígenos, as doses e o esquema de imunização, entre outros.

A necessidade de incluir vários sorotipos em uma vacina conjugada contra S. pneumoniaetem levado a buscar outras opções. Durante os últimos anos, vários investigadores têm trabalhado com

Infecções respiratórias em crianças150 aiepi1.P 3/20/03 2:05 PM Page 150 antígenos comuns, ou seja, antígenos idênticos ou similares, presentes em todos os sorotipos de pneumococos. Isto permitiria conferir uma proteção mais ampla; se são proteínas, poderiam utilizar-se além disso métodos de tecnologia recombinante para obtê-los em maior quantidade, pois por sua natureza T dependente confeririam proteção em tenra idade. Os resultados obtidos até o momento em animais com três antígenos, em particular PspA (proteína A de superfície) (37), pneumolisina (38)e a proteína pneumocócica 37 KD (39), são muito promissores.

O Informe Jordan (40)descreve as investigações que se finalizaram para o desenvolvimento de outras vacinas como, por exemplo, as vacinas contra o grupo A e B do estreptococo, o Mycoplasma pneumoniae, a Pseudomona aeruginosae o desenvolvimento de uma nova cepa para a imunização contra a tuberculose, a cepa do Mycobacteriae vaccae, cuja utilização se estuda com referência à forma inativada como adjuvante do BCG ou como vacina candidata. Em estudos de campo realizados na Romênia, utilizando uma dose da cepa M. vaccaemais quimioterapia, demonstrou-se que esta terapia é significativamente efetiva em doenças como a tuberculose resistente a drogas.

Alcançaram-se importantes avanços no desenvolvimento de uma vacina contra o estreptococo do grupo B, do qual foram identificados seis tipos que correspondem a seis polissacarídeos diferentes. Em crianças, que é o mais importante grupo afetado por esta doença, estes polissacarídeos não são imunogênicos. Portanto, deve-se vacinar a mulher em gestação ou desenvolver uma vacina que seja efetiva em crianças. A conjugação dos polissacarídeos a uma proteína, como no caso da vacina Hib conjugada, se encontra em processo de desenvolvimento (41, 42).

A estratégia para o desenvolvimento de uma vacina contra o vírus parainfluenza (com quatro sorotipos), inclui duas formas: em uma se utilizam a proteína purificada de membrana externa, a glicoproteína F (fusão), a H (hemaglutinina) e a N (neuroaminidase) como imunógenos. A segunda busca a atenuação de uma cepa de vírus, encontrando-se disponíveis atualmente algumas vacinas candidatas que estão em estudo clínico para efetuar tal processo. Destas, uma cepa se deriva de um vírus bovino e outras são cepas atenuadas, nas quais se utiliza a técnica de adaptação dos vírus em culturas celulares por passos sucessivos a baixas temperaturas.

As primeiras vacinas desenvolvidas na década de 1960 contra o Vírus Sincicial Respiratório

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