Aula 11 - Ativação dos linfócitos T

Aula 11 - Ativação dos linfócitos T

Como vimos, a entrada de microorganismos induz alterações teciduais que levam à reação inflamatória.

A reação inflamatória caracteriza-se pela migração de leucócitos para os tecidos.

Componentes dos patógenos e substâncias produzidos pelo

tecido inflamado (ex: TNF-a) iniciam o processo de maturação das células dendríticas.

Células dendríticas imaturas

Macrófagos

Precursores sanguíneos

Monócitos

Células dendríticas em maturação

As células dendríticas são capazes de discriminar os patógenos ativando diferentes genes.

Vírus

(Influenza)Bactéria (E. coli)

Fungo

(C. albicans)

Genes expressos após a incubação das células dendríticas com os microorganismos

O conjunto de genes ativados influenciam na maturação das células dendríticas.

Vírus

(Influenza)Bactéria (E. coli)

Fungo

(C. albicans)

Genes expressos após a incubação das células dendríticas com os microorganismos

Células dendríticas imaturas

Macrófagos

Precursores sanguíneos

Monócitos

Células dendríticas em maturação

Durante a maturação, as células dendríticas perdem a sua capacidade de fagocitose e tornam-se eficientes na apresentação de antígenos.

Moléculas expressas no endotélio vascular também auxiliam na maturação das células dendríticas.

Células dendríticas em maturação

Moléculas expressas no endotélio vascular também auxiliam na maturação das células dendríticas.

A interação com P-e E-selectinas e quimiocinas (IL-8) tem um papel importante nesse processo.

P-e E-selectinas quimiocinas

Células dendríticas maduras e

carregadas de antígenos expressam moléculas co-estimulatórias

As células dendríticas dendríticas maduras possuem moléculas co-estimuladoras (ex: B7), além de receptores para quimiocinas expressas nos linfonodos (ex: CCR7).

Através destes receptores de quimicinas (ex: CCR7) as células dendríticas chegam aos linfonodos.

Células dendríticas maduras

Células dendríticas maduras

Através destes receptores de quimicinas (ex: CCR7) as células dendríticas chegam aos linfonodos.

Linfócitos B Linfócitos T

As células dendríticas e macrófagos levam os antígenos para os tecidos linfóides.

Tecido linfóide

Na zona T dos tecidos linfóides, as células dendríticas e macrófagos entram em contato com os linfócitos T.

Citosol (Classe I)

Compartimento vesicular (Classe I)

As células dendríticas e os macrófagos apresentam os antígenos para os linfócitos T.

Citosol (Classe I)

Compartimento vesicular (Classe I)

As células dendríticas e os macrófagos apresentam os antígenos para os linfócitos T.

O aumento da afinidade do TCR pelo complexo

MHC-peptídeo induz o primeiro sinal para a ativação dos linfócitos T

O aumento da afinidade do TCR pelo complexo

MHC-peptídeo induz o primeiro sinal para a ativação dos linfócitos T

O segundo sinal depende da interação entre as moléculas co-estimuladoras e seus ligantes.

(APCs) existem vários tipos de moléculas

Nas células apresentadoras de antígenos co-estimuladoras (ex: B7).

B7-1/2 CD28

LFA-1 ICAM-3

CD2 LFA-3

ICAM-1 LFA-1

Célula dendrítica Macrófago

Linfócito B

CD40 CD40L

membrana dos linfócitos T,

A co-estimulação promove a polarização da MHC+peptídeo MHC+peptídeo+B7

....e a formação de sinapses imunológicas.

curiosidade!! Só

CD28B7

MHC CD4

Sinalização intracelular durante a ativação dos linfócitos T

CD3 TCRab

LcK P

Fosfatase curiosidade!! Só

Sinalização intracelular durante a ativação dos linfócitos T

LcK P curiosidade!! Só

Sinalização intracelular durante a ativação dos linfócitos T

LcK P

curiosidade!! Só

Sinalização intracelular durante a ativação dos linfócitos T

LcK curiosidade!! Só

Sinalização intracelular durante a ativação dos linfócitos T

LcK

Catabolismo de fosfolípedes de membrana

Ativação das proteínas que ligam ao GTP (ex: Ras)

MAP-quinases Jun-quinases

Ca++/calmodulina Calcineurina P NFAT curiosidade!! Só

Sinalização intracelular durante a ativação dos linfócitos T

LcK

Ativação das proteínas que ligam ao GTP (ex: Ras)

MAP-quinases Jun-quinases

Catabolismo de fosfolípedes de membrana

Ca++/calmodulina Calcineurina NFAT

P Jun

ElK

PI-3K curiosidade!! Só

Ativação dos fatores de transcrição nos linfócitos T

Jun P

ElKTrasncrição do Fos curiosidade!! Só

Ativação dos fatores de transcrição nos linfócitos T

Fos

Jun P curiosidade!! Só

Ativação dos fatores de transcrição nos linfócitos T

JunP Fos curiosidade!! Só

Ativação dos fatores de transcrição nos linfócitos T

NFAT JunP Fos

Região facilitadora do gene IL-2

Gene IL-2 curiosidade!! Só

O reconhecimento do antígenos associado à coestimulação induz a proliferação e diferenciação dos linfócitos T.

Célula T efetora

Célula T de memória IL-2

103 Números de células apresentadoras de antígenos (APC)

Pr o l if eração dos lin fóc os T Células dendríticas

Linfócitos BMacrófagos

As células dendríticas são melhores para apresentar antígenos para os linfócitos T virgens.

Linfócitos T CD4+e CD8+reconhecem antígenos presentes no compartimento vesicular e citoplasma, respectivamente.

classe I

MHC classe I

As células dendríticas(e macrófagos) produzem citocinas (ex: IL-4 -perfil Th2 OU

IL-12 –perfil Th1) que influenciam a diferenciação dos linfócitos T.

Importância das

células dendríticas na

definição do padrão da

resposta imune contra os patógenos

As células dendríticas e os macrófagos, quando ativados por componentes dos microorganismos, podem produzir IL-12.

A IL-12 induz a diferenciação dos linfócitos T em células produtoras de IFN-ge IL-2 (Th1 e Tc1).

IFN-gIFN-g

efetores produzem IL-4/IL-5 e IL-10 (Th2 e Tc2)

Na ausência de IL-12 e na presença de IL-4, os linfócitos T CD4+ CD8+

efetores produzem IL-4/IL-5 e IL-10 (Th2 e Tc2)

Na ausência de IL-12 e na presença de IL-4, os linfócitos T ou TGF-b(Th3 e Tc3).

As célulasdendríticaspodemproduzirIL-12 ouIL-4 dependendode queparte do patógeno(ex: leveduraouhifa)

leveduraHifas

Células dendríticas não-pulsadas (A)

ou pulsadas com levaduras (B) ou hifas (C) de C. albicans foram inoculadas em camundongos.

Produção in vivode INF-ge IL-4 por linfócitos T CD4+

Parasitas “pequenos” no citoplasma das células dendríticas ou

macrófagos estimulam os linfócitos Tc1. Ex: vírus, Trypanosoma cruzi, Plasmodium (hepatócito).

Parasitas “grandes” ou seus produtos fagocitados ou não

pelas células dendríticas estimulam os linfócitos Th2. Ex: helmintos, fungos (hifas).

Parasitas “pequenos” fagocitados pelas células dendríticas estimulam os linfócitos Th1. Ex: bactérias, Trypanosoma cruzi, Leishmania sp, fungos (leveduras).

Em termos gerais:

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