protocolos clinicos diretrizes terapeuticas v1, Notas de estudo de Administração Empresarial

Baixe protocolos clinicos diretrizes terapeuticas v1 e outras Notas de estudo em PDF para Administração Empresarial, somente na Docsity! , PROTOCOLOS CLINICOS E "DIRETRIZES TERAPEUTICAS Volume I Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde PROTOCOLOS CLÍNICOS E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS Volume I Série A. Normas e Manuais Técnicos Brasília - DF 2010 MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Atenção à Saúde Uma adequada assistência farmacêutica é parte essencial da assistência à saúde, e o acesso a medicamentos é, em muitos casos, fundamental para o processo de atenção integral à saúde. A garantia do acesso a medicamentos, especialmente àqueles recém-lançados, ditos inovadores, no entanto, tem sido tema frequente de debates e até mesmo de tensões entre usuários e gestores do SUS, muitas vezes media- das pelo Judiciário. A sociedade tem assistido esperançosa, ou até mesmo assombrada, a uma verdadeira avalanche de inovações tecnológicas no campo da saúde. Há menos de dez anos, cerca de metade dos recursos diagnósticos e terapêuticos hoje existentes não estavam disponíveis. A aceleração das inovações tem mar- cado de forma indelével a medicina neste início de século. A escalada do conhecimento e a velocidade com que este se transforma em produtos inovadores, ou pretensamente inovadores, atendem, de um lado, ao legítimo anseio de médicos, pacientes e gestores de sistemas de saúde em poder dispor e oferecer mais e melhores recursos terapêuticos. De outro lado, são instrumentos na disputa entre conglomerados farmacêuticos e produtores de equipamentos em colocar-se adiante uns dos outros e, com isso, garantir mercados e dividendos a seus acionistas, pois da inovação de- pendem o lucro e a sobrevivência dessas empresas. Em face deste imperativo empresarial e da ansiedade generalizada da sociedade por soluções terapêuticas, a cada ano são lançados medicamentos e outros produtos, cujo processo de desenvolvimento e avaliação, muitas vezes, deixa a desejar, seja pela grande assimetria entre benefícios e custos ou simples- mente pela sua segurança, nem sempre bem estabelecida. Assim, se o acesso a medicamentos, especificamente, é questão central da atenção à saúde, é pre- ciso que se discuta e se defina sua abrangência. Deve ser ele ilimitado, mesmo que envolva medicamentos experimentais, sem registro no Brasil e sem suficiente comprovação científica de eficácia e efetividade, ou deve ser tecnicamente parametrizado? Diante deste quadro, a inovação tecnológica e, especialmente, sua incorporação à prática assisten- cial e aos sistemas de saúde, não podem se curvar a pressões corporativas, industriais ou mercantis, e sim ser subordinadas aos interesses da saúde pública, da sociedade, das pessoas. Deve-se evitar que um objeto de pesquisa, uma hipótese ou um resultado interino sejam antecipados como conhecimento científico defini- tivo e extrapole-se como uma conduta médica estabelecida antes das verificações e validações necessárias. Escolhas precisam ser feitas. Governos, sociedade, indivíduos, assim como as famílias frequentemente se deparam com a necessidade de fazer escolhas. E essas escolhas não são apanágio de países pobres ou emergentes. Países desenvolvidos também o fazem. Sistemas de saúde, especialmente os de cobertura universal como o nosso, devem ser ainda mais criteriosos nas suas escolhas. A incorporação de novas tecnologias, insumos, equipamentos e medicamentos envolve, além de aspectos econômicos e orçamentários, aspectos morais e éticos, adequada alocação de recursos públicos e critérios técnicos que não dispensam a evidência científica de sua validade, nem a determinação de seu custo/benefício e de seu custo/utilidade. Assim, fazer as escolhas corretas é o desafio que se impõe aos atores no campo da saúde, sejam eles governo, pagadores privados, profissionais de saúde e consumidores. O desafio é proceder ao escrutínio sistemático das inovações com vistas a identificar aquelas que aportem benefícios reais, para então incorporá-las. Apresentação Alberto Beltrame Secretário de Atenção à Saúde Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas O Ministério da Saúde, ao reafirmar seus compromissos de fazer de seu cotidiano uma luta perma- nente para melhorar as condições de saúde de nossa gente, de aumentar ações e serviços de saúde, de ampliar o acesso e a atenção à saúde com justiça e equidade e de promover a adequada alocação dos re- cursos públicos, tem sido responsável em suas escolhas e criterioso quanto às suas incorporações. De forma clara e transparente, com base em firmes critérios técnicos e em evidências científicas, as incorporações têm beneficiado sempre as alternativas diagnósticas e terapêuticas reconhecidamente seguras e efetivas, cujos benefícios e custos guardem o melhor equilíbrio possível e não prejudiquem a justiça e a igualdade de acesso a elas. A incorporação de uma nova tecnologia precisa seguir-se de uma adequada utilização na prática assistencial, de forma a gerar os melhores impactos esperados sobre a saúde da população. A elaboração e a publicação dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDTs) têm papel essencial nesse processo. Ao publicar este primeiro volume dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, o Minis- tério da Saúde cumpre um relevante papel na organização e qualificação da atenção à saúde e do próprio SUS bem como na melhoria de sua gestão. Difunde-se, desta maneira, em larga es- cala, informação técnica de qualidade baseada na melhor evidência científica existente. Observan- do ética e tecnicamente a prescrição médica, os PCDTs têm o objetivo de estabelecer os critérios de diagnóstico de doenças, o algoritmo de tratamento com os medicamentos e as doses adequadas, os mecanismos para o monitoramento clínico quanto à efetividade do tratamento e a supervisão de possíveis efeitos adversos, além de criar mecanismos para a garantia da prescrição segura e eficaz. Além de nortearem uma assistência médica e farmacêutica efetiva e de qualidade, os PCDTs auxiliam os gestores de saúde nas três esferas de governo, como instrumento de apoio na disponibilização de procedimentos e na tomada de decisão quanto à aquisição e dispensação de medicamentos tanto no âmbito da atenção primária como no da atenção especializada, cumprindo um papel fundamental nos processos de gerenciamento dos programas de assistência farmacêutica, na educação em saúde, para profissionais e pacientes, e, ainda, nos aspectos legais envolvidos no acesso a medicamentos e na assistência como um todo. Neste primeiro volume estão reunidos 33 PCDTs, todos tratando de temas relevantes para a população brasileira e para a gestão do SUS. São revisões/atualizações de Protocolos já existentes ou inteiramente no- vos, publicados previamente em consulta pública e posteriormente consolidados em portarias da Secretaria de Atenção à Saúde. Muitos outros PCDTs estão sendo elaborados ou atualizados e, passando pelo mesmo processo de consulta pública e consolidação, deverão ser reunidos num segundo volume, a também se publicar em breve. Assim é o trabalho de elaboração e publicação de PCDTs – um processo dinâmico e per- manente de revisão, complementação, atualização técnico-científica e executiva e de consideração de novas demandas e realidades. Todo este processo de atualização e elaboração dos PCDTs foi desenvolvido em parceria com o Hospital Alemão Oswaldo Cruz (HAOC), que presta suporte gerencial e financeiro ao desenvolvimento deste trabalho e integra os “Projetos de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do SUS” dos chamados Hospitais de Excelência. Aqui registro o agradecimento ao HAOC e a todos aqueles que, devidamente nominados ou não neste volume, especialistas dos grupos elaboradores, integrantes da equipe da coordenação técnica e membros do grupo técnico de verificação, contribuíram e continuam a contribuir para tornar este trabalho uma realidade. 21 de Julho de 2010. Introdução HOSPITAL ALEMÃO OSWALDO CRUZ O Hospital Alemão Oswaldo Cruz, desde sua fundação, em 1897, sustenta a vocação para cuidar das pessoas, sempre aliando acolhimento, precisão e excelência assistencial. A base desse cuidado é o atendi- mento integral à cadeia da saúde, que engloba educação, prevenção, diagnóstico, tratamento e reabilitação, com foco nas áreas circulatórias, digestivas, osteomusculares, oncológicas e atenção ao idoso. A atuação de seu competente corpo clínico e de uma das equipes assistenciais mais bem treinadas contribui para que o Hospital seja reconhecido como uma das melhores instituições de saúde do Brasil. No âmbito mundial, o reconhecimento é chancelado pela certificação internacional da Joint Commission International (JCI). A trajetória da Instituição é orientada pelo tripé da sustentabilidade – obtenção de resultados finan- ceiros somados a benefícios sociais e ambientais. Com esse direcionamento, o Hospital, ao zelar pela quali- dade da assistência e redução dos desperdícios, alcança eficiência do seu modelo de gestão e garante que os ganhos econômicos coexistam com ações para promover o desenvolvimento da sociedade. SUSTENTABILIDADE SOCIAL Em 2008, ao lado de outras cinco entidades privadas, o Hospital Alemão Oswaldo Cruz foi habilitado pelo Ministério da Saúde como “Hospital de Excelência”. Criado esse vínculo formal com o poder público, em novembro de 2008, foi assinado o Termo de Ajuste para Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (SUS), na condição de Entidade Beneficente de Assistência Social. A instituição comprome- teu-se com 12 projetos ligados a gestão, pesquisa, capacitação e tecnologia, ampliando os benefícios ofereci- dos à população brasileira. Para atender aos programas, foi constituída a Superintendência de Sustentabilidade Social, respon- sável por coordenar e colocar em prática os projetos que contribuem para a qualidade de vida e saúde da população, buscando os mais elevados padrões de atendimento e tecnologia. Uma unidade foi inaugurada no bairro da Mooca, em São Paulo, para, além de abrigar a execução dos projetos “Programa Integrado de Combate ao Câncer Mamário” e “Centro de Oncologia Colorretal”, centralizar a coordenação e supervisão das ações. Ao participar dos “Projetos de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do SUS”, o Hospital Alemão Oswaldo Cruz contribui com suporte gerencial, técnico e financeiro. Com transparência e rastreabilidade dos recursos utilizados, a instituição coloca à disposição do setor público o que tem de melhor, colaborando para a consolidação das melhores práticas do modelo de atuação das Entidades Beneficentes de Assistência Social em prol do desenvolvimento do Sistema Único de Saúde do País. Inserido no objetivo maior, o projeto de “Criação do Núcleo de Coordenação e Elaboração dos Pro- tocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para Medicamentos de Alto Custo” busca o impacto direto na quali- dade dos serviços de saúde oferecidos à população por meio da otimização de todo o processo de escolha de medicamentos, entrega e acompanhamento posterior, o que acarreta um atendimento integral e sem des- perdícios de recursos. Hospital Alemão Oswaldo Cruz Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas uma responsabilidade conjunta. A ECT/HAOC age proativamente na formação dos grupos elaboradores, no repasse a eles das normas editoriais publicadas (Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009) e no auxílio contínuo nos processos de busca da literatura, de estabelecimento de padrões de qualidade e de rele- vância dos estudos encontrados, bem como na interpretação técnica das evidências científicas disponíveis. A ECT/HAOC encarrega-se da organização e estruturação do trabalho e dos contratos com os grupos elaboradores dos PCDTs. Nesses contratos, ficam claramente expressos os acordos de confidencialidade para preservação dos autores e dos textos até a publicação em livro e a declaração de conflitos de interesses de todos os autores. Tais acordos visam a preservar os consultores e o Ministério da Saúde em esferas tão relevantes como sigilo e independência intelectual, fatores indispensáveis para a validade e fidedignidade das recomendações técnicas. Todos os grupos elaboradores são compostos por médicos especialistas nos respectivos assuntos. A revisão da literatura é realizada por médicos especialistas ou por médicos internistas com treinamento em Epidemiologia e conhecimento de Medicina Baseada em Evidências. As buscas são realizadas de maneira estruturada, ou seja, pela revisão ampla no Medline (a maior base de dados disponível) e, sempre que pos- sível, no Embase. Não seria adequado, nem desejável, realizar revisões sistemáticas completas para cada pergunta relevante em cada um dos Protocolos; certamente excelentes textos científicos seriam elaborados, porém de difícil, se não inviável, implementação em razão do tempo demandado. Optou-se pelo processo ágil da revisão estruturada com definição de desfechos clínicos relevantes estabelecidos pelos médicos especialistas. Além disso, são enfatizadas a busca e a leitura de ensaios clínicos randomizados (ECRs) metodologicamente bem planejados e conduzidos, com desfechos relevantes para os pacientes. ECRs com desfechos intermediários (laboratoriais) são frequentemente excluídos da leitura crítica. Todas as revisões sistemáticas (RS) encontradas são incluídas na análise, exceto as inconclusivas ou as que tratam de intervenções ou desfechos irrelevantes. Os textos são inicialmente avaliados pelo GT/MS. Depois de lidos, são discutidos em detalhes nas reuniões periódicas do GT/MS, ocasiões em que são feitas verificações técnicas ou propostas adequações às formas de funcionamento e de financiamento do SUS. Todas as sugestões voltam aos grupos elaboradores para nova revisão, que resulta na primeira versão do PCDT. As situações de discordância são resolvidas com a participação de todos os envolvidos, sempre mantendo o foco no interesse maior, que é o bem público, de se adotar no SUS a melhor prática assistencial e os mais qualificados e seguros métodos diagnósticos e terapêuticos. Em algumas situações, o texto é rea- presentado ao GT/MS e novas sugestões retornam ao grupo elaborador. Neste caso, é a partir de uma se- gunda versão que o DAE/SAS/MS define e formata a minuta das consultas públicas ou das portarias a serem encaminhadas para publicação, pela SAS/MS, no Diário Oficial da União. Quando publicado em consulta pública, o PCDT passa para uma segunda etapa. As sugestões de usuários, médicos, empresas farmacêuticas e entidades representativas de classes profissionais e de paci- entes, independentemente de sua forma de entrada no Ministério da Saúde, são encaminhadas para avalia- ção pelos grupos elaboradores. Sugestões validadas e referendadas por estudos científicos com adequação metodológica para avaliação de eficácia e segurança são incorporadas aos textos dos PCDTs. Quando se tratar de medicamento ou procedimento não constante da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais do SUS, um parecer técnico é solicitado ao grupo elaborador do PCDT e submetido à CITEC. A CITEC avalia a relevância, a pertinência e o impacto financeiro da incorporação da tecnologia em pauta: se recomendada pela CITEC e aprovada pelo Ministro da Saúde, é inserida na Tabela e incorporada ao novo texto do PCDT. Assim, estes 33 PCDTs, publicados como portarias da SAS, resultaram de um extenso trabalho técnico de pessoas e instituições e da própria sociedade brasileira. Durante este árduo processo, manifesta- ções de satisfação de todos os envolvidos em sua elaboração e de usuários finais – profissionais da saúde e pacientes – puderam ser testemunhadas, comprovando que a solidez e a fidedignidade técnicas dos PCDTs têm impacto positivo nas políticas públicas de saúde. 21 de Julho de 2010. Sumário Apresentação Apresentação ________________________________________________________________________3 José Gomes Temporão – Ministro da Saúde Apresentação ________________________________________________________________________5 Alberto Beltrame – Secretário de Atenção à Saúde Introdução___________________________________________________________________________7 Hospital Alemão Oswaldo Cruz Os Editores__________________________________________________________________________9 Estrutura e Montagem____________________________________________________________13 Protocolos Acne Grave_________________________________________________________________________21 Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais_______________________________37 Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Alfaepoetina____________________________59 Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Reposição de Ferro III___________________77 Angioedema__________________________________________________________________________93 Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha_________________________________________109 Artrite Reativa – Doença de Reiter______________________________________________________127 Deficiência de Hormônio do Crescimento – Hipopituitairismo__________________________________143 Dermatomiosite e Polimiosite___________________________________________________________161 Distonias Focais e Espasmo Hemifacial__________________________________________________183 Doença Celíaca_____________________________________________________________________203 Doença de Parkinson_________________________________________________________________211 Doença Falciforme___________________________________________________________________233 Endometriose_______________________________________________________________________253 Esclerose Lateral Amiotrófica___________________________________________________________277 Espasticidade_______________________________________________________________________291 Fibrose Cística – Insuficiência Pancreática________________________________________________307 Fibrose Cística – Manifestações Pulmonares______________________________________________323 Hiperfosfatemia na Insuficiência Renal Crônica____________________________________________339 Hiperplasia Adrenal Congênita_________________________________________________________357 Hiperprolactinemia___________________________________________________________________375 Hipoparatireoidismo__________________________________________________________________395 Hipotireoidismo Congênito_____________________________________________________________409 Ictioses Hereditárias__________________________________________________________________421 Insuficiência Adrenal Primária – Doença de Addison________________________________________437 Insuficiência Pancreática Exócrina______________________________________________________453 Miastenia Gravis____________________________________________________________________465 Osteodistrofia Renal__________________________________________________________________489 Puberdade Precoce Central____________________________________________________________507 Raquitismo e Osteomalacia____________________________________________________________525 Síndrome de Guillan-Barré____________________________________________________________545 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Síndrome de Turner__________________________________________________________________563 Uveítes Posteriores Não Infecciosas_____________________________________________________577 Editores e Equipe Técnica_______________________________________________________597 Anexos Anexo I – Cartas-Modelo______________________________________________________________603 Anexo II – Ficha de Registro de Intervenção Farmacêutica___________________________________605 Estrutura e Montagem 15 início são os critérios de finalização de tratamento. Ênfase é dada no esclarecimento destes critérios com vista à proteção dos pacientes. 10.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS Relata de forma objetiva os desfechos que podem ser esperados com o tratamento, isto é, desfechos com comprovação científica na literatura médica. 11 MONITORIZAÇÃO Descreve quando e como monitorizar a resposta terapêutica ou a toxicidade do medicamento. Estão também contemplados efeitos adversos significativos que possam orientar uma mudança de opção terapêutica ou de dose. 12 ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO Define as condutas após o término do tratamento. Nos tratamentos crônicos, sem tempo definido, indica também quando e como os pacientes devem ser reavaliados. 13 REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR Esclarece ao gestor do SUS quais os passos administrativos que devem ser seguidos especificamente para a doença ou condição do PCDT, se houver alguma particularidade. 14 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE – TER Refere-se à necessidade de preenchimento do TER, cuja obrigatoriedade é exclusiva para os medicamentos pertencentes ao CEAF. 15 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS São numeradas e listadas segundo a ordem de aparecimento no texto, sendo identificadas por algarismos arábicos sobrescritos. MÓDULO 2 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE O Termo de Esclarecimento e Responsabilidade (TER) tem por objetivo o comprometimento do paciente (ou de seu responsável) e do médico com o tratamento estabelecido. Deve ser assinado por ambos após leitura pelo paciente e/ou seu responsável e esclarecimento de todas as dúvidas pelo médico assistente. Com o objetivo de facilitar o entendimento por parte do paciente e/ou de seus cuidadores, o texto é escrito em linguagem de fácil compreensão. Em algumas situações, porém, são mantidos os termos técnicos devido à falta de um sinônimo de fácil entendimento pelo paciente. Nessas situações, o médico assistente é o responsável por tais esclarecimentos. São citados como possíveis efeitos adversos os mais frequentemente descritos pelo fabricante do medicamento ou pela literatura científica. Efeitos raros são referidos apenas quando apresentam grande relevância clínica. Os TERs podem dizer respeito a um único medicamento ou a um conjunto deles, a serem ou não empregados simultaneamente para a doença em questão. Nos TERs que se referem a mais de um medicamento, ficam assinalados, de forma clara para o paciente, os que compõem seu tratamento. Em alguns casos, os Protocolos incluem medicamentos que não fazem parte do CEAF, apresentando dispensação por meio de outros Componentes da Assistência Farmacêutica ou blocos de financia- mento. Tais medicamentos não são incluídos nos TERs, não sendo seu preenchimento, nesses casos, obrigatório. A concordância e a assinatura do TER constituem condição inarredável para a dispensação do medicamento do CEAF. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 16 MÓDULOS 3 E 4 - FLUXOGRAMAS Cada PCDT apresenta dois fluxogramas: o de tratamento (médico) e o de dispensação (farmacêutico), exceto os que não possuem medicamentos do CEAF. Os fluxogramas de tratamento representam graficamente as Diretrizes Terapêuticas, apontando os principais passos desde o diagnóstico até o detalhamento das respos- tas aos diferentes tratamentos ou doses. Os fluxogramas de dispensação apresentam as etapas a serem segui- das pelos farmacêuticos ou outros profissionais envolvidos nas etapas especificadas, desde o momento em que o paciente solicita o medicamento até sua efetiva dispensação. Foram construídos de forma a tornar rápido e claro o entendimento da Diretriz Diagnóstica e Terapêutica e colocados lado a lado no livro de maneira a tornar claras ao médico e ao farmacêutico as fases interligadas do seu trabalho, que sempre são complementares. Os fluxogramas adotam a seguinte padronização: Os fluxogramas de tratamento (médico) apresentam-se em formatos muito variáveis dependendo da es- trutura do diagnóstico e do tratamento da doença em questão. Já os fluxogramas de dispensação (farmacêutico) têm uma estrutura geral comum. Alguns aspectos previamente estabelecidos podem facilitar a compreensão dos fluxogramas de dispensação e são abaixo discutidos. • Possui LME corretamente preenchido e demais documentos exigidos? No momento da solicitação do medicamento, deverá ser averiguado se estão preenchidos adequada- mente os campos do Laudo para Solicitação, Avaliação e Autorização de Medicamentos do CEAF (LME) além dos demais documentos exigidos de acordo com a legislação vigente. Caixa rósea = Conduta restritiva. Especifica uma ação que necessita de atenção e/ou cautela. Caixa verde = Conduta permissiva. Especifica um caminho aberto e mais frequentemente recomendado. Caixa verde com linha grossa = Conduta final permissiva. Estabelece tratamento e/ou dispensação. Os próximos passos a partir desta caixa são de reavaliações do tratamento ou da dispensação. Caixa rósea com linha grossa = Conduta final restritiva. Estabelece a interrupção do tratamento ou mudança de conduta. Losango amarelo = Questionamento. Introduz uma pergunta a ser respondida (sim ou não) quando o fluxograma apresenta mais de um caminho a seguir. Caixa laranja com bordas arredondadas = Alerta. Estabelece critérios de interrupção do tratamento e da dispensação. Caixa cinza = Explicação. Detalha e/ou explica questões ou condutas. Caixa azul = Situação. Define o início dos fluxos, estabelecendo a situação do paciente. 17 Estrutura e Montagem • CID-10, exame(s) e dose(s) está(ão) de acordo com o preconizado pelo PCDT? O profissional deve averiguar se a CID-10, a(s) dose(s) prescrita(s) e o(s) exame(s) necessário(s) para avaliação da solicitação do medicamento estão em conformidade com o estabelecido no PCDT. As doses representam, via de regra, o mínimo e o máximo recomendado por dia, a fim de facilitar o cálculo do quantitativo a ser dispensado por mês. • Realização de entrevista farmacoterapêutica inicial com o farmacêutico Sugere-se que ocorra no momento da solicitação do(s) medicamento(s) pelo pacien- te ao gestor do SUS. Esta atividade envolve as definições da Atenção Farmacêutica e, quando realizada, deve ser desenvolvida pelo profissional farmacêutico. Para isso deve-se utilizar a Ficha Farmacoterapêutica, podendo os dados coletados ser utilizados para atividades de orientação ao paciente. A entrevista poderá ser feita após o deferimento e a autorização da dispensação, variando de acordo com a logística de cada estabelecimento de saúde. A realização da entrevista farmaco- terapêutica e as etapas seguintes do fluxograma, que envolvem o processo da Atenção Farmacêutica, constituem uma recomendação, mas não uma obrigatoriedade. • Processo deferido? Feita a entrevista farmacoterapêutica, recomenda-se a avaliação técnica dos documentos exigidos para a solicitação dos medicamentos. Após esta avaliação, a dispensação deve ocorrer com as devidas orientações farmacêuticas ao paciente sobre o seu tratamento. Caso a solicitação seja indeferida ou não autorizada, o motivo deve ser explicado ao paciente, de preferência por escrito. • Orientar ao paciente. A entrevista farmacoterapêutica pode fornecer dados para o farmacêutico elaborar uma estra- tégia de orientação ao paciente. O farmacêutico deve informá-lo (oralmente e por escrito) sobre o arma- zenamento e uso correto do medicamento dispensado e entregar-lhe o respectivo Guia de Orientação ao Paciente. • Realização de entrevista farmacoterapêutica de monitorização Sugere-se uma entrevista a cada dispensação. Realizada pelo farmacêutico, sob as definições da Atenção Farmacêutica, a Ficha Farmacoterapêutica serve de registro das informações de segui- mento do paciente. A cada dispensação, ou quando especificado no PCDT, o farmacêutico deve solicitar, avaliar e registrar os exames laboratoriais, bem como registrar os eventos adversos ocorridos. Em caso de alteração dos exames laboratoriais não compatível com o curso da doença e/ou eventos adversos significativos que necessitem de avaliação médica, o paciente deve ser encaminhado ao médico assis- tente. Se os eventos forem avaliados como potencialmente graves, o farmacêutico poderá suspender a dispensação até a avaliação pelo médico assistente. Na ocorrência de alterações laboratoriais não compatíveis com o curso do tratamento ou de eventos adversos significativos, a próxima dispensação poderá ser efetuada somente se os parâmetros estiverem condizentes com os definidos no PCDT ou mediante parecer favorável (por escrito) do médico assistente à continuidade do tratamento. O farmacêu- tico pode manifestar-se através de carta ao médico assistente (Anexo 1), entregue ao paciente, ou através de comunicação direta ao médico assistente. As condutas seguidas e as demais informações pertinentes devem ser descritas na Ficha de Registro da Intervenção Farmacêutica (Anexo 2). • Os exames laboratoriais mostraram alterações não compatíveis com o curso do tratamento ou o paciente apresentou sintomas que indiquem eventos adversos significativos? Esta pergunta é direcionada à investigação de alterações laboratoriais que não estejam de acordo com o esperado para o medicamento ou com o curso da doença, bem como à verificação de ocorrência de eventos adversos. Orientação sumária, na forma de perguntas e respostas com valores de referência e eventos ad- versos significativos que necessitem de avaliação médica, encontra-se na Ficha Farmacoterapêutica. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 20 1 Metodologia de busca da literatura A busca na literatura foi realizada através da avaliação de artigos publicados entre 1980 e setembro de 2009, com as palavras-chave acne vulgaris e therapeutics (Mesh), incluindo-se ensaios clínicos, metanálise ou diretrizes terapêuticas conduzidos com humanos e escritos na língua inglesa. Foram utilizadas as base de dados Medline/Pubmed, Cochrane e Scielo. A busca gerou 292 artigos, sendo que a grande maioria era de estudos com terapias tópicas, hormonais e laser, entre outros. Quando a pesquisa foi restringida ao tema de interesse do protocolo, utilizando-se os termos acne vulgaris e isotretinoin (Mesh), foram encontrados 40 artigos. Foram excluídos da análise estudos sobre o uso da isotretinoína para outros fins terapêuticos, tratamentos com fórmula de isotretinoína não disponível no Brasil (micronizada), tratamentos para acne que não incluíam isotretinoína e estudos que somente avaliavam aspectos específicos dos efeitos adversos laboratoriais e moleculares do tratamento com isotretinoína. Desta seleção, foram analisados 11 ensaios clínicos randomizados (ECR) e 2 diretrizes terapêuticas utilizados neste protocolo. No banco de dados Cochrane, foram encontradas 4 revisões sistemáticas, mas apenas uma foi avaliada, visto que as demais eram referentes a tratamentos diversos para acne que não incluíam isotretinoína. Foram utilizados também estudos não indexados pertinentes ao tema. 2 INTRODUÇÃO Acne é uma dermatose extremamente comum na prática médica. Em recente levantamento epidemiológico realizado pela Sociedade Brasileira de Dermatologia, acne foi a causa mais frequente de consultas ao dermatologista, correspondendo a 14% de todos os atendimentos1. Outros estudos epidemiológicos mostram que 80% dos adolescentes e adultos jovens entre 11-30 anos de idade irão sofrer de acne2. Seu tratamento justifica-se pela possibilidade de evitar tanto lesões cutâneas permanentes quanto aparecimento ou agravamento de transtornos psicológicos oriundos do abalo à autoestima ocasionado pelas lesões3-5. Os principais fatores etiopatogênicos relacionados à acne são: 1) produção de andrógenos pelo corpo, 2) produção excessiva de sebo, 3) alteração na descamação do epitélio do ducto da glândula sebácea, 4) proliferação de Propionibacterium acnes, e 5) respostas inflamatórias e imunológicas do indivíduo6. 3 CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DAS DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10) • L70.0 Acne vulgar • L70.1 Acne conglobata • L70.8 Outras formas de acne 4 DIAGNÓSTICO O diagnóstico de acne é clínico e caracterizado por lesões cutâneas variadas, como comedos abertos e fechados, pápulas inflamatórias, pústulas, nódulos, cistos, lesões conglobatas e cicatrizes. As lesões envolvem principalmente a face e o dorso, mas podem estender-se para a região superior dos braços e do tórax anterior. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Portaria SAS/MS no 143, de 31 de março de 2010. Acne Grave consultores: Gabriela Maldonado, Ana Maria Costa Pinheiro Sampaio, Bárbara Corrêa Krug e Karine Medeiros Amaral editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame Os autores declararam ausência de conflito de interesses. 21 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas A acne pode ser classificada, quanto a sua gravidade – o que se torna muito importante para a tomada de decisões terapêuticas6 –, em: • acne não inflamatória − acne comedônica (grau I) – presença de comedos abertos • acne inflamatória: − papulopustulosa (grau II) – pápulas inflamatórias ou pústulas associadas aos comedos abertos; − nodulocística (grau III) – lesões císticas e nodulares associadas a qualquer das lesões anteriores; − conglobata (grau IV) – presença das lesões anteriores associadas a nódulos purulentos, numerosos e grandes, formando abscessos e fístulas que drenam material purulento. Outras informações clínicas que determinam a gravidade da acne são a extensão das lesões e a presença de cicatrizes. 5 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Devido ao seu potencial teratogênico e às várias reações adversas possíveis, o tratamento com isotretinoína oral para acne deve ser restrito aos casos mais graves e refratários a outras medidas terapêuticas, bem como aos pacientes dos quais se espera ótima adesão aos cuidados necessários durante o tratamento. Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem pelo menos uma das condições abaixo e necessariamente a quarta: • acne nodulocística grave; • acne conglobata; • outras variantes graves de acne; • ausência de resposta satisfatória ao tratamento convencional, incluindo antibióticos sistêmicos administrados por um período de pelo menos 2 meses6 (doxiciclina na dose de 100 mg /dia é um exemplo de opção terapêutica); • acne com recidivas frequentes, requerendo cursos repetidos e prolongados de antibiótico sistêmico2,6-8. 6 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem uma das condições abaixo: • gravidez; • amamentação; • hipersensibilidade à isotretinoína, à vitamina A ou aos componentes da fórmula. Seu uso deve ser evitado ou realizado com cuidado nos casos de: • insuficiência hepática – não há descrição na literatura de valores alterados de transaminases hepáticas que tornem o uso de isotretinoína contraindicado; • pacientes com menos de 15 anos; • alterações no metabolismo de lipídios expressas pelo nível sérico de triglicerídios > 500 mg/dl ou nível sérico de colesterol > 300 mg/dl9-12. Os pacientes excluídos por alteração no metabolismo dos lipídios poderão ser incluídos neste protocolo após correção da dislipidemia por tratamento específico; • ausência de condições de compreender e executar as orientações médicas. 7 casos especiais Nas mulheres com potencial de gravidez, o uso de isotretinoína está contraindicado, exceto se preencherem todos os requisitos abaixo: • apresentar acne nodulocística grave refratária à terapia usual; • mostrar-se confiável para compreender e executar as orientações dadas; • ter recebido orientações verbais e por escrito sobre os riscos do uso de isotretinoína durante a gestação e de possíveis falhas dos métodos contraceptivos utilizados; • iniciar o tratamento no segundo ou terceiro dia do ciclo menstrual regular. Em mulheres com possibilidade de engravidar e que preencham as condições acima, recomenda-se o uso de 2 métodos anticoncepcionais desde 2 meses antes do tratamento até 1 mês após seu final. O teste sorológico de gravidez deve ser negativo antes do início e realizado mensalmente até 5 semanas após a última administração da isotretinoína13. 22 A cn e G ra ve Acne Grave São critérios de interrupção do tratamento triglicerídios > 800 mg/ml (risco de pancreatite)12 e transaminases hepáticas > 2,5 vezes o valor normal. Neste caso, deve-se interromper o tratamento e repetir os exames em 15 dias. Se o valor das transaminases tiver retornado ao normal, pode-se reintroduzir isotretinoína em dose mais baixa com controle estrito. Caso os exames se mantenham alterados, o paciente deve ser encaminhado para investigação de hepatopatia. Nos aumentos de transaminases hepáticas < 2,5 vezes o valor normal, deve-se reduzir a dose da isotretinoína e repetir os exames em 15 dias. Se os valores estiverem normais, deve-se manter o tratamento; caso contrário, deve-se interromper o tratamento e investigar hepatopatia29. 8.4 beneFícios esperados A resposta terapêutica geralmente não ocorre antes de 1-2 meses do início do tratamento; da mesma forma, os benefícios terapêuticos permanecem por alguns meses após o término da terapia. As pústulas tendem a melhorar antes das pápulas e dos nódulos, e as lesões de face tendem a responder mais rapidamente do que as de tronco2. Após usar a dose total cumulativa, cerca de 15% dos casos não terão remissão completa e, mesmo que as recomendações em termos do uso da dose ideal sejam cumpridas, ocorrerão recidivas em cerca de 20% dos pacientes31. Os fatores de risco relacionados à recidiva são uso de dose baixa de isotretinoína (0,1-0,5 mg/kg), acne grave, acne acometendo tronco e mulheres com mais de 25 anos ao início da terapia. Geralmente as recidivas ocorrem no primeiro ano após o tratamento e raramente após 3 anos. 9 Monitorização A alteração no perfil lipídico é um efeito colateral comum ao uso da isotretinoína. Estudo de coorte populacional mostrou que a elevação de triglicerídios ocorreu em 45% dos pacientes durante o tratamento e que aumento de colesterol total foi encontrado em 30% deles32. Geralmente as elevações são leves e não determinam a interrupção do tratamento. No caso de alteração do perfil lipídico, os pacientes devem ser seguidos do ponto de vista clínico e laboratorial a cada 3 meses. Deve ser realizada orientação dietética, com redução do consumo de açúcares simples e bebida alcoólica para triglicerídios, e redução no consumo de alimentos ricos em gordura saturada para controle do colesterol. A redução da dose de isotretinoína dependerá do resultado dos exames subsequentes e da dieta29. A incidência de elevação nos níveis de transaminases hepáticas é relativamente baixa (11%), e a maioria das elevações é leve (91%)29. Deve-se dar atenção àqueles pacientes com maior risco de hepatotoxicidade: consumo de álcool, antecedente de hepatopatia e terapia medicamentosa concomitante29,32. Associação entre depressão/suicídio e tratamento com isotretinoína foi descrita em vários relatos de casos33. No entanto, pequenos ensaios clínicos não confirmaram a associação34,35, e uma revisão sistemática sobre o tema concluiu que as informações disponíveis atualmente são insuficientes para estabelecer uma relação causal entre o medicamento e o risco de depressão e suicídio36. Sugere- se atenção para a possibilidade do surgimento desses sintomas nos pacientes em tratamento. Devido aos possíveis efeitos adversos do fármaco, a relação entre risco e benefício deve ser avaliada nos pacientes com predisposição a desenvolver alterações nos seguintes órgãos ou sistemas: • sistema nervoso central – fadiga, cefaleia, pseudotumor cerebral (hipertensão intracraniana), alterações visuais; • pele e mucosas – ressecamento de pele e mucosas (xerose, conjuntivite, queilite, uretrite) e fotossensibilidade. Os efeitos mucocutâneos são os mais comuns relacionados à terapia e podem ocorrer em até 100% dos pacientes; • trato gastrointestinal – boca seca, náuseas, vômitos, dor abdominal, doença inflamatória intestinal e sangramento intestinal; • trato geniturinário – proteinúria, hematúria e perda da função renal; • sistema musculoesquelético – artralgia, dor muscular e hiperostose; • olhos – conjuntivite, opacidade corneana, fotofobia, intolerância a lentes de contato e diminuição da visão noturna; 25 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas • sistema hematopoiético – anemia, leucopenia, trombocitopenia e trombocitose; • possibilidade de interações medicamentosas em usuários de: carbamazepina (diminuição de seu nível sérico); tetraciclina e minociclina (aumento da incidência de pseudotumor cerebral e papiledema); vitamina A (potencialização dos efeitos tóxicos da isotretinoína); álcool (reação semelhante à do dissulfiram, com náuseas, cefaleia, hipotensão e síncope). O controle das enzimas hepáticas (AST e ALT), colesterol total e frações e triglicerídios deve ser realizado antes do início do tratamento e repetido após 30 dias e a cada 3 meses. O teste de gravidez deve ser repetido 1 vez por mês durante todo o tratamento. 10 acoMpanhaMento pós-trataMento O tempo de tratamento é definido pelo peso do paciente e pela dose diária do medicamento. Em geral, o tratamento dura de 6-9 meses. Após o término, o medicamento permanece no organismo por 30 dias37,38. Entretanto, sugere-se que a anticoncepção seja mantida por 60 dias como medida de segurança, já que os ciclos menstruais das pacientes são variáveis bem como o período do mês em que será interrompido o uso de isotretinoína. Após 30 dias da suspensão do tratamento, não é necessária monitorização laboratorial. 11 regulação/controle/avaliação pelo gestor Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas, a adequação do uso do medicamento e o acompanhamento pós-tratamento. 12 terMo de esclareciMento e responsabilidade – ter É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica. 13 reFerências bibliográFicas 1. Sociedade Brasileira de Dermatologia. Perfil nosológico das consultas dermatológicas no Brasil. An Bras Dermatol. 2006;81(6):549-58. 2. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dreno B, Finlay A, Leyden JJ, et al. Management of acne: a report from Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 Suppl):S1-37. 3. Picardi A, Abeni D, Melchi CF, Puddu P, Pasquini P. Psychiatric morbidity in dermatological outpatients: an issue to be recognized. Br J Dermatol. 2000;143(5):983-91. 4. Mallon E, Newton JN, Klassen A, Stewart-Brown SL, Ryan TJ, Finlay AY. The quality of life in acne: a comparison with general medical conditions using generic questionnaires. Br J Dermatol. 1999;140(4):672-6. 5. Cunliffe WJ. Acne and unemployment. Br J Dermatol. 1986;115(3):386. 6. Sinclair W, Jordaan HF; Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. Acne guideline 2005 update. S Afr Med J. 2005;95(11 Pt 2):881-92. 7. Katsambas AD, Stefanaki C, Cunliffe WJ. Guidelines for treating acne. Clin Dermatol. 2004;22(5):439-44. 8. Katsambas AD, Papakonstantinou A. Acne: systemic treatment. Clin Dermatol. 2004;22(5):412-8. 9. Marsden JR. Lipid metabolism and retinoid therapy. Pharmacol Ther. 1989;40(1):55-65. 10. Marsden J. Hyperlipidaemia due to isotretinoin and etretinate: possible mechanisms and consequences. Br J Dermatol. 1986;114(4):401-7. 11. Lestringant GG, Frossard PM, Agarwal M, Galadar IH. Variations in lipid and lipoprotein levels during isotretinoin treatment for acne vulgaris with special emphasis on HDL-cholesterol. Int J Dermatol. 1997;36(11):859-62. 12. McCarter TL, Chen YK. Marked hyperlipidaemia and pancreatitis associated with isotretinoin therapy. Am J Gastroenterol. 1992;87(12):1855-8. 13. Goldsmith LA, Bolognia JL, Callen JP, Chen SC, Feldman SR, Lim HW, et al. American Academy of Dermatology Consensus Conference on the safe and optimal use of isotretinoin: summary and recommendations. J Am Acad Dermatol. 2004;50(6):900-6. 14. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Management of acne. Summary, Evidence 26 A cn e G ra ve Acne Grave Report/Technology Assessment: Number 17 [Internet]. Rockville (MD): AHRQ; [cited 2010 May 5]. Publication No. 01-E018; Mar 2001. Available from: http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/acnesum.htm. 15. Peck GL, Olsen TG, Butkus D, Pandya M, Arnaud-Battandier J, Gross EG, et al. Isotretinoin versus placebo in the treatment of cystic acne. A randomized double-blind study. J Am Acad Dermatol. 1982;6(4 Pt 2 Suppl):735-45. 16. Prendiville JS, Logan RA, Russell-Jones R. A comparison of dapsone with 13-cis retinoic acid in the treatment of nodular cystic acne. Clin Exp Dermatol. 1988;13(2):67-71. 17. Lester RS, Schachter GD, Light MJ. Isotretinoin and tetracycline in the management of severe nodulocystic acne. Int J Dermatol. 1985;24(4):252-7. 18. Farrel LN, Strauss JS, Stranieri AM. The treatment of severe cystic acne with 13-cis-retinoic acid. Evaluation of sebum production and the clinical response in a multiple-dose trial. Am Acad Dermatol. 1980;3(6):602-11. 19. King K, Jones DH, Daltrey DC, Cunliffe WJ. A double-blind study of the effects of 13-cis-retinoic acid on acne, sebum excretion rate and microbial population. Br J Dermatol. 1982;107(5):583-90. 20. Jones DH, King K, Miller AJ, Cunliffe WJ. A dose-response study of 13-cis-retinoic acid in acne vulgaris. Br J Dermatol. 1983;108(3):333-43. 21. Stewart ME, Benoit AM, Stranieri AM, Rapini RP, Strauss JS, Downing DT. Effect of oral 13-cis- retinoic acid at three dose levels on sustainable rates of sebum secretion and on acne. J Am Acad Dermatol 1983;8(4):532-8. 22. van der Meeren HL, van der Schroeff JG, Stijnen T, van Duren JA, van der Dries HA, van Voorst Vader PC. Dose-response relationship in isotretinoin therapy for conglobate acne. Dermatologica. 1983;167(6):299-303. 23. Strauss JS, Rapini RP, Shalita AR, Konecky E, Pochi PE, Comite H, et al. Isotretinoin therapy for acne: results of a multicenter dose-response study. J Am Acad Dermatol. 1984;10(3):490-6. 24. Layton AM, Knaggs H, Taylor J, Cunliffe WJ. Isotretinoin for acne vulgaris – 10 years later: a safe and successful treatment. Br J Dermatol. 1993;129(3):292-6. 25. Gollnick HP, Graupe K, Zaumseil RP. Comparison of combined azelaic acid cream plus oral minocycline with oral isotretinoin in severe acne. Eur J Dermatol. 2001;11(6):538-44. 26. Kaymak Y, Ilter N. The results and side effects of systemic isotretinoin treatment in 100 patients with acne vulgaris. Dermatol Nurs. 2006;18(6):576-80. 27. Akman A, Durusoy C, Senturk M, Koc CK, Soyturk D, Alpsoy E. Treatment of acne with intermittent and conventional isotretinoin: a randomized, controlled multicenter study. Arch Dermatol Res. 2007;299(10):467-73. 28. Oprica C, Emtestam L, Hagströmer L, Nord CE. Clinical and microbiological comparisons of isotretinoin vs tetracycline in acne vulgaris. Acta Derm Venereol. 2007;87(3):246-54. 29. Chivot M. Retinoid therapy for acne. A comparative review. Am J Clin Dermatol. 2005;6(1):13-9. 30. Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatol Ther.2006;19 (5):272-9. 31. Stainforth JM, Layton AM, Taylor JP, Cunliffe WJ. Isotretinoin for the treatment of acne vulgaris: which factors may predict the need for more than one course? Br J Dermatol. 1993;129(3):297-301. 32. Zane LT, Leyden WA, Marqueling BA, Manos MM.A population-based analysis of laboratory abnormalities during isotretinoin therapy for acne vulgaris. Arch Dermatol. 2006;142(8):1016-22. 33. Wysowski DK, Pitts M, Beitz J. An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin. J Am Acad Dermatol. 2001;45(4):515-9. 34. Ferahbas A, Turan MT, Esel E, Utas S, Kutlugun C, Kilic CG. A pilot study evaluating anxiety and depressive scores in acne patients treated with isotretinoin. J Dermatolog Treat. 2004;15(3):153-7. 35. Bremner JD, Fani N, Ashraf A, Votaw JR, Brummer ME, Cummins T, et al. Functional brain imaging alterations in acne patients treated with isotretinoin. Am J Psychiatry. 2005;162(5):983-91. 36. Marqueling AL, Zane LT. Depression and suicidal behavior in acne patients treated with isotretinoin: a systematic review. Semin Cutan Med Surg. 2005;24(2):92-102. 37. Orfanos, CE, Zouboulis CC. Oral retinoics in the treatment of seborrhoea and acne. Dermatology. 1998;196(1):140-7. 38. Bérard A, Azoulay L, Koren G, Blais L, Perreault S, Oraichi D. Isotretinoin, pregnancies, abortions and birth defects: a population-based perspective. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(2):196-205. 27 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Fluxograma de tratamento acne grave Paciente com diagnóstico de acne grave Fluxograma de Tratamento Acne Grave Isotretinoína Possui critérios de inclusão para tratamento com isotretinoína? Possui algum critério de exclusão? Não Sim Exclusão do PCDT Sim Não Manter o esquema de tratamento. Não Diagnóstico: clínico Critérios de inclusão para homens ou mulheres sem potencial de gravidez: ✓ acne nodulocística grave, ou acne conglobata, ou outras variantes graves de acne, ou acne com recidivas frequentes ou requerendo cursos repetidos e prolongados de antibioticoterapia sistêmica ✓ ausência de resposta satisfatória ao tratamento convencional, incluindo antibióticos sistêmicos, por um período de pelo menos 2 meses Critérios de inclusão para mulheres com potencial de gravidez: ✓ acne nodulocística grave com ausência de resposta satisfatória ao tratamento usual Critérios de exclusão: ✓ gravidez ou amamentação ✓ hipersensibilidade à isotretinoína, à vitamina A ou a um dos componentes da formulação Tratamento com isotretinoína Houve resposta terapêutica? Sim Revisar a adesão ao tratamento e, se necessário, ajustar a dose até 2 mg/kg/dia (para pacientes com lesões avançadas ou predominantemente do tronco). Monitorização laboratorial: ✓ perfil lipídico (colesterol total, HDL, triglicerídios) e transaminases (AST e ALT) Periodicidade: após 30 dias e a cada 3 meses ✓ ß-hCG em mulheres em idade fértil Periodicidade: mensalmente Ocorreram eventos adversos graves ou triglicerídios > 800 mg/dl ou transaminases > 2,5 vezes o limite da normalidade? Não Recomenda-se manter o esquema de tratamento por 4-9 meses (até dose cumulativa de 120-150 mg/kg). Sim Interromper o tratamento temporariamente; considerar o reinício com redução de dose. Lesões persistem ou há recorrência de lesões graves? Acompanhamento. Considerar reinício do tratamento após 2 meses do término do tratamento anterior. Sim Não 30 A cn e G ra ve Acne Grave Paciente solicita o medicamento. Fluxograma de Dispensação de IsotretinoínaAcne Grave Possui LME corretamente preenchido e demais documentos exigidos? Orientar o paciente. CID-10, exames e dose estão de acordo com o preconizado pelo PCDT? Não Sim Encaminhar o paciente ao médico assistente. Realizar entrevista farmacoterapêutica inicial com o farmacêutico. Não Sim Processo deferido? Não dispensar e justificar ao paciente. Não Orientar o paciente. Sim Dispensação a cada mês de tratamento Entrevista farmacoterapêutica de monitorização Paciente apresentou alteração dos exames não compatível com o curso do tratamento ou eventos adversos significativos? Dispensar* e solicitar parecer do médico assistente. Dispensar. Sim Não CID-10: L70.0, L70.1, L70.8 Exames: ✓ ß-hCG (para mulheres em idade fértil) ✓ colesterol total e frações ✓ triglicerídios ✓ AST e ALT Dose: Isotretinoína: 0,5-2 mg/kg/dia em 1 ou 2 doses diárias Exames necessários para monitorização: ✓ ß-hCG. (para mulheres em idade fértil). Periodicidade: a cada mês ✓ colesterol total e frações, triglicerídios, AST e ALT Periodicidade: ao final do 1o mês e, após, a cada 3 meses * Observação: se triglicerídios acima de 800mg/ml; transaminases hepáticas > 2,5 vezes o valor normal: não dispensar. Fluxograma de dispensação de isotretinoína acne grave 31 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Ficha Farmacoterapêutica acne grave 1 dados do paciente Nome: ___________________________________________________________________________________ Cartão Nacional de Saúde: ________________________________RG: ______________________________ Nome do cuidador: _________________________________________________________________________ Cartão Nacional de Saúde: ________________________________RG: ______________________________ Sexo: o Masculino o Feminino DN:_______/_____/_____ Idade: ________ Peso:________ Altura:________ Endereço: ________________________________________________________________________________ Telefones: ________________________________________________________________________________ Médico assistente: _____________________________________________________CRM:_______________ Telefones: ________________________________________________________________________________ 2 avaliação FarMacoterapêutica 2.1 Tem o paciente mais 15 anos de idade? o não g Não dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente o sim g Dispensar 2.2 Qual o diagnóstico clínico? (coletar esta informação no LME) o Acne comedônica (grau I) g critério de exclusão para uso de isotretinoína. Reavaliar solicitação do medicamento o Acne papulopustulosa (grau II) g critério de exclusão para uso de isotretinoína. Reavaliar solicitação do medicamento o Acne nodulocística grave o Acne conglobata o Outras variantes graves de acne g Quais? _______________________________________________ 2.3 Já usou antibióticos por pelo menos 2 meses? o não g critério de exclusão para uso de isotretinoína. Primeira opção de tratamento deve ser com antibióticos sistêmicos o sim g Quais?_____________________________________________________________________________ 2.4 Apresentou teste de gravidez (b-hCG) negativo? o não g Não dispensar e encaminhar a paciente ao médico assistente o sim g Dispensar 2.5 Faz uso de métodos anticoncepcionais? o não g Não dispensar temporariamente e encaminhar a paciente ao atendimento ginecológico o sim g Dispensar. Quais? ___________________________________________________________________ 2.6 Possui outras doenças diagnosticadas? o não o sim g Quais? ___________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________________ (Se dislipidemia (colesterol > 300 mg/dl e triglicerídios > 500 mg/dl), não dispensar e encaminhar o paciente para tratamento prévio. Se insuficiência hepática, não dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente) 32 A cn e G ra ve Acne Grave guia de orientação ao paciente isotretinoína EstE é um guia sobrE o mEdicamEnto quE você Está rEcEbEndo gratuitamEntE pElo sus. sEguindo suas oriEntaçõEs, você tErá mais chancE dE sE bEnEficiar com o tratamEnto. o mEdicamEnto é utilizado no tratamEnto dE ACNE GRAvE. 1 doença • A acne é classificada como grave quando as “espinhas” ocorrem em grande extensão (rosto e/ ou tronco), com secreção de inflamação, podendo deixar lesões na pele. • A acne grave pode trazer transtornos psicológicos se não for tratada adequadamente, pois pode abalar a autoestima, principalmente dos adolescentes. 2 MedicaMento • Este medicamento melhora a aparência da pele e, consequentemente, a autoestima e a qualidade de vida. 3 guarda do MedicaMento • Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variação de temperatura (cozinha e banheiro). • Conserve as cápsulas na embalagem original, bem fechada. 4 adMinistração do MedicaMento • Tome as cápsulas inteiras (sem mastigar ou triturar) junto às refeições, para garantir melhor ação do medicamento. • Tome o número exato de cápsulas prescrito pelo médico e procure tomá-las sempre no horário estabelecido no início do tratamento. • Em caso de esquecimento de uma dose, tome-a assim que lembrar. Se faltar pouco tempo para a próxima dose, aguarde e tome somente a quantidade do próximo horário. Não tome a dose em dobro. 5 reações desagradáveis • Apesar dos benefícios que o medicamento pode trazer, é possível que apareçam algumas reações desagradáveis, tais como pele e mucosas (boca, nariz, vagina) secas, coceiras na pele, rouquidão, ressecamento e problemas nos olhos, queda de cabelos, aumento do crescimento dos pelos, dores musculares, dores nas articulações, dor de cabeça, zumbido no ouvido, náuseas, vômitos, diarreia. • Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com o médico ou farmacêutico. • Mais informações sobre reações adversas constam no Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, documento assinado por você ou pelo responsável legal e pelo médico. 6 Métodos seguros para evitar a gravidez • Este medicamento pode trazer problemas muito graves ao feto, podendo nascer um bebê com defeitos físicos e mentais. Por isso, é muito importante que você tome cuidado para não engravidar. • A gravidez deve ser evitada até 60 dias após ter terminado o tratamento, pois o medicamento ainda estará presente no seu organismo. • Em caso de gravidez durante o tratamento, procure o médico imediatamente. 35 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 7 outras inForMações iMportantes • A resposta ao tratamento geralmente ocorre 1-2 meses após o início do uso do medicamento. Da mesma forma, os benefícios permanecem por alguns meses após o final do tratamento. • Em alguns casos, a acne grave pode voltar, e um novo tratamento pode ser necessário. • Durante o tratamento, use cremes com fator de proteção solar (FPS) 15 no mínimo, pois o sol pode provocar o aparecimento de reações na pele. Evite exposição ao sol entre 10-16 horas. 8 uso de outros MedicaMentos • Não faça uso de outros medicamentos sem o conhecimento do médico ou orientação de um profissional de saúde. • Evite o uso de polivitamínicos contendo vitamina A, pois pode ocorrer um aumento dos efeitos tóxicos da isotretinoína. 9 realização de exaMes de laboratório • A realização dos exames garante uma correta avaliação sobre a ação do medicamento no seu organismo. Em alguns casos, pode ser necessário ajustar a dose ou até suspender o tratamento. 10 para seguir recebendo o MedicaMento • Retorne à farmácia a cada mês, com os seguintes documentos: − Receita médica atual − Cartão Nacional de Saúde ou RG − Exames: colesterol total e frações, triglicerídios, ALT e AST ao final do 1o mês e, após, de 3 em 3 meses. Para mulheres, β-hCG a cada mês 11 eM caso de dúvida • Se você tiver qualquer dúvida que não esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude, procure orientação do médico ou farmacêutico do SUS. 12 outras inForMações ______________________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________________ sE, por algum motivo, não usar o mEdicamEnto, dEvolva-o à farmácia do sus. 36 Consultores: Antônio Vaz Macedo, Henrique Neves da Silva Bittencourt, Bárbara Corrêa Krug e Karine Medeiros Amaral Editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame Os autores declararam ausência de conflito de interesses. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Portaria SAS/MS no 212, de 10 de abril de 2010. Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais 1 MEtodologia dE busCa da litEratura A revisão da literatura foi feita por meio de busca no Medline/PubMed e em links relevantes (incluindo- se Cochrane Controlled Trials Register) com as palavras-chave granulocyte colony-stimulating factors [G-CSF] OR granulocyte-macrophage colony-stimulating factors [GM-CSF] OR white blood cell growth factors OR hematopoietic colony-stimulating factors AND neutropenia OR aplastic anemia OR myelodysplastic syndromes, restringindo-se aos seguintes tipos de estudo: randomized controlled trial, meta-analysis, practice guidelines, reviews. O período considerado inclui desde o ano de 2001 até dezembro de 2009*. Todos os estudos encontrados foram avaliados. Consideraram-se, também, referências relevantes já incluídas no protocolo anterior (04 de novembro de 2002), bem como aquelas derivadas dos artigos selecionados inicialmente. 2 introdução Os fatores de crescimento da linhagem mieloide (G-CSF – filgrastim/lenograstim e GM-CSF – molgramostim/sargramostim) fazem parte da família de citocinas reguladoras da proliferação, diferenciação e ativação funcional das células hematopoiéticas mieloides (progenitoras e maduras). G-CSF regula a produção da linhagem neutrofílica. Sua administração em humanos promove aumento dose-dependente nos níveis de neutrófilos circulantes, sobretudo por reduzir o tempo de maturação da célula progenitora até o neutrófilo maduro. Filgrastim é uma glicoproteína produzida por técnica de DNA recombinante pela Escherichia coli. Já lenograstim é produzido por células derivadas de ovário de hamster. Ambos se ligam a receptores específicos da membrana de progenitores mieloides, promovendo a proliferação e diferenciação da linhagem neutrofílica e ativando as funções fagocíticas e citotóxicas de neutrófilos maduros. GM-CSF estimula o crescimento de colônias de granulócitos, macrófagos e eosinófilos. Seu uso em humanos resulta em aumento dose-dependente dos neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e, às vezes, linfócitos no sangue periférico. Molgramostim, em virtude de um número maior de efeitos adversos, é pouco usado1,2. Apesar de outras complicações, particularmente as hemorrágicas, as infecciosas permanecem como as principais causas de morbimortalidade nos pacientes com anemia aplástica grave e mielodisplasia, estando o grau de infecção diretamente relacionado com o grau de neutropenia. O impacto na qualidade de vida dos pacientes é elevado, bem como os custos para o sistema de saúde3,4. A despeito do efeito benéfico de G-CSF em desfechos relevantes, como aumento do número de neutrófilos e redução do tempo de neutropenia, e, de modo menos consistente, redução do número de infecções e de internações hospitalares, não há diminuição de mortalidade, como se verá adiante. Serão incluídos neste protocolo de tratamento pacientes com anemia aplástica congênita ou adquirida, neutropenias constitucionais e aqueles com mielodisplasia, condições clínicas em que, apesar de não haver redução clara da mortalidade, as evidências na literatura apoiam o uso profilático ou terapêutico ambulatorial de G-CSF, com base em desfechos intermediários, mas relevantes5-12. 3 ClassifiCação EstatístiCa intErnaCional dE doEnças E problEMas rElaCionados à saúdE (Cid-10) • D46.0 Anemia refratária sem sideroblastos • D46.1 Anemia refratária com sideroblastos 37 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas sinérgico do uso combinado de CSF com eritropoietina na resposta eritroide33,41-45. Na mielodisplasia de alto risco (IPSS intermediário-2 ou alto), o uso dos fatores parece não oferecer benefício, não estando recomendado33,36. O uso de fatores está também recomendado, com base em determinados critérios, nas seguintes situações clínicas: mobilização de células progenitoras para transplante de medula óssea (uso hospitalar e ambulatorial); neutropenia associada a transplante de medula óssea (uso hospitalar ou ambulatorial); neutropenia induzida por quimioterapia (uso hospitalar ou ambulatorial); síndrome da imunodeficiência adquirida com neutropenia (uso ambulatorial) e hepatite C com neutropenia secundária ao uso de alfainterferona/alfapeginterferona associado ou não a ribavirina (uso hospitalar ou ambulatorial). Estas situações são tratadas em regulamentos específicos. 6 Critérios dE ExClusão Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes portadores de hipersensibilidade ao filgrastim/ molgramostim ou a proteínas derivadas de Escherichia coli. A utilização de fatores não será recomendada por falta de evidências científicas de eficácia sobre desfechos clínicos relevantes, nas seguintes situações: • gestantes ou mães que estejam amamentando – são medicamentos incluídos na categoria C da classificação do FDA; faltam estudos em humanos; não está estabelecido se os fatores de crescimento hematopoiético são eliminados pelo leite materno; não há relatos de efeitos adversos relacionados à amamentação em humanos; deve-se considerar a relação risco-benefício potencial de seu uso neste contexto; • pacientes com agranulocitose associada a medicamentos – alguns estudos mostram benefício na utilização de fatores na agranulocitose secundária ao uso de medicamentos, especialmente na redução do tempo de neutropenia e na incidência de complicações infecciosas ou fatais. Medicamentos mais comumente implicados são clozapina, carbamazepina, dapsona, dipirona, propiltiouracil, metimazol, carbimazol, penicilina G, procainamida, rituximabe, anti-inflamatórios não esteroides, sulfassalazina e ticlopidina. Os estudos disponíveis são relatos de casos, evidência considerada insuficiente para justificar sua recomendação27,46-48. Seu emprego também não está recomendado em leucemia aguda refratária36, neutropenia febril em pacientes em quimioterapia de tumores sólidos em geral (exceto em casos particulares de câncer de mama e pulmão de pequenas células)5,49, pacientes críticos não neutropênicos50, sepse neonatal não associada a neutropenia51-53 e outras condições infecciosas, como pneumonia, “pé diabético”, doença de Crohn (fístulas). 7 Casos EspECiais Para pacientes (adultos e crianças) com anemia aplástica grave em terapia com imunossupressão (uso ambulatorial e hospitalar de ciclosporina, glicocorticoide e imunoglobulina antitimocítica ou antilinfocítica), há indicação de uso de fatores se a contagem de neutrófilos < 200/mm3,54. Estudos atuais mostram que G-CSF apresenta valor limitado nesta doença24,25. Parece haver benefício mais claro apenas nos casos menos graves quando, usualmente, seu uso não seria requerido34. O emprego isolado de fatores não é preconizado34. Embora haja recuperação mais rápida de neutrófilos quando administrados juntamente com a terapia imunossupressora, não há vantagem significativa em termos de resposta hematológica global ou sobrevida34. Seu uso dependerá do julgamento clínico em situações específicas55-57. O aumento na contagem de neutrófilos (> 500/mm3) nos primeiros 3 meses é preditivo de resposta e sobrevida para estes pacientes58. O uso de fatores, portanto, pode permitir a identificação de não respondedores e orientar seu encaminhamento para transplante. Quando utilizados, devem ser aplicados somente nos primeiros 90 dias de imunossupressão54,59. Para os casos de sepse neonatal associada a neutropenia grave, faltam estudos para determinar um benefício claro de seu uso rotineiro. Apesar disto, a gravidade e a inexistência de alternativas podem justificar sua utilização60,61. 8 trataMEnto O uso dos fatores de crescimento de linhagem mieloide deve levar em consideração a avaliação de risco global do paciente no que se refere a: • contagem de neutrófilos (atual ou prevista); • condições relacionadas ao paciente (fatores de risco) – idade, presença de comorbidades; • condições clínicas significativas, história de tratamento radioterápico ou quimioterápico anterior; • doença de base; 40 A ne m ia A pl ás tic a, M ie lo di sp la si a e N eu tr op en ia s C on st itu ci on ai s Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais • toxicidade do tratamento; • intenção do tratamento (curativo ou paliativo). Há consenso internacional nas recomendações dos fatores de crescimento de linhagem mieloide para tratamento da neutropenia em pacientes com doenças hematológicas ou não hematológicas, com base em ensaios clínicos randomizados25, 54,59,62-65 e metanálises24, em especial na neutropenia crônica grave e na mielodisplasia. 8.1 fárMaCos • Filgrastim: frasco-ampola 300 mg/1 ml • Molgramostim: frasco-ampola 300 mg/1 ml 8.2 EsquEMa dE adMinistração – tEMpo dE trataMEnto De modo geral, utilizam-se G-CSF e GM-CSF na dose de 5 mg/kg/dia. Na mobilização de células- tronco periféricas (CTP) para transplante, emprega-se, usualmente, a dose de 10 mg/kg/dia13,66,67. • Neutropenia crônica (constitucional) grave (neutropenia congênita, cíclica e idiopática) (uso ambulatorial e hospitalar) Tratamento eficaz é obtido com doses entre 1 e 10 mg/kg/dia15. Recomenda-se uso diário ou em dias alternados a longo prazo. A dose inicial é de 5 mg/kg/dia e pode ser escalonada para 10 mg/kg/dia em caso de não resposta, com incrementos posteriores de 10 mg/kg/dia a cada 14 dias até a obtenção de uma contagem de neutrófilos > 1.000-1.500/mm3,15. Em seguida, sugere-se reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para manter as contagens de neutrófilos > 500/mm3 15,28,63,68-70. Consideram- se não respondedores os pacientes que não tenham obtido contagem satisfatória (para esta indicação específica) com até 120 mg/kg/dia de G-CSF15. Para estes casos, TCTH ou terapias adicionais devem ser considerados71. • Anemia aplástica grave em terapia com imunossupressão (uso ambulatorial e hospitalar de ciclosporina, glicocorticoide e antitimocítico ou antilinfocítico) Seu uso dependerá do julgamento clínico em situações específicas55-57,59. Quando utilizado, deve ser iniciado na dose de 5 mg/kg/dia se a contagem de neutrófilos for < 200/mm3 no início do esquema de imunossupressão54. Deve-se manter o tratamento por até 90 dias, ou interromper antes caso ocorra resposta da doença de base à terapia imunossupressora. • Mielodisplasia com neutropenia grave e infecção de repetição (uso ambulatorial e hospitalar) A dose inicial é de 5 mg/kg/dia se a contagem de neutrófilos estiver < 500/mm3 e ocorrerem infecções resistentes ou de repetição que necessitem de hospitalização31,36,40,72. Deve-se manter a dose indicada até a obtenção de contagem estável de neutrófilos > 1.000/mm3,40. Em seguida, sugere- se reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para manter as contagens de neutrófilos > 500/mm3. A administração pode ser mantida de forma intermitente (2 ou 3 vezes por semana), em doses baixas (1-5 mg/kg/dia), associada ou não a alfaepoetina, ajustando-se a dose à resposta obtida2,31,36,40,67,72. Para o efeito sinérgico com a alfaepoetina, uma dose média diária ou intermitente (2 ou 3 vezes por semana) de 1-2 mg/kg/dia costuma ser eficaz na normalização da contagem de neutrófilos41,44,72,73. A administração de filgrastim (G-CSF) pode ser feita por infusão intravenosa ou por via subcutânea. A via preferencial é a subcutânea pela melhor relação custo-benefício13,66,67,74. Molgramostim, pouco utilizado atualmente, é administrado de maneira semelhante à de G-CSF (dose total, posologia e vias de administração). Seus resultados são comparáveis aos de G-CSF13,66,67. 8.3 Cuidados EspECiais5 • Não se recomenda o escalonamento de doses fora do contexto da neutropenia crônica (constitucional) grave ou de TCTH. • Recomenda-se suspender o uso de fatores em caso de leucocitose (contagem de leucócitos >10.000/mm3). 41 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Nas condições em que não se prevê recuperação medular, como nas neutropenias congênitas e nas mielodisplasias, preconiza-se o uso da menor dose possível para manter a contagem de neutrófilos > 500/mm3. • Em crianças, não há evidências de alterações no crescimento e desenvolvimento, na maturação sexual e nas funções endócrinas com o uso de G-CSF. Os efeitos adversos parecem ser semelhantes aos dos adultos14. 8.4 bEnEfíCios EspErados benefícios gerais (evidência consistente)5,6,8-13,18,24,66,67,74-101: • aumento do número de neutrófilos; • redução no tempo de neutropenia; • redução na incidência de neutropenia grave; • redução no tempo de neutropenia febril. benefícios específicos Anemia aplástica grave102: • recuperação mais rápida de neutrófilos quando administrado juntamente com a terapia imunossupressora54-56,59,62,103,104; • redução na taxa de recidiva ou falha com a terapia imunossupressora24,59,62; • de modo menos consistente, redução na taxa de infecções graves59. Neutropenia crônica grave15,27-29: • aumento na produção e maturação de neutrófilos63,105; • aumento no número de neutrófilos circulantes em cerca de 90% dos casos15,63,69; • redução na incidência e duração dos eventos infecciosos63,105; • redução na incidência de infecções graves27,105,106; • redução no tempo de uso de antibióticos15,63,106; • aumento na sobrevida global107. Mielodisplasia de baixo risco ou risco intermediário-1 (IPSS)102: • aumento no nível de neutrófilos circulantes32-37,65,108; • menor incidência de infecções65,108; • efeito sinérgico do uso combinado com eritropoetina na resposta eritroide33,41,42,44,45 e, em alguns casos, na sobrevida global33. 9 Monitorização Hemograma completo com diferencial e contagem de plaquetas devem ser realizados 2-3 vezes por semana ou ajustados para cada contexto clínico particular109. Este controle pode ser mais espaçado no caso de doenças crônicas. Em vista do potencial de toxicidade hepática e renal e de hiperuricemia (ver item Efeitos Adversos), sobretudo com o uso prolongado, sugere-se avaliação bioquímica a cada 4 semanas, que deve incluir ALT e AST, creatinina e ácido úrico. Deve-se atentar para possíveis sinais clínicos, como esplenomegalia, urticária, hipotireoidismo, alterações oculares, a cada avaliação clínica. Nas neutropenias congênitas e mielodisplasias, aspirado de medula óssea deve ser realizado antes e após o início do uso crônico do medicamento, a intervalos de 6 meses a 1 ano, com base na avaliação de risco inicial, para estudo morfológico, citogenético, relação mieloide/eritroide e, se disponível, avaliação de unidades formadoras de colônias de granulócitos-macrófagos27. Se houver sinais incipientes de mielodisplasia, como presença de alteração citogenética clonal isolada sem outras evidências de doença, ou mutação isolada do receptor para os fatores de crescimento hematopoiético, pode-se adotar conduta conservadora. Recomenda-se, como opção neste caso, reduzir a dose do fator ao máximo e monitorar os sinais de progressão, se houver, para doença maligna manifesta107,110. 42 A ne m ia A pl ás tic a, M ie lo di sp la si a e N eu tr op en ia s C on st itu ci on ai s Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais Clin Oncol. 2000;18(16):3038-51. 21. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med. 1993;328(18):1323-32. 22. Sorensen JB, Klee M, Palshof T, Hansen HH. Performance status assessment in cancer patients. An inter- observer variability study. Br J Cancer. 1993;67(4):773-5. 23. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-55. 24. Gurion R, Gafter-Gvili A, Paul M, Vidal L, Ben-Bassat I, Yeshurun M, et al. Hematopoietic growth factors in aplastic anemia patients treated with immunosuppressive therapy-systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2009;94(5):712-9. Epub 2009 Mar 31. 25. Zheng Y, Liu Y, Chu Y. Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): a prospective comparison of four different regimens. Exp Hematol. 2006;34(7):826-31. 26. Capsoni F, Sarzi-Puttini P, Zanella A. Primary and secondary autoimmune neutropenia. Arthritis Res Ther. 2005;7(5):208-14. Epub 2005 Aug 31. 27. Zeidler C, Welte K. Hematopoietic growth factors for the treatment of inherited cytopenias. Semin Hematol. 2007;44(3):133-7. 28. Dale DC, Bolyard AA, Aprikyan A. Cyclic neutropenia. Semin Hematol. 2002;39(2):89-94. 29. Carlsson G, Fasth A. Infantile genetic agranulocytosis, morbus Kostmann: presentation of six cases from the original “Kostmann family” and a review. Acta Paediatr. 2001;90(7):757-64. 30. Bernini JC, Wooley R, Buchanan GR. Low-dose recombinant human granulocyte colony-stimulating factor therapy in children with symptomatic chronic idiopathic neutropenia. J Pediatr. 1996;129(4):551-8. 31. Lacerda JF, da Costa FL, Pereira AM, Príncipe F, Teixeira A, Parreira A, et al. [Use of granulocyte growth factors: recommendations of the Portuguese Society of Hematology]. Acta Med Port. 2008;21(5):412-26. Epub 2009 Jan 16. 32. Hellström-Lindberg E, Ahlgren T, Beguin Y, Carlsson M, Carneskog J, Dahl IM, et al. Treatment of anemia in myelodysplastic syndromes with granulocyte colony-stimulating factor plus erythropoietin: results from a randomized phase II study and long-term follow-up of 71 patients. Blood. 1998;92(1):68-75. 33. Jadersten M, Montgomery SM, Dybedal I, Porwit-MacDonald A, Hellström-Lindberg E. Long-term outcome of treatment of anemia in MDS with erythropoietin and G-CSF. Blood. 2005;106(3):803-11. Epub 2005 Apr 19. 34. Marsh JC, Ganser A, Stadler M. Hematopoietic growth factors in the treatment of acquired bone marrow failure states. Semin Hematol. 2007;44(3):138-47. 35. Negrin RS, Haeuber DH, Nagler A, Kobayashi Y, Sklar J, Donlon T, et al. Maintenance treatment of patients with myelodysplastic syndromes using recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Blood. 1990;76(1):36-43. 36. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2006;24(19):3187-205. Epub 2006 May 8. 37. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, Hittelman WN, McCredie K, Trujillo JM, et al. Effects of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 1987;317(25):1545-52. 38. Sanz GF, Sanz MA, Vallespi T. Etiopathogeny, prognosis and therapy of myelodysplastic syndromes. Hematol Cell Ther. 1997;39(6):277-94. 39. Ganser A, Völkers B, Greher J, Ottmann OG, Walther F, Becher R, et al. Recombinant human granulocyte- macrophage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes – a phase I/II trial. Blood. 1989;73(1):31-7. 40. Velloso ERP. Fatores de crescimento hemopoéticos nas síndromes mielodisplásicas. Rev Bras Hematol Hemoter. 2006;28(3):210-2. 41. Casadevall N, Durieux P, Dubois S, Hemery F, Lepage E, Quarre MC, et al. Health, economic, and quality- of-life effects of erythropoietin and granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of myelodysplastic syndromes: a randomized, controlled trial. Blood. 2004;104(2):321-7. Epub 2004 Mar 30. 42. Greenberg PL, Sun Z, Miller KB, Bennett JM, Tallman MS, Dewald G, et al. Treatment of myelodysplastic syndrome patients with erythropoietin with or without granulocyte colony-stimulating factor: results of a prospective randomized phase 3 trial by the Eastern Cooperative Oncology Group (E1996). Blood. 45 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 2009;114(12):2393-400. Epub 2009 Jun 29. 43. Hellström-Lindberg E, Birgegard G, Carlsson M, Carneskog J, Dahl IM, Dybedal I, et al. A combination of granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin may synergistically improve the anaemia in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 1993;11(3-4):221-8. 44. Negrin RS, Stein R, Doherty K, Cornwell J, Vardiman J, Krantz S, et al. Maintenance treatment of the anemia of myelodysplastic syndromes with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin: evidence for in vivo synergy. Blood. 1996;87(10):4076-81. 45. Negrin RS, Stein R, Vardiman J, Doherty K, Cornwell J, Krantz S, et al. Treatment of the anemia of myelodysplastic syndromes using recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in combination with erythropoietin. Blood. 1993;82(3):737-43. 46. Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med. 2007;146(9):657-65. 47. Andrès E, Kurtz JE, Maloisel F. Nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis: experience of the Strasbourg teaching hospital (1985-2000) and review of the literature. Clin Lab Haematol. 2002;24(2):99-106. 48. Andrès E, Maloisel F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15- 21. 49. Grossi F, Tiseo M. Granulocyte growth factors in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Crit Rev Oncol Hematol. 2006;58(3):221-30. Epub 2006 May 11. 50. Azoulay E, Delclaux C. Is there a place for granulocyte colony-stimulating factor in non-neutropenic critically ill patients? Intensive Care Med. 2004;30(1):10-7. Epub 2003 Oct 31. 51. Bell SG. Immunomodulation, part II: granulocyte colony-stimulating factors. Neonatal Netw. 2006;25(1):65-70. 52. Carr R, Modi N, Doré C. G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections. Cochrane Database Syst Rev. 2003(3):CD003066. 53. Juul SE, Christensen RD. Effect of recombinant granulocyte colony-stimulating factor on blood neutrophil concentrations among patients with “idiopathic neonatal neutropenia”: a randomized, placebo-controlled trial. J Perinatol. 2003;23(6):493-7. 54. Kojima S, Hibi S, Kosaka Y, Yamamoto M, Tsuchida M, Mugishima H, et al. Immunosuppressive therapy using antithymocyte globulin, cyclosporine, and danazol with or without human granulocyte colony-stimulating factor in children with acquired aplastic anemia. Blood. 2000;96(6):2049-54. 55. Bacigalupo A, Broccia G, Corda G, Arcese W, Carotenuto M, Gallamini A, et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporin, and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): a pilot study of the EBMT SAA Working Party. Blood. 1995;85(5):1348-53. 56. Bacigalupo A, Bruno B, Saracco P, Di Bona E, Locasciulli A, Locatelli F, et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine, prednisolone, and granulocyte colony-stimulating factor for severe aplastic anemia: an update of the GITMO/EBMT study on 100 patients. European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Working Party on Severe Aplastic Anemia and the Gruppo Italiano Trapianti di Midolio Osseo (GITMO). Blood. 2000;95(6):1931-4. 57. Hord JD, Gay JC, Whitlock JA, Janco RL, Edwards JR, Greer JP, et al. Long-term granulocyte-macrophage colony- stimulating factor and immunosuppression in the treatment of acquired severe aplastic anemia. J Pediatr Hematol Oncol. 1995;17(2):140-4. 58. Bacigalupo A, Passweg J. Diagnosis and treatment of acquired aplastic anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):159-70. 59. Gluckman E, Rokicka-Milewska R, Hann I, Nikiforakis E, Tavakoli F, Cohen-Scali S, et al. Results and follow-up of a phase III randomized study of recombinant human-granulocyte stimulating factor as support for immunosuppressive therapy in patients with severe aplastic anaemia. Br J Haematol. 2002;119(4):1075-82. 60. Bernstein HM, Pollock BH, Calhoun DA, Christensen RD. Administration of recombinant granulocyte colony-stimulating factor to neonates with septicemia: a meta-analysis. J Pediatr. 2001;138(6): 917-20. 61. Bilgin K, Yaramis A, Haspolat K, Tas MA, Günbey S, Derman O. A randomized trial of granulocyte-macrophage colony- stimulating factor in neonates with sepsis and neutropenia. Pediatrics. 2001;107(1):36-41. 62. Teramura M, Kimura A, Iwase S, Yonemura Y, Nakao S, Urabe A, et al. Treatment of severe aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporin A with or without G-CSF in adults: a multicenter randomized study in Japan. Blood. 2007;110(6):1756-61. Epub 2007 May 25. 63. Dale DC, Bonilla MA, Davis MW, Nakanishi AM, Hammond WP, Kurtzberg J, et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood. 1993;81(10):2496-502. 46 A ne m ia A pl ás tic a, M ie lo di sp la si a e N eu tr op en ia s C on st itu ci on ai s Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais 64. Jädersten M, Malcovati L, Dybedal I, Della Porta MG, Invernizzi R, Montgomery SM, et al. Erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor treatment associated with improved survival in myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol. 2008;26(21):3607-13. Epub 2008 Jun 16. 65. Yoshida Y, Hirashima K, Asano S, Takaku F. A phase II trial of recombinant human granulocyte colony- stimulating factor in the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1991;78(3):378-84. 66. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J, Crawford J, Ellis M, et al. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer. 2006;42(15):2433-53. 67. Crawford J, Althaus B, Armitage J, Balducci L, Bennett C, Blayney DW, et al. Myeloid growth factors. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(2):188-202. 68. Cottle TE, Fier CJ, Donadieu J, Kinsey SE. Risk and benefit of treatment of severe chronic neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor. Semin Hematol. 2002;39(2):134-40. 69. Smith MA, Smith JG. The use of granulocyte colony-stimulating factor for treatment of autoimmune neutropenia. Curr Opin Hematol. 2001;8(3):165-9. 70. Schaison G, Eden OB, Henze G, Kamps WA, Locatelli F, Ninane J, et al. Recommendations on the use of colony-stimulating factors in children: conclusions of a European panel. Eur J Pediatr. 1998;157(12):955-66. 71. Zeidler C, Welte K, Barak Y, Barriga F, Bolyard AA, Boxer L, et al. Stem cell transplantation in patients with severe congenital neutropenia without evidence of leukemic transformation. Blood. 2000;95(4):1195-8. 72. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myelodysplastic Syndromes. Philadelphia: NCCN; 2009 [updated 2009; cited 2009 Dec 30]. Available from: http://www.nccn. org/professionals/physician_gls/PDF/mds.pdf. 73. Hellström-Lindberg E, Negrin R, Stein R, Krantz S, Lindberg G, Vardiman J, et al. Erythroid response to treatment with G-CSF plus erythropoietin for the anaemia of patients with myelodysplastic syndromes: proposal for a predictive model. Br J Haematol. 1997;99(2):344-51. 74. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony- stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol. 2007;25(21):3158-67. 75. Heath JA, Steinherz PG, Altman A, Sather H, Jhanwar S, Halpern S, et al. Human granulocyte colony- stimulating factor in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group Study. J Clin Oncol. 2003;21(8):1612-7. 76. Usuki K, Urabe A, Masaoka T, Ohno R, Mizoguchi H, Hamajima N, et al. Efficacy of granulocyte colony- stimulating factor in the treatment of acute myelogenous leukaemia: a multicentre randomized study. Br J Haematol. 2002;116(1):103-12. 77. Dombret H, Chastang C, Fenaux P, Reiffers J, Bordessoule D, Bouabdallah R, et al. A controlled study of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients after treatment for acute myelogenous leukemia. AML Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1995;332(25):1678-83. 78. Godwin JE, Kopecky KJ, Head DR, Willman CL, Leith CP, Hynes HE, et al. A double-blind placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest oncology group study (9031). Blood. 1998;91(10):3607-15. 79. Heil G, Hoelzer D, Sanz MA, Lechner K, Liu Yin JA, Papa G, et al. A randomized, double-blind, placebo- controlled, phase III study of filgrastim in remission induction and consolidation therapy for adults with de novo acute myeloid leukemia. The International Acute Myeloid Leukemia Study Group. Blood. 1997;90(12):4710-8. 80. Lowenberg B, Boogaerts MA, Daenen SM, Verhoef GE, Hagenbeek A, Vellenga E, et al. Value of different modalities of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor applied during or after induction therapy of acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 1997;15(12):3496-506. 81. Löwenberg B, Suciu S, Archimbaud E, Ossenkoppele G, Verhoef GE, Vellenga E, et al. Use of recombinant GM-CSF during and after remission induction chemotherapy in patients aged 61 years and older with acute myeloid leukemia: final report of AML-11, a phase III randomized study of the Leukemia Cooperative Group of European Organisation for the Research and Treatment of Cancer and the Dutch Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group. Blood. 1997;90(8):2952-61. 82. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, Bennett JM, Paietta E, Hayes FA, et al. A randomized placebo-controlled phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in adult patients (> 55 to 70 years of age) 47 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas Eu, _______________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de filgrastim e molgramostim indicados para o tratamento de neutropenias. Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram resolvidas pelo médico ______________________________________________________(nome do médico que prescreve). Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras: • aumento do número de células brancas do sangue (neutrófilos); • redução no tempo de neutropenia (células brancas reduzidas no sangue); • redução na incidência de neutropenia grave; • redução no tempo de neutropenia febril. Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso deste medicamento: • os riscos na gravidez ainda não são bem conhecidos; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico; • não está estabelecido se os medicamentos são eliminados pelo leite materno. Não há relatos de problemas relacionados à amamentação em humanos; entretanto, é fundamental discutir com o médico antes de amamentar; • existem indícios de que pacientes em uso destes medicamentos podem desenvolver câncer, porém estudos mais aprofundados são necessários; • efeitos adversos – redução do número de glóbulos vermelhos (anemia), redução do número de plaquetas (o que pode acarretar sangramentos), aumento dos glóbulos brancos para valores acima dos níveis normais; risco de ocorrência de “síndrome mielodisplástica” e leucemia mieloide aguda; dor de cabeça; infarto do miocárdio, arritmias, hipotensão; diminuição da função da tireoide (hipotireoidismo); aumento de ácido úrico no sangue (hiperuricemia); perda de apetite (anorexia), náuseas, alterações no paladar; possibilidade de toxicidade pulmonar, possibilidade de toxicidade sobre o fígado e os rins; reações alérgicas de pele; dores em ossos, músculos e articulações; sensibilidade à luz (fotofobia) e problemas oculares; reações anafiláticas; febre; aumento do tamanho do baço (esplenomegalia) e ruptura de baço (raramente). Fui também informado(a) de que este medicamento é utilizado para ajudar o organismo a produzir células brancas do sangue, prevenindo infecções em pacientes que estão com baixa resistência devido ao uso de outros medicamentos, em transplantados ou em portadores de doenças do sangue. Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento. Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu trata mento, desde que assegurado o anonimato. Meu tratamento constará do seguinte medicamento: o filgrastim o molgramostim termo de Esclarecimento e responsabilidade filgrastim e Molgramostim 50 A ne m ia A pl ás tic a, M ie lo di sp la si a e N eu tr op en ia s C on st itu ci on ai s Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais Local: Data: Nome do paciente: Cartão Nacional de Saúde: Nome do responsável legal: Documento de identificação do responsável legal: _____________________________________ Assinatura do paciente ou do responsável legal Médico responsável: CRM: UF: ___________________________ Assinatura e carimbo do médico Data:____________________ observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado de Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia, e a outra, entregue ao usuário ou a seu responsável legal. 51 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas fluxograma de tratamento anemia aplástica, Mielodisplasia e neutropenias Constitucionais Paciente com neutropenia Fluxograma de Tratamento Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Uso de Fatores Estimuladores de Colônias de Neutrófilos Possui algum critério de exclusão? Exclusão do PCDT Sim Não Critérios de inclusão: ✓ anemia aplástica grave em terapia de imunossupressão, com contagem de neutrófilos < 200/mm3 ✓ neutropenia crônica (constitucional) grave, com contagem de neutrófilos ≤ 500/mm 3 ✓ mielodisplasia com neutropenia grave e infecções de repetição, com contagens de neutrófilos ≤ 500/mm 3 de risco baixo ou intermediário do IPSS em infecções de repetição resistentes ou requerendo hospitalização Critérios de exclusão: ✓ hipersensibilidade ao filgrastim, ao molgramostim ou a proteínas derivadas de Escherichia coli ✓ agranulocitose secundária ao uso de medicamentos Tratamento com fatores estimuladores de colônias de neutrófilos Monitorização laboratorial: ✓ hemograma completo inicialmente 2-3 vezes por semana, aumentando-se a periodicidade progressivamente de acordo com critérios clínicos ✓ transaminases (ALT/AST), creatinina e ácido úrico inicialmente a cada 4 semanas ✓ aspirado de medula óssea antes do tratamento e a cada 6-12 meses nos casos de mielodisplasias e neutropenias congênitas Filgrastim ou molgramostim na dose de 5 mg/kg/dia, por via SC Anemia aplástica grave Neutropenia crônica grave Mielodisplasia de baixo risco ou risco intermediário com neutropenia grave Filgrastim ou molgramostim na dose de 5 mg/kg/dia, por via SC, diariamente ou em dias alternados Filgrastim ou molgramostim na dose de 5 mg/kg/dia, por via SC Suspender o medicamento quando houver resposta da doença de base ao tratamento imunossupressor ou após 90 dias de uso. Em caso de não resposta, pode-se aumentar a dose em 10 mg/kg/dia a cada 14 dias até 120 mg/kg/dia, visando manter a contagem de neutrófilos entre 1.000-1.500/mm3. Buscar sempre a menor dose efetiva para manter > 500/mm3 neutrófilos. Manter a dose até obter contagens de neutrófilos > 1000/mm3. A seguir, reduzir para a menor dose efetiva para manter neutrófilos > 500/mm3. Diagnóstico: clínico e laboratorial 52 A ne m ia A pl ás tic a, M ie lo di sp la si a e N eu tr op en ia s C on st itu ci on ai s Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais 3.1 Encontram-se os neutrófilos dentro da normalidade? não g Dispensar sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente 3.2 Encontram-se ALT, AST, creatinina e ácido úrico dentro da normalidade? não g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (possibilidade de toxicidade hepática e renal e hiperuricemia) sim g Dispensar 3.3 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Registro de Eventos Adversos) não g Dispensar sim g Passar para a pergunta 3.4 3.4 Necessita de avaliação do médico assistente com relação ao evento adverso? não g Dispensar sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente tabEla dE rEgistro dE EvEntos advErsos Data da entrevista Evento adverso *Intensidade q Conduta principais reações adversas já relatadas: cefaleia, infarto do miocárdio, arritmias, hipotensão, anorexia, náuseas, alterações no paladar, dor no peito, reações alérgicas de pele, prurido, dor em ossos, músculos e articulações, fotofobia, alterações oftalmológicas, febre, esplenomegalia e ruptura de baço * intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada q Conduta: (F) farmacológica (indicação de medicamento de venda livre); (NF) não farmacológica (nutrição, ingestão de água, exercício, outros); (EM) encaminhamento ao médico assistente; (OU) outro (descrever) 55 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas TABELA DE REGISTRO DA DISPENSAÇÃO 1o mês 2o mês 3o mês 4o mês 5o mês 6o mês Data Nome comercial Lote/Validade Dose prescrita Quantidade dispensada Próxima dispensação (Necessita de parecer médico: sim/não) Farmacêutico/CRF Observações 56 A ne m ia A pl ás tic a, M ie lo di sp la si a e N eu tr op en ia s C on st itu ci on ai s Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais guia de orientação ao paciente filgrastim e Molgramostim este é um guia sobre o medicamento que você está recebendo gratuitamente pelo sus. seguindo suas orientações, você terá mais chance de se beneficiar com o tratamento. o medicamento é utilizado no tratamento de ANEmIA APLáSTICA, mIELODISPLASIA E NEUTROPENIAS CONSTITUCIONAIS. 1 doEnças • Anemia aplástica, mielodisplasia e neutropenias constitucionais são doenças que podem causar diminuição das defesas do organismo, aumentando o risco de infecções. 2 MEdiCaMEnto • Este medicamento fortalece as defesas do organismo, aumentando a quantidade de células brancas no sangue e diminuindo o risco de infecções. 3 guarda do MEdiCaMEnto • O medicamento deve ser guardado na geladeira, mas não deve ser congelado. • Mantenha o medicamento fora do alcance das crianças. 4 adMinistração do MEdiCaMEnto • Você poderá fazer as aplicações em hospital, sob supervisão de um profissional de enfermagem, ou em casa. Neste caso, as normas básicas de aplicação das injeções devem ser seguidas. Procure orientação de um profissional de saúde. • O medicamento pode ser usado por via intravenosa ou subcutânea. • Siga corretamente as orientações do médico em relação à via e respeite o horário de aplicação. • Procure orientações com o farmacêutico sobre como descartar de forma adequada as seringas e agulhas após o uso. 5 rEaçõEs dEsagradávEis • Apesar dos benefícios que o medicamento pode trazer, é possível que apareçam algumas reações desagradáveis, tais como dor de cabeça, batimentos irregulares do coração, tontura, perda de apetite, náuseas, alterações no paladar, reações alérgicas de pele, dor em ossos, músculos e juntas, sensibilidade à luz e problemas oculares. • Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com o médico ou farmacêutico. • Maiores informações sobre reações adversas constam no Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, documento assinado por você ou pelo responsável legal e pelo médico. 6 uso dE outros MEdiCaMEntos • Não faça uso de outros medicamentos sem o conhecimento do médico ou orientação de um profissional de saúde. 7 rEalização dos ExaMEs dE laboratório • A realização dos exames garante uma correta avaliação sobre a ação do medicamento no seu organismo. Em alguns casos, pode ser necessário ajustar a dose ou até suspender o tratamento. 57 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas de falha do tratamento. Estima-se que pacientes em hemodiálise percam em média 2 g de ferro por ano pelo método dialítico, além de perdas resultantes de outras causas (gastrointestinais, coletas de sangue frequentes, etc.), justificando-se a necessidade de avaliação sistemática e reposição apropriada5. A presença de anemia acarreta uma série de consequências aos pacientes com IRC. A qualidade de vida é afetada, uma vez que da anemia decorrem, dentre outros, sintomas como fadiga, dispneia, prejuízo da capacidade cognitiva. Há ainda uma predisposição a eventos cardiovasculares6-8, com aumento da mortalidade relacionada9 e, possivelmente, aumento da mortalidade geral destes pacientes10,11. O maior número de eventos acaba por levar a um maior número de hospitalizações com aumento de custos ao sistema de saúde3,4. A correção da anemia através do uso de alfaepoetina praticamente suprimiu a necessidade de transfusões sanguíneas e os riscos a elas associados e, além disso, promoveu benefícios em relação à melhora da qualidade de vida e do desempenho físico e cognitivo e a redução do número de hospitalizações12. Entretanto, estudos recentes têm demonstrado que a manutenção de um alvo de hemoglobina > 13 g/dl associou-se a aumento da morbimortalidade13. Diante disto, a faixa terapêutica atualmente recomendada para hemoglobina situa-se entre 10-12 g/dl. No Brasil, estima-se, a partir dos dados do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS, que, em 2008 e 2009, respectivamente, 72.730 e 75.822 pacientes submeteram-se a diálise e cerca de 90% deles, a hemodiálise. O uso de alfaepoetina fez parte do tratamento de mais de 80% destes pacientes. 3 classificação estatística internacional de doenças e probleMas relacionados à saúde (cid-10) • N18.0 Doença renal em estádio final • N18.8 Outra insuficiência renal crônica 4 diagnóstico A presença de anemia deve ser sistematicamente avaliada em pacientes com IRC, sobretudo nos com sinais/sintomas sugestivos, como fadiga, dispneia, descoramento de mucosas, taquicardia, dentre outros. Avaliação clínica completa deve ser realizada a fim de excluir outras causas de anemia. O diagnóstico de anemia se estabelece pela presença de hemoglobina < 13 g/dl em homens e mulheres na pós-menopausa e < 12 g/dl em mulheres na pré-menopausa. A avaliação laboratorial deve incluir hemograma completo, dosagem de ferritina e saturação da transferrina. A necessidade de exames adicionais, para diagnóstico diferencial de outras doenças que cursam com anemia, dependerá da avaliação clínica individualizada. Em pacientes com anemia decorrente de IRC, o hemograma costuma revelar anemia do tipo doença crônica, ou seja, normocítica e normocrômica. As reservas de ferro devem ser avaliadas e corrigidas conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Anemia na Insuficiência Renal Crônica – Reposição de Ferro III. 5 critérios de inclusão Serão incluídos neste protocolo de tratamento os pacientes com IRC que apresentarem todas as condições abaixo: • doença renal crônica nos estágios 3-5, definida como taxa de filtração glomerular calculada < 60 ml/min por 1,73 m2; • presença de anemia com nível de hemoglobina ≤10 g/dl; • reservas adequadas de ferro, definidas por ferritina sérica >100 ng/dl e saturação da transferrina > 20% em pacientes em tratamento conservador ou diálise peritoneal e ferritina sérica > 200 ng/dl e saturação da transferrina > 20% em pacientes em hemodiálise. 6 critérios de exclusão Serão excluídos deste protocolo de tratamento os pacientes que apresentarem: • hipersensibilidade ou intolerância ao medicamento ou a um de seus componentes; • hipertensão arterial sistêmica não controlada (níveis > 140/90 mmHg) mesmo com uso de 3 anti- hipertensivos; • anemia de outras etiologias. 60 A ne m ia e m P ac ie nt es c om In su fic iê nc ia R en al C rô ni ca – A lfa ep oe tin a Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Alfaepoetina 7 casos especiais Os riscos e benefícios do uso de alfaepoetina durante a gestação devem ser criteriosamente avaliados antes de sua utilização. Há evidências de que o medicamento causa anormalidades em animais, mas o risco em humanos ainda não está definido. O benefício do produto, porém, pode justificar o risco na gravidez. Não se sabe se o medicamento é excretado pelo leite materno. O uso de alfaepoetina para correção da anemia em pacientes com câncer está associado com aumento das taxas de recidiva de tumores sólidos e potencial aumento da mortalidade relacionada à doença. Diante disto, deve ser utilizada com muita cautela em pacientes com anemia por IRC e diagnóstico de câncer. 8 trataMento A suplementação de alfaepoetina em pacientes com IRC tem o potencial de reduzir de forma importante a necessidade de transfusões, com seus riscos associados, além de contribuir para evitar a sobrecarga de ferro, reduzir a massa ventricular esquerda e melhorar a qualidade de vida dos pacientes12. Os benefícios do tratamento foram avaliados em metanálise publicada por Jones e cols.14. Além do aumento dos níveis de hemoglobina e consequente melhora da qualidade de vida e redução da necessidade de transfusões, os pacientes ainda tiveram substancial redução na taxa de hospitalizações. Há diferentes agentes estimuladores da eritropoese, como alfaepoetina, betaepoetina, darbepoetina e ativadores contínuos do receptor da eritropoetina (CERA), sendo a posologia a principal diferença entre eles. A alfaepoetina, por ser o representante mais bem estudado, com maior experiência de uso clínico e perfil de segurança a longo prazo conhecido, permanece como agente de escolha no tratamento da anemia na IRC. Quando comparada à alfaepoetina, a darbepoetina não mostrou vantagens em termos de eficácia15. Não foram localizados ensaios clínicos randomizados comparando a eficácia de betaepoetina ou ativadores contínuos do receptor da eritropoetina com o tratamento padrão, alfaepoetina. Diante disto, seu uso permanece experimental, não sendo recomendado por este protocolo. pacientes em tratamento conservador e em diálise peritoneal Pacientes com IRC em tratamento conservador ou em programa de diálise peritoneal beneficiam-se do uso de alfaepoetina para correção de anemia. Estudo publicado por Revicki e cols.16 comparou seu uso contra observação em 83 pacientes com IRC em tratamento conservador. A anemia foi corrigida em 79% dos que receberam alfaepoetina e em 0% dos controles. Houve ainda melhora significativa no desempenho físico e cognitivo, além de outros itens relacionados à qualidade de vida. O impacto da correção da anemia na qualidade de vida de pacientes com IRC em tratamento conservador foi avaliado em estudo publicado por Alexander e cols.17. Os autores demonstraram que a correção da anemia correlacionou-se com melhoras estatistica e clinicamente significativas em escores de qualidade de vida. Revisão sistemática da Cochrane18 buscou avaliar a eficácia da alfaepoetina no tratamento da anemia em pacientes com IRC em tratamento conservador. Os autores concluíram que o tratamento corrige a anemia, evita transfusões e melhora a qualidade de vida e a capacidade física. Apesar de a anemia ser um conhecido fator de risco para a progressão da IRC, persiste motivo de debate se sua correção poderia retardar a necessidade de hemodiálise. Em estudo publicado por Gouva e cols.19, incluindo 88 pacientes com IRC em tratamento conservador, o uso precoce de alfaepoetina (definido como início de alfaepoetina com hemoglobina entre 9-11 g/dl) associou-se com retardo na progressão da doença e na necessidade de diálise em relação ao grupo que iniciou alfaepoetina tardiamente (início quando hemoglobina < 9 g/dl). Por outro lado, no estudo CREATE20, que randomizou 603 pacientes com IRC nos estágios 3 e 4 com alvos de hemoglobina entre 11-12,5 g/dl (grupo intervenção) ou 10,5-11,5 g/dl (grupo controle), não houve diferença em relação à progressão da doença e mais pacientes no grupo intervenção necessitaram de diálise. A massa ventricular esquerda também não parece diferir quando a alfaepoetina é iniciada mais precocente21,22. A frequência de administração de alfaepoetina em pacientes com IRC em tratamento conservador foi motivo do estudo PROMPT23. Os pacientes foram randomizados para 1 dos 4 braços 61 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas de tratamento com alfaepoetina subcutânea: 10.000 UI, 1 vez por semana; 20.000 UI, a cada 2 semanas; 30.000 UI, a cada 3 semanas; e 40.000 UI, a cada 4 semanas. O desfecho primário foi o nível de hemoglobina ao final das 16 semanas de tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa em relação aos níveis de hemoglobina e em medidas de qualidade de vida ao final do tratamento. Cerca de 90% dos pacientes dos grupos que receberam alfaepoetina a cada 1 ou 2 semanas e 75% daqueles dos grupos que a receberam a cada 3 ou 4 semanas mantiveram hemoglobina > 11 g/dl ao final do estudo. Os autores concluíram que menor frequência de administração de alfaepoetina pode ser efetiva e flexibilizaria o tratamento da anemia nesse grupo de pacientes. Em outro estudo, publicado por Pergola e cols.24, a administração de alfaepoetina semanalmente ou a cada 2 semanas mostrou-se igualmente eficaz em pacientes com IRC nos estágios 3-4. pacientes em hemodiálise Os benefícios do uso de alfaepoetina no tratamento da anemia em pacientes com IRC em hemodiálise foram claramente demonstrados no clássico estudo publicado por Eschbach e cols.12. Os 333 pacientes incluídos, com hematócrito < 30% e reservas adequadas de ferro, virtualmente eliminaram a necessidade de transfusões sanguíneas após 2 meses de tratamento com alfaepoetina, uma vez que tiveram a anemia corrigida. A dose média de alfaepoetina, utilizada por via intravenosa, foi de 75 UI/kg, 3 vezes por semana. Os pacientes tiveram ainda melhora significativa na qualidade de vida. A frequência de administração de alfaepoetina em pacientes em hemodiálise foi estudada por Lee e cols.25. Os 84 pacientes foram randomizados entre 2 grupos: o grupo intervenção, que recebia alfaepoetina 1 vez por semana por via subcutânea, e o grupo controle, que recebia alfaepoetina 2 ou 3 vezes por semana (conforme uso prévio) por via subcutânea. Não houve diferença estatisticamente significativa em relação a níveis de hemoglobina e doses de alfaepoetina após 12 semanas, desfechos principais do estudo. Tais resultados sugerem que o uso de dose única semanal pode ser uma opção no tratamento de manutenção deste grupo de pacientes. Revisão sistemática da Cochrane, publicada anteriormente ao estudo de Lee e cols.25, avaliou o impacto de diferentes frequências de administração subcutânea de alfaepoetina na correção da anemia em pacientes em diálise26. Os níveis de hemoglobina foram semelhantes, independentemente da frequência do uso da alfaepoetina (1, 2 ou 3 vezes por semana). A dose única semanal associou-se com necessidade adicional de 12 UI/kg de alfaepoetina. Não houve diferença em relação à ocorrência de efeitos adversos. reservas de ferro A manutenção de reservas adequadas de ferro associa-se à necessidade de menores doses de alfaepoetina para correção da anemia dos pacientes. Em vista disto, todos os pacientes devem ser avaliados e tratados de acordo com o PCDT de Anemia na Insuficiência Renal Crônica – Reposição de Ferro III. Via de administração A melhor via de administração de alfaepoetina permanece motivo de debate, sobretudo em relação aos pacientes em hemodiálise. Para os que estiverem em tratamento conservador e em programa de diálise peritoneal, a via preferencial é a subcutânea. A comparação entre a administração de alfaepoetina por via subcutânea ou intravenosa foi o objetivo do estudo publicado por Kaufman e cols.27. Os autores demonstraram que o uso subcutâneo foi capaz de manter os níveis de hemoglobina com uma dose de alfaepoetina 30% menor do que a administrada por via intravenosa, o que gerou significativa redução de custos ao tratamento. A taxa relatada de desconforto no local da aplicação foi muito baixa, com 86% dos pacientes que receberam alfaepoetina por via subcutânea graduando o desconforto como leve ou ausente. Estudo publicado por Messa e cols.28 buscou comparar a eficácia da administração intravenosa em relação à subcutânea no tratamento da anemia em pacientes em hemodiálise. Os resultados demonstraram que a administração intravenosa semanal foi inferior à subcutânea semanal e à intravenosa dividida em 3 doses semanais. níveis-alvo de hemoglobina Metanálise publicada por Phrommintikul e cols.13, incluindo mais de 5.000 pacientes provenientes de 9 ensaios clínicos (entre eles os recentes estudos CREATE20 e CHOIR29), buscou avaliar a relação entre nível-alvo de hemoglobina e eventos cardiovasculares e mortalidade geral e atualizou os resultados de revisão 62 A ne m ia e m P ac ie nt es c om In su fic iê nc ia R en al C rô ni ca – A lfa ep oe tin a Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Alfaepoetina 12 referências bibliográficas 1. Hsu CY, Bates DW, Kuperman GJ, Curhan GC. Relationship between hematocrit and renal function in men and women. Kidney Int. 2001;59(2):725-31. 2. Kazmi WH, Kausz AT, Khan S, Abichandani R, Ruthazer R, Obrador GT, et al. Anemia: an early complication of chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 2001;38(4):803-12. 3. Berns JS. Erythropoietin for the anemia of chronic kidney disease in hemodialysis patients [Internet]. Waltham (MA): UpToDate; 2009 [cited 2010 May 20]. Available from: http://www.uptodate.com/patients/content/topic.do ?topicKey=~yYkpYJgCgMsBCSc&selectedTitle=1~150. 4. Fishbane S. Hematologic Aspects of Kidney Disease. In: Brenner BM, editor. Brenner and Rector’s The Kidney. 8th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2007. p. 1728-38. 5. Eschbach JW, Cook JD, Scribner BH, Finch CA. Iron balance in hemodialysis patients. Ann Intern Med. 1977;87(6):710-3. 6. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Chronic kidney disease, anemia, and incident stroke in a middle-aged, community-based population: the ARIC Study. Kidney Int. 2003;64(2):610-5. 7. Jurkovitz CT, Abramson JL, Vaccarino LV, Weintraub WS, McClellan WM. Association of high serum creatinine and anemia increases the risk of coronary events: results from the prospective community-based atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2919-25. 8. Sarnak MJ, Tighiouart H, Manjunath G, MacLeond B, Griffith J, Salem D, et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol. 2002;40(1):27-33. 9. McClellan WM, Flanders WD, Langston RD, Jurkovitz C, Presley R. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1928-36. 10. Locatelli F, Pisoni RL, Combe C, Bommer J, Andreucci VE, Piera L, et al. Anaemia in haemodialysis patients of five European countries: association with morbidity and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant. 2004;19(1):121-32. 11. Levin A. The relationship of haemoglobin level and survival: direct or indirect effects? Nephrol Dial Transplant. 2002;17(Suppl 5):8-13. 12. Eschbach JW, Abdulhadi MH, Browne JK, Delano BG, Downing MR, Egrie JC, et al. Recombinant human erythropoietin in anemic patients with end-stage renal disease. Results of a phase III multicenter clinical trial. Ann Intern Med. 1989;111(12):992-1000. 13. Phrommintikul A, Haas SJ, Elsik M, Krum H. Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet. 2007;369(9559):381-8. 14. Jones M, Ibels L, Schenkel B, Zagari M. Impact of epoetin alfa on clinical end points in patients with chronic renal failure: a meta-analysis. Kidney Int. 2004;65(3):757-67. 15. Vanrenterghem Y, Bárány P, Mann JF, Kerr PG, Wilson J, Baker NF, et al. Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEPO in dialysis patients. Kidney Int. 2002;62(6):2167-75. 16. Revicki DA, Brown RE, Feeny DH, Henry D, Teehan BP, Rudnick MR, et al. Health-related quality of life associated with recombinant human erythropoietin therapy for predialysis chronic renal disease patients. Am J Kidney Dis. 1995;25(4):548-54. 17. Alexander M, Kewalramani R, Agodoa I, Globe D. Association of anemia correction with health related quality of life in patients not on dialysis. Curr Med Res Opin. 2007;23(12):2997-3008. 18. Cody J, Daly C, Campbell M, et al. Recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD003266. 19. Gouva C, Nikolopoulos P, Ioannidis JP, Siamopoulos KC. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial. Kidney Int. 2004;66(2):753-60. 20. Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006;355(20):2071-84. 21. Macdougall IC, Temple RM, Kwan JT. Is early treatment of anaemia with epoetin-alpha beneficial to pre- dialysis chronic kidney disease patients? Results of a multicentre, open-label, prospective, randomized, comparative group trial. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(3):784-93. Epub 2006 Sep 12. 65 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 22. Roger SD, McMahon LP, Clarkson A, Disney A, Harris D, Hawley C, et al. Effects of early and late intervention with epoetin alpha on left ventricular mass among patients with chronic kidney disease (stage 3 or 4): results of a randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol. 2004;15(1):148-56. 23. Provenzano R, Bhaduri S, Singh AK; PROMPT Study Group. Extended epoetin alfa dosing as maintenance treatment for the anemia of chronic kidney disease: the PROMPT study. Clin Nephrol. 2005;64(2):113-23. 24. Pergola PE, Gartenberg G, Fu M, Wolfson M, Rao S, Bowers P. A randomized controlled study of weekly and biweekly dosing of epoetin alfa in CKD Patients with anemia. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(11):1731-40. Epub 2009 Sep 17. 25. Lee YK, Kim SG, Seo JW, Oh JE, Yoon JW, Koo JR, et al. A comparison between once-weekly and twice- or thrice- weekly subcutaneous injection of epoetin alfa: results from a randomized controlled multicentre study. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(10):3240-6. Epub 2008 May 9. 26. Cody J, Daly C, Campbell M, et al. Frequency of administration of recombinant human erythropoietin for anaemia of end- stage renal disease in dialysis patients. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD003895. 27. Kaufman JS, Reda DJ, Fye CL, Goldfarb DS, Henderson WG, Kleinman JG, et al. Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Erythropoietin in Hemodialysis Patients. N Engl J Med. 1998;339(9):578-83. 28. Messa P, Nicolini MA, Cesana B, Brezzi B, Zattera T, Magnasco A, et al. Efficacy prospective study of different frequencies of Epo administration by i.v. and s.c. routes in renal replacement therapy patients. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(2):431-6. Epub 2005 Oct 25. 29. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Banhart H, Sapp S, Wolfson M, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006;355(20):2085-98. 30. Strippoli GF, Navaneethan SD, Craig JC. Haemoglobin and haematocrit targets for the anaemia of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD003967. 31. Clement FM, Klarenbach S, Tonelli M, Johnson JA, Manns BJ. The impact of selecting a high hemoglobin target level on health-related quality of life for patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2009;169(12):1104-12. 32. Parfrey PS, Lauve M, Latremouille-Viau D, Lefebvre P. Erythropoietin therapy and left ventricular mass index in CKD and ESRD patients: a meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(4):755-62. Epub 2009 Apr 1. 33. Tolman C, Richardson D, Bartlett C, Will E. Structured conversion from thrice weekly to weekly erythropoietic regimens using a computerized decision-support system: a randomized clinical study. J Am Soc Nephrol. 2005;16(5):1463-70. Epub 2005 Mar 23. 34. Brimble KS, Rabbat CG, McKenna P, Lambert K, Carlisle EJ. Protocolized anemia management with erythropoietin in hemodialysis patients: a randomized controlled trial. J Am Soc Nephrol. 2003;14(10):2654-61. 35. Patterson P, Allon M. Prospective evaluation of an anemia treatment algorithm in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1998;32(4):635-41. 36. Rossert J, Gassmann-Mayer C, Frei D, McClellan W. Prevalence and predictors of epoetin hyporesponsiveness in chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(3):794-800. Epub 2007 Jan 8. 66 A ne m ia e m P ac ie nt es c om In su fic iê nc ia R en al C rô ni ca – A lfa ep oe tin a Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Alfaepoetina Eu, _____________________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de alfaepoetina, indicada para o tratamento de anemia na insuficiência renal crônica. Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram resolvidas pelo médico _____________________________________________________ (nome do médico que prescreve). Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras: • correção da anemia e consequente redução da necessidade de transfusões; • melhora dos sintomas e da qualidade de vida; • redução do número de hospitalizações; • melhora da capacidade cognitiva e do desempenho físico. Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso deste medicamento: • os riscos do medicamento ainda não são bem conhecidos na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico; • efeitos adversos mais comumente relatados – tonturas, sonolência, febre, dor de cabeça, dor nas juntas e nos músculos, fraqueza e aumento da pressão arterial. Também podem ocorrer problemas graves no coração, como infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (derrame), além da formação de trombos. Ausência da produção de células vermelhas do sangue foi relatada raramente após meses a anos de tratamento com alfaepoetina; • reações no local da injeção, como queimação e dor, podem ocorrer, mas mais frequentemente em pacientes que receberam o medicamento por via subcutânea do que por via intravenosa; • contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao medicamento ou a um de seus componentes e em caso de pressão alta não controlada. • o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem. Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo- me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento. Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato. Local: Data: Nome do paciente: Cartão Nacional de Saúde: Nome do responsável legal: Documento de identificação do responsável legal: _____________________________________ Assinatura do paciente ou do responsável legal Médico responsável: CRM: UF: ___________________________ Assinatura e carimbo do médico Data:____________________ observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado de Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia, e a outra, entregue ao usuário ou a seu responsável legal. termo de esclarecimento e responsabilidade alfaepoetina 67 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas ficha farmacoterapêutica anemia em pacientes com insuficiência renal crônica alfaepoetina e sacarato de Hidróxido de ferro iii 1 dados do paciente Nome: ___________________________________________________________________________________ Cartão Nacional de Saúde: _________________________________RG: _____________________________ Nome do cuidador: _________________________________________________________________________ Cartão Nacional de Saúde: _________________________________RG: _____________________________ Sexo: o Masculino o Feminino DN:_____/_____/______Idade:______Peso:_______Altura:_______________ Endereço: ________________________________________________________________________________ Telefones: ________________________________________________________________________________ Médico assistente: ___________________________________________CRM: __________________________ Telefones: ________________________________________________________________________________ 2 aValiação farMacoterapêutica 2.1 Possui anemia com nível de hemoglobina ≤ 10 g/dl? o não g Não dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente o sim g Indicar o valor da hemoglobina antes do início do tratamento: _______________________________ 2.2 É portador de doença renal crônica? o não g Não dispensar (outras causas de anemia não são tratadas neste PCDT) o sim g Qual o estágio? _________________________________________________________________ 2.3 Apresenta estoques de ferro adequados? (ferritina sérica > 100 ng/dl e saturação da transferrina > 20% em pacientes em tratamento conservador ou diálise peritoneal e ferritina sérica > 200 ng/dl e saturação da transferrina > 20% em pacientes em hemodiálise) o não g Passar para a próxima pergunta o sim g Passar para a pergunta 2.5 2.4 Possui prescrição de suplementação de ferro? o não g Encaminhar o paciente ao médico assistente o sim 2.5 Possui outras doenças diagnosticadas? o não o sim g Quais? _________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________________ (para pacientes hipertensos, estão recomendados monitorização rigorosa da pressão arterial e acompanhamento cardiológico) 2.6 Faz uso de outros medicamentos? o não o sim g Quais? Nome comercial Nome genérico Dose total/dia e via Data de início Prescrito o não o sim o não o sim o não o sim o não o sim 70 A ne m ia e m P ac ie nt es c om In su fic iê nc ia R en al C rô ni ca – A lfa ep oe tin a Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Alfaepoetina 2.7 Já apresentou reações alérgicas a medicamentos? o não o sim g Quais? A que medicamentos? ______________________________________________ 3 Monitorização do trataMento exames laboratoriais Inicial 1o mês 2o mês 3o mês 4o mês 5o mês 6o mês Data prevista Data Hemoglobina* Hematócrito Reticulócitos Leucócitos Plaquetas Ferritina sérica** Saturação de transferrina** 7o mês 8o mês 9o mês 10o mês 11o mês 12o mês Data prevista Data Hemoglobina* Hematócrito Reticulócitos Leucócitos Plaquetas Ferritina sérica** Saturação de transferrina** * Deve ser monitorizada a cada 2 semanas até a estabilização dos níveis; após, a cada ajuste de dose de alfaepoetina. Quando houver nível de hemoglobina estável após 2 medidas consecutivas, o exame pode ser mensal. ** Deve ser monitorizada a cada mês até atingir o alvo terapêutico; após, a cada 3 meses. 3.1 Após 1 mês de tratamento com alfaepoetina, qual o aumento semanal de hemoglobina? se < 0,3 g/dl g aumentar a dose em 25%, respeitando o limite da dose máxima, que é de 300 UI/kg/semana, por via subcutânea, e de 450 UI/kg/semana, por via intravenosa se 0,3-0,5 g/dl g manter a dose em uso se > 0,5 g/dl ou Hb entre 12 - 13 g/dl g reduzir a dose em 25% - 50%, respeitando o limite da dose mínima recomendada, que é de 50 UI/kg/semana, por via subcutânea 3.2 Apresentou ferritina sérica > 800 ng/dl (ou > 1.200 ng/dl em pacientes com doses > 22.500 UI/ semana de alfaepoetina) ou saturação de transferrina > 50%? não g Dispensar sim g Suspender temporariamente o tratamento com sacarato de hidróxido de ferro III 3.3 Apresentou hemoglobina > 13 g/dl? não g Dispensar sim g Suspender temporariamente o tratamento com alfaepoetina 71 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 3.4 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (preencher Tabela de Registro de Eventos Adversos) não g Dispensar sim g Passar para a pergunta 3.5 3.5 Necessita de avaliação do médico assistente com relação ao evento adverso? não g Dispensar sim g Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente tabela de registro de eVentos adVersos Data da entrevista Evento adverso *Intensidade q Conduta principais reações adversas já relatadas: reações no local da injeção (como queimação e dor), tontura, sonolência, febre, cefaleia, artralgia, mialgia, fraqueza, gosto metálico, náuseas, vômitos, alteração na pressão arterial, visão dupla, formigamentos, distúrbios gastrointestinais * intensidade: (L) leve; (M) moderada; (A) acentuada q conduta: (F) farmacológica (indicação de medicamento de venda livre); (NF) não farmacológica (nutrição, ingestão de água, exercício, outros); (EM) encaminhamento ao médico assistente; (OU) outro (descrever) 72 A ne m ia e m P ac ie nt es c om In su fic iê nc ia R en al C rô ni ca – A lfa ep oe tin a Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica – Alfaepoetina 8 eM caso de dúVida • Se você tiver qualquer dúvida que não esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude, procure orientação com o médico ou farmacêutico do SUS. 9 outras inforMações _________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ levAr cAixA de iSOpOr pArA trAnSpOrtAr O medicAmentO dA fArmáciA Até SuA cASA e guArdá-lO imediAtAmente nA gelAdeirA. Se, pOr Algum mOtivO, nãO uSAr O medicAmentO, devOlvA-O à fArmáciA dO SuS. 75 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 76 Consultores: Guilherme Geib, Fernando Saldanha Thomé, Pedro Renato Chocair, Carlos Alberto Prompt Bárbara Corrêa Krug e Karine Medeiros Amaral Editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame Os autores declararam ausência de conflito de interesses. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Portaria SAS/MS no 226, de 10 de maio de 2010. (Retificada em 27.08.10) Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica - Reposição de Ferro III 1 MEtodologia dE busCa da litEratura Foram utilizados como estratégia de busca no Medline/Pubmed os termos “ferric oxide”[Mesh] ou “iron”[Mesh] ou “iron compounds”[Mesh] e (“kidney failure, chronic”[Mesh] ou “hemodialysis”[Mesh]) e “anemia”[Mesh], restringindo-se a busca para ensaios clínicos randomizados e metanálises publicados nos últimos 10 anos. A busca resultou em 28 artigos. No Embase, foram empregados como estratégia de busca os termos ‘hemodialysis’/exp ou ‘chronic kidney failure’/exp ou ‘dialysis’/exp e ‘anemia’/exp e ‘iron’/exp, limitando-se a ensaios clínicos randomizados, metanálises e revisões da Cochrane, publicados nos últimos 10 anos. A busca resultou em 54 artigos. Quando avaliadas em conjunto, as buscas em ambas as bases de dados identificaram 9 ensaios clínicos e 2 metanálises com intervenções e desfechos relevantes para o tema de interesse deste protocolo. As buscas foram realizadas no dia 15/12/09. Foram consultados ainda o UpToDate, versão 17.3, através do site http://www.uptodateonline.com, e as diretrizes da National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, através do site http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_commentaries.cfm#guidelines, ambos acessados em 30/11/2009. A consulta à bibliografia dessas fontes levou à identificação de outros 11 estudos observacionais, utilizados principalmente na Introdução deste protocolo. 2 introdução Anemia é uma complicação frequente e importante da insuficiência renal crônica (IRC), associando-se com aumento de morbidade e mortalidade1-5. O conceito clássico de anemia, segundo a Organização Mundial de Saúde, considera que há anemia quando a hemoglobina for < 13 g/dl em homens e mulheres na pós-menopausa e < 12 g/dl em mulheres na pré-menopausa. Esta condição estará presente em cerca de 90% dos pacientes com IRC e taxa de filtração glomerular < 25-30 ml/min1. Entretanto, anemia pode estar presente em pacientes com depuração da creatinina entre 30-60 ml/min, e o consenso atual sugere que a reposição de ferro e de alfaepoetina deve ser feita tendo como meta níveis de hemoglobina entre 11-12 g/dl6,7. Na maioria dos casos, a anemia decorre primariamente da produção renal reduzida de eritropoetina. A manutenção de estoques corporais adequados de ferro é fundamental para uma boa resposta ao tratamento com alfaepoetina, sendo a deficiência de ferro ou sua reduzida disponibilidade as principais causas de falha do tratamento. Estima-se que pacientes em hemodiálise percam em média 2 g de ferro por ano pelo método dialítico, além de perdas por outras causas (gastrointestinais, coletas de sangue frequentes, etc.), justificando-se a necessidade de avaliação sistemática e reposição apropriada8. No Brasil, estima-se, a partir dos dados dos Sistemas de Informações Ambulatoriais do Sistema Único de Saúde (SUS), que, em 2008 e 2009, respectivamente, 72.730 e 75.822 pacientes submeteram-se a diálise e cerca de 90% deles, a hemodiálise. O uso de alfaepoetina fez parte do tratamento de mais de 80% destes pacientes9. Apesar de a reposição de ferro ter benefícios definidos em relação à correção da anemia da IRC e à redução de doses de alfaepoetina, a melhor forma de administração e os parâmetros para sua indicação e acompanhamento ainda são motivos de controvérsia, razão pela qual sua protocolização pelo SUS faz-se necessária. 77 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas dose de manutenção Indicada para manter os estoques adequados de ferro em pacientes com níveis de ferritina > 200 ng/dl e saturação da transferrina > 20%. Devem ser administrados 100 mg de ferro por via intravenosa em dose única a cada 15 dias. Em pacientes com deficiência relativa de ferro que necessitem de doses de alfaepoetina > 225 UI/kg/ semana ou 22.500 UI/semana, pode-se considerar novo curso de dose de ataque (1.000 mg de ferro divididos em 10 sessões de hemodiálise), após avaliados os riscos e benefícios. 8.3 tEMpo dE trataMEnto – Critérios dE intErrupção O tratamento com ferro parenteral deve ser interrompido temporariamente quando a saturação de transferrina for > 50% ou a ferritina sérica for > 800 ng/dl (> 1.200 ng/dl em pacientes necessitando de doses de alfaepoetina > 225 UI/kg/semana ou 22.500 UI/semana). Após o retorno dos valores de ferritina sérica para 500 ng/dl (800 ng/dl em pacientes necessitando de doses de alfaepoetina > 225 UI/kg/semana ou 22.500 UI/semana) ou da saturação de transferrina para valores < 50%, recomenda-se reiniciar o uso de ferro parenteral com a metade da dose anterior. 8.4 objEtivos do trataMEnto • Manter os níveis de hemoglobina entre 10-12 g/dl. • Manter o nível sérico de ferritina entre 200-800 ng/dl (até 1.200 ng/dl em pacientes necessitando de doses de alfaepoetina > 225 UI/kg/semana ou 22.500 UI/semana). • Manter a saturação da transferrina entre 20%-50%. • Reduzir, quando possível, a dose terapêutica necessária de alfaepoetina. • Em pacientes em diálise peritoneal ou tratamento conservador, manter ferritina > 100 ng/dl e saturação de transferrina entre 20%-50%. 8.5 bEnEfíCios EspErados • Correção da anemia e, consequentemente, melhora da capacidade funcional e da qualidade de vida, além de redução da morbimortalidade pela IRC • Otimização das doses de alfaepoetina 9 Monitorização Antes do início do tratamento, os pacientes devem realizar hemograma completo, dosagens de ferritina e saturação de transferrina com vistas ao diagnóstico diferencial de anemia e estabelecimento da deficiência de ferro. Dosagens de hemoglobina, ferritina e saturação de transferrina devem ser repetidas mensalmente enquanto estiverem fora do alvo terapêutico. Após, mantêm-se dosagens mensais de hemoglobina e trimestrais de ferritina e saturação de transferrina. O uso de ferro parenteral deve ser suspenso 7-10 dias antes da realização dos exames. Deve-se dar atenção especial aos casos de anafilaxia com sacarato de hidróxido de ferro III ou produtos semelhantes, bem como aos com suspeita de infecção ativa ou insuficiência hepática. 10 rEgulação/ControlE/avaliação pElo gEstor Os pacientes devem ser acompanhados em serviços especializados de hemodiálise. Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação de uso do medicamento. 11 tErMo dE EsClarECiMEnto E rEsponsabilidadE – tEr É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica. 80 A ne m ia e m P ac ie nt es c om In su fic iê nc ia R en al C rô ni ca - R ep os iç ão d e Fe rr o III Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica - Reposição de Ferro III 12 rEfErênCias bibliográfiCas 1. Kazmi WH, Kausz AT, Khan S, Abichandani R, Ruthazer R, Obrador GT, et al. Anemia: an early complication of chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 2001;38(4):803-12. 2. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Chronic kidney disease, anemia, and incident stroke in a middle-aged, community-based population: the ARIC Study. Kidney Int. 2003;64(2):610-5. 3. Jurkovitz CT, Abramson JL, Vaccarino LV, Weintraub WS, McClellan WM. Association of high serum creatinine and anemia increases the risk of coronary events: results from the prospective community-based atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2919-25. 4. McClellan WM, Flanders WD, Langston RD, Jurkovitz C, Presley R. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1928-36. 5. Sarnak MJ, Tighiouart H, Manjunath G, MacLeod B, Griffith J, Salem D, et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol. 2002;40(1):27-33. 6. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006;355(20):2085-98. 7. Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006;355(20):2071-84. 8. Eschbach JW, Cook JD, Scribner BH, Finch CA. Iron balance in hemodialysis patients. Ann Intern Med. 1977;87(6):710-3. 9. Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN). Censo de Diálise SBN 2008 [Internet]. São Paulo: SBN; 2008 [citado 2009 Nov 30]; Disponível em: http://198.106.86.84/Censo/2008/censoSBN2008.pdf. 10. Anirban G, Kohli HS, Jha V, Gupta KL, Sakhuja V. The comparative safety of various intravenous iron preparations in chronic kidney disease patients. Ren Fail. 2008;30(6):629-38. 11. Li H, Wang SX. Intravenous iron sucrose in peritoneal dialysis patients with renal anemia. Perit Dial Int. 2008;28(2):149-54. 12. Besarab A, Amin N, Ahsan M, Vogel SE, Zazuwa G, Frinak S, et al. Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2000;11(3):530-8. 13. DeVita MV, Frumkin D, Mittal S, Kamran A, Fishbane S, Michelis MF. Targeting higher ferritin concentrations with intravenous iron dextran lowers erythropoietin requirement in hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2003;60(5):335-40. 14. Li H, Wang SX. Intravenous iron sucrose in Chinese hemodialysis patients with renal anemia. Blood Purif. 2008;26(2):151-6. Epub 2008 Jan 22. 15. Sav T, Tokgoz B, Sipahioglu MH, Deveci M, Sari I, Oymak O, et al. Is there a difference between the allergic potencies of the iron sucrose and low molecular weight iron dextran? Ren Fail. 2007;29(4):423-6. 16. Sheashaa H, El-Husseini A, Sabry A, Hassan N, Salem A, Khalil A, et al. Parenteral iron therapy in treatment of anemia in end-stage renal disease patients: a comparative study between iron saccharate and gluconate. Nephron Clin Pract. 2005;99(4):c97-101. Epub 2005 Feb 3. 17. Ruiz-Jaramillo Mde L, Guízar-Mendoza JM, Gutiérrez-Navarro Mde J, Dubey-Ortega LA, Amador-Licona N. Intermittent versus maintenance iron therapy in children on hemodialysis: a randomized study. Pediatr Nephrol. 2004;19(1):77-81. Epub 2003 Nov 22. 18. Coyne DW, Kapoian T, Suki W, Singh AK, Moran JE, Dahl NV, et al. Ferric gluconate is highly efficacious in anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferrin saturation: results of the Dialysis Patients’ Response to IV Iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study. J Am Soc Nephrol. 2007;18(3):975-84. Epub 2007 Jan 31. 19. Rozen-Zvi B, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L, Shpilberg O, Gafter U. Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2008;52(5):897-906. Epub 2008 Oct 8. 20. Gillespie RS, Wolf FM. Intravenous iron therapy in pediatric hemodialysis patients: a meta-analysis. Pediatr Nephrol. 2004;19(6):662-6. Epub 2004 Mar 30. 81 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 21. Kapoian T, O’Mara NB, Singh AK, Moran J, Rizkala AR, Geronemus R, et al. Ferric gluconate reduces epoetin requirements in hemodialysis patients with elevated ferritin. J Am Soc Nephrol. 2008;19(2):372-9. Epub Jan 23. 22. Charytan C, Levin N, Al-Saloum M, Hafeez T, Gagnon S, Van Wyck DB. Efficacy and safety of iron sucrose for iron deficiency in patients with dialysis-associated anemia: North American clinical trial. Am J Kidney Dis. 2001;37(2):300-7. 82 A ne m ia e m P ac ie nt es c om In su fic iê nc ia R en al C rô ni ca - R ep os iç ão d e Fe rr o III Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica - Reposição de Ferro III Paciente solicita o medicamento. Fluxograma de Dispensação de Sacarato de hidróxido de ferro IIIAnemia na Insuficiência Renal Crônica Possui LME corretamente preenchido e demais documentos exigidos? Orientar o paciente. CID-10, exames e dose estão de acordo com o preconizado pelo PCDT? Não Sim Encaminhar o paciente ao médico assistente. Realizar entrevista farmacoterapêutica inicial com o farmacêutico. Não Sim Processo deferido? Não dispensar e justificar ao paciente. Não Orientar o paciente. Sim Dispensação a cada mês de tratamento Entrevista farmacoterapêutica de monitorização Paciente apresentou alteração nos exames não compatível com o curso do tratamento ou eventos adversos significativos? Dispensar* e solicitar parecer do médico assistente. Dispensar. Sim Não CID-10: N18.0, N18.8 Exames: ✓ hemograma ✓ saturação de transferrina e ferritina ✓ creatinina (para tratamento conservador) Dose: ✓ dose de ataque: 1.000 mg, por EV, divididos em 10 sessões de hemodiálise ✓ dose de manutenção: 100 mg, por EV, em dose única a cada 15 dias. Para gestantes: 25 mg por semana, por EV Exames necessários para monitorização: ✓ hemograma Periodicidade: a cada mês ✓ saturação de transferrina e ferritina Periodicidade: a cada mês até atingir o alvo terapêutico; após, a cada 3 meses * Observação: se a saturação de transferrina superior a 50% ou ferritina sérica for superior a 800ng/dL (superior a 1.200 ng/dL em pacientes necessitando doses de alfaepoetina superiores a 225 UI/Kg/ semana ou 22.500 UI/semana): não dispensar. fluxograma de dispensação de sacarato de Hidróxido de ferro iii anemia em pacientes com insuficiência renal Crônica 85 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas ficha farmacoterapêutica anemia em pacientes com insuficiência renal Crônica alfaepoetina e sacarato de Hidróxido de ferro iii 1 dados do paCiEntE Nome: ___________________________________________________________________________________ Cartão Nacional de Saúde: _________________________________RG: _____________________________ Nome do cuidador: _________________________________________________________________________ Cartão Nacional de Saúde: _________________________________RG: _____________________________ Sexo: o Masculino o Feminino DN:_____/_____/______Idade:______Peso:_______Altura:_______________ Endereço: ________________________________________________________________________________ Telefones: ________________________________________________________________________________ Médico assistente: ___________________________________________CRM: __________________________ Telefones: ________________________________________________________________________________ 2 avaliação farMaCotErapêutiCa 2.1 Possui anemia com nível de hemoglobina ≤ 10 g/dl? o não g Não dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente o sim g Indicar o valor da hemoglobina antes do início do tratamento: _______________________________ 2.2 É portador de doença renal crônica? o não g Não dispensar (outras causas de anemia não são tratadas neste PCDT) o sim g Qual o estágio? _________________________________________________________________ 2.3 Apresenta estoques de ferro adequados? (ferritina sérica > 100 ng/dl e saturação da transferrina > 20% em pacientes em tratamento conservador ou diálise peritoneal e ferritina sérica > 200 ng/dl e saturação da transferrina > 20% em pacientes em hemodiálise) o não g Passar para a próxima pergunta o sim g Passar para a pergunta 2.5 2.4 Possui prescrição de suplementação de ferro? o não g Encaminhar o paciente ao médico assistente o sim 2.5 Possui outras doenças diagnosticadas? o não o sim g Quais? ________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________________ (para pacientes hipertensos, estão recomendados monitorização rigorosa da pressão arterial e acompanhamento cardiológico) 2.6 Faz uso de outros medicamentos? o não o sim g Quais? Nome comercial Nome genérico Dose total/dia e via Data de início Prescrito o não o sim o não o sim o não o sim o não o sim 86 A ne m ia e m P ac ie nt es c om In su fic iê nc ia R en al C rô ni ca - R ep os iç ão d e Fe rr o III Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica - Reposição de Ferro III 2.7 Já apresentou reações alérgicas a medicamentos? o não o sim g Quais? A que medicamentos? _____________________________________________ 3 Monitorização do trataMEnto Exames laboratoriais Inicial 1o mês 2o mês 3o mês 4o mês 5o mês 6o mês Data prevista Data Hemoglobina* Hematócrito Reticulócitos Leucócitos Plaquetas Ferritina sérica** Saturação de transferrina** 7o mês 8o mês 9o mês 10o mês 11o mês 12o mês Data prevista Data Hemoglobina* Hematócrito Reticulócitos Leucócitos Plaquetas Ferritina sérica** Saturação de transferrina** * Deve ser monitorizada a cada 2 semanas até a estabilização dos níveis; após, a cada ajuste de dose de alfaepoetina. Quando houver nível de hemoglobina estável após 2 medidas consecutivas, o exame pode ser mensal. ** Deve ser monitorizada a cada mês até atingir o alvo terapêutico; após, a cada 3 meses. 3.1 Após 1 mês de tratamento com alfaepoetina, qual o aumento semanal de hemoglobina? se < 0,3 g/dl g aumentar a dose em 25%, respeitando o limite da dose máxima, que é de 300 UI/kg/semana, por via subcutânea, e de 450 UI/kg/semana, por via intravenosa se 0,3-0,5 g/dl g manter a dose em uso se > 0,5 g/dl ou Hb entre 12-13 g/dl g reduzir a dose em 25%-50%, respeitando o limite da dose mínima recomendada, que é de 50 UI/kg/semana, por via subcutânea 3.2 Apresentou ferritina sérica > 800 ng/dl (ou > 1.200 ng/dl em pacientes com doses > 22.500 UI/ semana de alfaepoetina) ou saturação de transferrina > 50%? não g Dispensar sim g Suspender temporariamente o tratamento com sacarato de hidróxido de ferro III 3.3 Apresentou hemoglobina > 13 g/dl? não g Dispensar sim g Suspender temporariamente o tratamento com alfaepoetina 87 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas guia de orientação ao paciente sacarato de Hidróxido de ferro iii este é um guia sobre o medicamento que você está recebendo gratuitamente pelo sus. seguindo suas orientações, você terá mais chance de se beneficiar com o tratamento. o medicamento é utilizado no tratamento de ANEmIA NA INSufIcIêNcIA RENAL cRôNIcA. 1 doEnça • A anemia ocorre quando há menos células vermelhas no sangue do que o normal. Em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC), é uma importante complicação. A anemia leva a uma piora da qualidade de vida, devendo ser acompanhada de forma cuidadosa. • A anemia pode ser causada pela deficiência de eritropoetina, substância responsável pelo estímulo da produção das células vermelhas do sangue. Outras causas incluem diálise inadequada, infecções, inflamações, tumores. 2 MEdiCaMEnto • Este medicamento melhora os sintomas da doença com a correção da anemia, reduz as doses necessárias de alfaepoetina, além de melhorar o desempenho físico e a qualidade de vida. 3 guarda do MEdiCaMEnto • Guarde os medicamentos protegidos do calor, ou seja, evite lugares onde exista variação de temperatura (cozinha e banheiro). • Conserve as ampolas na embalagem original. 4 adMinistração do MEdiCaMEnto • O medicamento deverá ser administrado por injeção intravenosa, em ambiente hospitalar ou em clínica de diálise. 5 rEaçõEs dEsagradávEis • Apesar dos benefícios que o medicamento pode trazer, é possível que apareçam algumas reações desagradáveis, tais como reações no local da injeção (como queimação e dor), tontura, gosto metálico, náuseas, vômitos, alteração na pressão arterial, visão dupla, formigamentos, distúrbios gastrointestinais. • Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas, comunique-se com o médico ou farmacêutico. • Maiores informações sobre reações adversas constam no Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, documento assinado por você ou pelo responsável legal e pelo médico. 6 uso dE outros MEdiCaMEntos • Não faça uso de outros medicamentos sem o conhecimento do médico ou orientação de um profissional de saúde. 7 para sEguir rECEbEndo o MEdiCaMEnto • Retorne à farmácia a cada mês, com os seguintes documentos: − Receita médica atual − Cartão Nacional de Saúde ou RG − Exames: hemoglobina, ferritina e saturação da transferrina a cada mês enquanto os valores não estiverem adequados; após, hemoglobina a cada mês; ferritina e saturação da transferrina a cada 3 meses. 90 A ne m ia e m P ac ie nt es c om In su fic iê nc ia R en al C rô ni ca - R ep os iç ão d e Fe rr o III Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal Crônica - Reposição de Ferro III 8 EM Caso dE dúvida • Se você tiver qualquer dúvida que não esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude, procure orientação com o médico ou farmacêutico do SUS. 9 outras inforMaçõEs _________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ se, por algum motivo, não usar o medicamento, devolva-o à farmácia do sus. 91 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 92 A ng io ed em a Angioedema danazol com intuito profilático, conforme orientação constante do item Esquema de Administração12-23. 8 TRATAMENTO O tratamento do AEH pode ser subdividido em: • tratamento das crises; • profilaxia a longo prazo das crises; • profilaxia a curto prazo das crises. Por ser uma doença genética, também está indicada realização de aconselhamento genético por médico geneticista. O tratamento das crises é predominantemente hospitalar, não sendo, portanto, alvo deste PCDT. O tratamento, neste caso, não inclui o uso de danazol7,9,18. Se houver risco de asfixia, pode-se utilizar plasma fresco. Já foram usados na profilaxia das crises andrógenos atenuados e agentes antifibrinolíticos: ácido épsilon aminocaproico (inibidor da plasmina) e ácido tranexâmico (inibidor da ativação do plasminogênio), com maior eficácia dos andrógenos7-18. Entre os andrógenos atenuados, danazol é o T mais utilizado, pelo nível de evidência. Ensaio clínico duplo-cego com 9 pacientes comparou 93 cursos de 28 dias de danazol com placebo em pacientes com AEH. As crises ocorreram em 93,6% dos cursos com placebo contra 2,2% de danazol (P < 0,001). Análise do efeito de danazol demonstrou que as crises ocorreram mais tardiamente nos pacientes durante um curso de placebo precedido de um curso de danazol (média de 14 dias contra 9 dias se precedido de placebo: P < 0,05). Não houve diferença de efeitos adversos nos dois grupos (cursos)16. Considerando a magnitude do efeito nesse ensaio clínico, danazol continua sendo o medicamento de primeira escolha para a prevenção de novas crises. As contraindicações para seu uso são: • gravidez; • amamentação; • insuficiência renal, hepática ou cardíaca; • neoplasia de próstata. Nos casos acima, o médico responsável pelo paciente deve ponderar os riscos e benefícios de seu uso. O paciente deve ser monitorizado pela possibilidade de desenvolver adenoma hepático e hipertensão intracraniana benigna (pseudotumor cerebral) após o uso prolongado deste fármaco23. É controversa a associação entre uso de danazol e risco aumentado de aterosclerose24,25,26. Estudos de acompanhamento de longo prazo de pacientes utilizando danazol demonstraram que o benefício da prevenção de crises é maior em casos mais graves e que a monitorização de efeitos adversos deve ser mandatória14,15. Farkas e cols.27, em um estudo longitudinal e retrospectivo, avaliaram 92 pacientes com AEH, sendo 46 em uso de danazol (dose diária de manutenção: 33-200 mg/dia) e 46 sem tratamento, por um período mínimo de 4 anos, não sendo encontradas, entre os dois grupos, diferenças clinicamente relevantes nos parâmetros de função e de ultrassonografia hepática. Os autores sugerem que o desenvolvimento de tumores hepáticos relacionados ao uso de danazol está associado a doses diárias mais elevadas (400-800 mg), à falta de monitorização dos pacientes e ao maior tempo de uso (neste caso, independentemente da dose), e chamam a atenção para a necessidade de definição da menor dose clinicamente eficaz. Dada a raridade da situação clínica, os estudos com outros medicamentos além do danazol, inclusive inibidores da plasmina e da ativação do plasminogênio, são metodologicamente limitados28. A busca realizada não encontrou ensaios clínicos randomizados contra placebo (ou contra danazol) envolvendo o ácido épsilon aminocaproico. Em relação ao ácido tranexâmico, foi localizado um único ensaio clínico contra placebo, do tipo cruzado e duplo-cego, envolvendo este medicamento. Tal estudo incluiu 5 pacientes, com efeito positivo em 3 deles29. Assim, danazol permanece como o medicamento melhor estudado nesta condição clínica e, por isso, recomendado neste protocolo como agente profilático das crises de AEH. 95 Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas 8.1 FÁRMACO Danazol: cápsula de 50, 100 e 200 mg 8.2 ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO Danazol: 200 mg, por via oral, divididos em 2 administrações diárias, durante o primeiro mês. Após, a dose deve ser ajustada conforme resposta clínica e laboratorial (ver Monitorização). Se o paciente com AEH for exposto à situação potencialmente desencadeadora de crise, danazol deve ser administrado nas 2 semanas que antecedem o procedimento, com o dobro da dose utilizada para controle clínico. 8.3 TEMPO DE TRATAMENTO − CRITÉRIO DE INTERRUPÇÃO O tratamento deve ser mantido continuadamente. A menor dose deve ser estabelecida para o controle dos sintomas clínicos e minimização dos efeitos adversos. Na presença de tumores hepáticos, o tratamento deve ser interrompido. 8.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS • Redução do número e/ou da gravidade das manifestações de angioedema 9 MONITORIZAÇÃO Após o primeiro mês de tratamento, deve-se avaliar a resposta clínica (ausência de evento agudo) e laboratorial (atividade de C1-INH em aproximadamente 50% do valor normal e C4 dentro dos valores normais). Se o resultado inicial for satisfatório, deve-se reduzir a dose de danazol para a menor dose capaz de controlar os sintomas clínicos. Se o resultado for insatisfatório, a dose diária pode ser aumentada até o máximo de 600 mg. Efeitos androgênicos, como mudança de voz, acne, aumento de pelos, irregularidade menstrual, acúmulo de gordura, entre outros, devem ser acompanhados. Em relação aos efeitos adversos, devem ser avaliados hematócrito, hemoglobina, AST, ALT, gama-GT, fosfatase alcalina, colesterol total e frações, triglicerídios e realizado exame qualitativo de urina a cada 6 meses. Sugere-se ultrassonografia abdominal anual para visualização hepática, devido ao risco de desenvolvimento de tumor hepático. Em pacientes que estiverem fazendo uso de danazol e carbamazepina, podem ocorrer significativos aumentos dos níveis de carbamazepina com resultante toxicidade. Deve-se evitar o uso de inibidores da angiotensina e estrogênios, por serem potencialmente desencadeadores de crises. 10 REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR Os pacientes devem ser diagnosticados em serviços especializados em Imunologia ou Genética. Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação de uso do medicamento. 11 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE − TER É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica. 12 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Atkinson JP, Cicardi M, Sheffer AL. Pathogenesis and clinical manifestations of hereditary angiodema [Internet]. Waltham (MA): UpToDate; 2008 [cited 2010 May 7]. Available from: http://www.uptodate.com patients/content/topic.do?topicKey=~khRaD40Nj4l03q. 2. Morgan BP, Harris CL. Complement therapeutics: history and current progress. Mol Immunol. 2003;40 (24):159-70. 3. Davis AE 3rd. The pathogenesis of hereditary angioedema. Transfus Apher Sci. 2003;29(3):195-203. 4. Markovic SN, Inwards DJ, Frigas EA, Phyliky RP. Acquired C1 esterase inhibitor deficiency. Ann Int Med. 2000;132(2):144-50. 96 A ng io ed em a Angioedema 5. Binkley K, Davis AE 3rd. Estrogen-dependent inherited angioedema. Transfus Apher Sci. 2003;29(3):215-9. 6. Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary Angioedema. Arch Intern Med.2001;161(20): 2417-29. 7. Bork Konrad, Hardt J, Schicketanz KH, Ressel N. Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Arch Intern Med. 2003;163(10):1229-35. 8. Kirschfink M, Grumach AS. Deficiências de complemento. In: Grumach AS, editor. Alergia e imunologia na infância e na adolescência. Rio de Janeiro: Atheneu; 2001. p. 497-514. 9. Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A. Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in acquired C1-inhibitor deficiences. Medicine (Baltimore). 2003;82(4):274-81. 10. Gompels MM, Lock RJ, Unsworth DJ, Johnston SL, Archer CB, Davies SV. Misdiagnosis of hereditary angio-oedema type 1 and type 2. Br J Dermatol. 2003;148(4):719-23. 11. Atkinson JP, Cicardi M, Sheffer AL. Diagnosis of hereditary and acquired angioedema (C1inhibitor disorders) [Internet].Waltham (MA): UpToDate; 2008 [cited 2010 May 7]. Available from:http://www.uptodate. com/patients/content/topic.do?topicKey=~M/MMOIbeyIEbZ7&selectedTitle=1~150&source=search_result. 12. Craig TJ. Appraisal of danazol prophylaxis for hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc. 2008;29(3):225-31. Epub 2008 Apr 2. 13. Zuraw BL. Diagnosis and management of hereditary angioedema: an American approach. Transfus Apher Sci. 2003;29(3):239-45. 14. Bork K, Bygum A, Hardt J. Benefits and risks of danazol in hereditary angioedema: a long-term survey of 118 patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(2):153-61. 15. Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatmentof hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol.2008;100(1 Suppl 2):S13-8. 16. Banerji A, Sloane DE, Sheffer AL. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, V:attenuated androgens for the treatmet of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(1Suppl 2):S19-22. 17. Farkas H, Harmat G, Füst G, varga L, Visy B. Clinical management of hereditary angio-oedema in children. Pediatric Allergy Immunol. 2002;13(3):153-61. 18. Fay A, Abinun M. Current management of hereditary angio-oedema (C’1 esterase inhibitor deficiency). J Clin Pathol. 2002;55(4):266-70. 19. Cicardi M, Zingale L. How do we treat patients with hereditary angioedema. Transfus Apher Sci. 2003;29(3):221-7. 20. Bowen T, Hebert J, Ritchie B, Burnham J, MacSwwwn M, Warrington R, et al. Management of hereditary angioedema: a Canadian approach. Transfus Apher Sci. 2003;29(3):205-14. 21. Gelfand JA, Sherins RJ, Alling DW, Frank MM. Treatment of hereditary angiodema with danazol Reversal of clinical and biochemical abnormalities. N Eng J Med. 1976;295(26):1444-8. 22. Micromedex. DrugDex system [CD-ROM]. Greenwood Village (CO): Micromedex; 2007. 23. Wolters Kluwer Health. Drug Facts and Comparisons [CD-ROM]. St. Louis (MO): Wolters Kluwer Health; 2007. 24. Széplaki G, Varga L, Valentin S, Kleiber M, Karádi I, Romics L, et al. Adverse effects of danazol prophylaxis on the lipid profiles of patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2005;115(4):864-9. 25. Szegedi R, Széplaki G, Varga L, Prohászka Z, Széplaki Z, Karádi I, et al. Long-term danazol prophylaxis does not lead to increased carotid intima-media thickness in hereditary angioedema patients. Atherosclerosis. 2008;198(1):184-91. Epub 2007 Oct 30. 26. Birjmohun RS, Kees Hovingh G, Stroes ES, Hofstra JJ, Dallinga-Thie GM, meijers JC, et al. Effects of short- term and long-term danazol treatment on lipoproteins, coagulation, and progression ofatherosclerosis: two clinical trials in healthy volunteers and patients with hereditary angioedema. Clin Ther. 2008;30(12):2314-23. 27. Farkas H, Czaller I, Csuka D, Vas A, Valentin S, Varga L, et al. The effect of long-term danazol prophylaxis on liver function in hereditary angioedema: a longitudinal study. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(4):419- 26.Epub 2009 Dec 19. 97