Aines - artigo 1

Aines - artigo 1

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Abstract

Objectives: To analyze selective COX 2 inhibitor nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) in terms of their mechanism of action, principal indications, posology and most common adverse effects.

Sources: MEDLINE and LILACS databases and Food and Drug

Administration (FDA) and National Agency for Sanitary Vigilance (ANVISA - AgŒncia Nacional de Vigilância SanitÆria) websites. The most important articles were selected and preference was given to articles published within the last 5 years.

Summary of the findings: The principal indications for NSAID are for control of pain and acute and chronic inflammation. There is no overwhelming evidence that demonstrates the superiority of one NSAID over another in terms of effectiveness. To date none of the COX 2 inhibitors has been liberated for use in the pediatric age group. Only meloxicam and etoricoxib can be prescribed for adolescents (13 and 16 years, respectively). Selective COX 2 inhibitors are indicated for patients with adverse effects that have proven to be associated with nonselective NSAID use. Selective COX 2 inhibitors can be prescribed in some cases of allergy to aspirin, but they must be used with care. Principal adverse effects include cardiovascular events and thrombotic phenomena.

Conclusions: Selective COX 2 inhibitors are medicines that have been used in certain well-defined clinical situations and which may offer certain advantages over nonselective NSAID. Nevertheless, taking into consideration the higher cost involved and the potential for adverse cardiovascular effects, they should be employed only in accordance with strict criteria.

J Pediatr (Rio J). 2006;82(5 Suppl):S206-12: Nonsteroidal antiinflammatories, COX 2 inhibitors, indications, adverse effects.

Resumo

Objetivos: Analisar os antiinflamatórios nªo-hormonais (AINH) inibidores seletivos da Cox 2 quanto ao mecanismo de açªo, principais indicaçıes, posologia e efeitos adversos mais comuns.

Fontes dos dados: MEDLINE e LILACS, sites da Food and Drug

Administration (FDA) e da AgŒncia Nacional de Vigilância SanitÆria (ANVISA). Foram selecionados os artigos mais importantes, com destaque para as publicaçıes dos œltimos 5 anos.

Síntese dos dados: As principais indicaçıes dos AINH sªo o controle da dor e da inflamaçªo aguda e crônica. Nªo existem evidŒncias que demonstrem maior efetividade de um AINH sobre outro. AtØ a presente data, nenhum inibidor da Cox2 foi liberado para uso na faixa etÆria pediÆtrica. Apenas o meloxicam e o etoricoxibe podem ser prescritos para adolescentes (13 e 16 anos, respectivamente). Os inibidores seletivos da Cox 2 sªo indicados em pacientes com efeitos adversos comprovadamente relacionados aos AINH nªo seletivos. Em alguns casos de alergia à aspirina, os Cox 2 seletivos podem ser prescritos, mas seu uso deve ser cuidadoso. Os principais efeitos adversos incluem os cardiovasculares e os fenômenos trombóticos.

Conclusªo: Os inibidores seletivos da Cox 2 sªo medicamentos que vŒm sendo utilizados em algumas situaçıes clínicas bem determinadas e podem oferecer algumas vantagens com relaçªo aos AINH nªo seletivos. No entanto, devido ao custo mais elevado e aos potenciais efeitos adversos cardiovasculares, seu emprego deve ser criterioso.

J Pediatr (Rio J). 2006;82(5 Supl):S206-12: Antiinflamatórios nªo-hormonais, inibidores da Cox 2, indicaçıes, efeitos adversos.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: cyclooxygenase 2 inhibitors

Antiinflamatórios nªo-hormonais: inibidores da ciclooxigenase 2

Maria Odete Esteves HilÆrio1, Maria Teresa Terreri2, ClÆudio Arnaldo Len3

1.Professora associada e livre-docente. Responsável, Setor de Reumatologia Pediátrica, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM), São Paulo, SP. 2.Professora afiliada, Departamento de Pediatria, UNIFESP-EPM, São

Paulo, SP. 3.Professor adjunto, Departamento de Pediatria, UNIFESP-EPM, São Paulo, SP.

Como citar este artigo: Hilário MO, Terreri MT, Len CA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: cyclooxygenase 2 inhibitors. J Pediatr (Rio J). 2006;82(5 Suppl):S206-12.

0021-7557/06/82-05-Supl/S206 Jornal de Pediatria Copyright © 2006 by Sociedade Brasileira de Pediatria doi:10.2223/JPED.1560

Introduçªo

Os antiinflamatórios nªo-hormonais (AINH) constituem um grupo heterogŒneo de medicaçıes, sendo na maioria Æcidos orgânicos com açªo analgØsica, antitØrmica e antiin- flamatória. Esses medicamentos sªo largamente usados para combater a febre e a dor aguda ou crônica1. Sªo as medicaçıes mais vendidas em todo o mundo e, em conjunto com os analgØsicos e antitØrmicos, correspondem a aproximadamente 30% dos medicamentos utilizados (prescritos ou nªo por mØdicos)1.

Síntese de prostaglandinas e leucotrienos

Quando ocorre uma lesªo na membrana celular, que Ø constituída fundamentalmente por fosfolípideos, a enzima fosfolipase A2, presente nos leucócitos e plaquetas, Ø ativada por citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina (IL)-1. Esta enzima leva à degradaçªo dos fosfolípideos, resultando na produçªo de Æcido araquidônico. Este, ao ser

Jornal de Pediatria - Vol. 82, N”5(Supl), 2006 207 metabolizado, forma os leucotrienos, pela açªo da enzima lipooxigenase, e as prostaglandinas, as prostaciclinas e os tromboxanos, pela açªo da enzima ciclooxigenase (Cox).

Na produçªo das prostaglandinas a partir do Æcido araquidônico, a primeira enzima envolvida Ø a Cox2-4. Esta converte, por oxigenaçªo, o Æcido araquidônico em dois componentes instÆveis: a prostaglandina G2 e a prostaglandina H2. Essas prostaglandinas sªo posteriormente transformadas por isomerases em prostaciclina, em tromboxane A2, e em prostaglandinas D2, E2 e F2α. A prostaglandina E2 Ø importante por sua açªo pirogŒnica e no aumento da sensibilidade à dor. O Æcido araquidônico tambØm leva à produçªo de leucotrienos, via enzima lipooxigenase (Figura 1).

va. Ela Ø expressa primariamente por cØlulas envolvidas no processo inflamatório, como macrófagos, monócitos e sinoviócitos. Entretanto, se sabe que ela tambØm se encontra em outros tecidos e órgªos, como rins, cØrebro, ovÆrio, œtero, cartilagem, ossos e endotØlio vascular. A Cox 2 Ø induzida pelas citocinas (IL-1, IL-2 e fator de necrose tumoral [TNF]) e outros mediadores nos sítios de inflamaçªo (como fatores de crescimento e endotoxinas). Ela Ø, tambØm, provavelmente, expressa no sistema nervoso central, e tem papel na mediaçªo central da dor e da febre. Por outro lado, a expressªo da Cox 2 pode ser inibida por glicocorticóides, IL-4, IL-10 e IL-14. Mais recentemente, foi descrita uma terceira Cox, chamada Cox 35.

Funçıes das prostaglandinas

As prostaglandinas estªo envolvidas em diferentes processos fisiológicos e patológicos, incluindo vasodilataçªo ou vasoconstriçªo, contraçªo ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina, hipotensªo, ovulaçªo, metabolismo ósseo, aumento do fluxo sanguíneo renal (resultando em diurese, natriurese, caliurese e estímulo de secreçªo de renina), inibiçªo da secreçªo gÆstrica de Æcido, resposta imunológica, hiperalgesia, regulaçªo da atividade quimiotÆtica celular, resposta endócrina e angiogŒnese, entre outros.

No trato gastrintestinal, as prostaglandinas I2 e E2 sªo citoprotetoras da mucosa gÆstrica por inibirem a secreçªo Æcida, aumentarem o fluxo sanguíneo local, promoverem a produçªo de muco, aumentarem a síntese de glutation (e conseqüentemente a capacidade de eliminar radicais livres) e por aumentarem a síntese de bicarbonato e o fluxo sanguíneo para as camadas superficiais de mucosa gÆstrica. Nos rins, aumentam a filtraçªo glomerular, por seu efeito vasodilatador. Por fim, no sistema cardiovascular, podem apresentar vÆrios efeitos hemodinâmicos, como a açªo vasodilatadora. Promovem tambØm o relaxamento do mœsculo liso. O tromboxano A2 (substância que favorece a coagulaçªo) Ø produzido a partir da Cox plaquetÆria, e age como potente agente agregante.

As prostaglandinas tambØm tŒm efeitos fisiopatológicos, como eritema e aumento do fluxo sanguíneo local, hiperalgesia por provÆvel sensibilizaçªo de receptores da dor e elevaçªo da temperatura corpórea no hipotÆlamo por estímulo de citocinas. Quando sua produçªo Ø aumentada, ocorre maior sensibilidade à dor e à febre e incremento da resposta inflamatória. Entretanto, as prostaglandinas tambØm podem ter açªo antiinflamatória pela supressªo da síntese de IL-1 e do TNF.

Mecanismo de açªo

A açªo dos AINH consiste na inibiçªo das enzimas Cox, com conseqüente diminuiçªo da produçªo de prostaglandinas, combatendo, assim, a inflamaçªo, a dor e a febre.

Existem antiinflamatórios que inibem de forma mais seletiva ou específica a Cox 1 ou a Cox 26. Apenas a Cox 1 inibe a formaçªo de tromboxane. A inibiçªo da Cox 1 estÆ associada a aumento do risco de sangramentos e a danos no

Figura 1 -Mecanismo de açªo dos antiinflamatórios nªo-hormonais

Fosfolipídeos cido araquidônico Lipooxigenase

Leucotrienos Tromboxano

Prostaglandina fisiológica (COX-1 constitutiva)

Prostaglandina patológica (COX-2 indutiva)

Prostaglandinas Ciclooxigenase

Fosfolipase A2

Um avanço importante na terapŒutica antiinflamatória foi a descoberta de duas isoformas da Cox (tambØm denominadas prostaglandinas sintetases): Cox 1 e Cox 2. A Cox 1 apresenta 17 aminoÆcidos na porçªo aminoterminal, enquanto que a Cox 2 apresenta 18 aminoÆcidos na porçªo carboxi-terminal. Embora sejam muito semelhantes na sua estrutura protØica, essas enzimas sªo codificadas por genes diferentes. A Cox 1 e a Cox 2 tŒm aproximadamente 60% de homologia genØtica e seus genes estªo localizados nos cromossomos 9 e 1, respectivamente2.

As Cox 1 e Cox 2 tŒm pequenas diferenças, o que lhes confere funçıes distintas. A Cox 1 estÆ presente em quase todos os tecidos (vasos sanguíneos, plaquetas, estômago, intestino, rins) e Ø, por isso, denominada de enzima constitutiva. A Cox 1 estÆ associada à produçªo de prostaglandinas e resulta em diversos efeitos fisiológicos, como proteçªo gÆstrica, agregaçªo plaquetÆria, homeostase vascular e manutençªo do fluxo sanguíneo renal.

Em contraste, a Cox 2 estÆ presente nos locais de inflamaçªo, sendo, por isso, denominada de enzima induti-

Antiinflamatórios nªo-hormonais HilÆrio MOE et al.

208 Jornal de Pediatria - Vol. 82, N”5(Supl), 2006 trato gastrintestinal. Os inibidores seletivos e específicos de Cox 2 foram desenvolvidos na tentativa de diminuir a incidŒncia dos efeitos adversos da inibiçªo da Cox 12. Tais inibidores incluem: piroxicam, meloxicam, diclofenaco, naproxeno e nimesulide (inibidores seletivos da Cox 2, primeira geraçªo); e celecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe, parecoxibe e lumiracoxibe7 (inibidores seletivos, mais específicos da Cox 2, segunda geraçªo).

A dose dos AINH necessÆria para reduzir a inflamaçªo Ø mais elevada do que aquela necessÆria para inibir a formaçªo de prostaglandinas, sugerindo outros mecanismos de açªo pelos quais sªo mediados os efeitos antiinflamatórios. AlØm da inibiçªo da produçªo de prostaglandinas, os antiinflamatórios atuais inibem proteinases específicas envolvidas na degradaçªo de proteoglicanos e colÆgenos de cartilagem, e inibem a geraçªo de radicais de oxigŒnio, principalmente superóxido8. Essas medicaçıes tambØm interferem na liberaçªo de bradicinina, na resposta linfocitÆria ao estímulo antigŒnico, na fagocitose e na quimiotaxia de granulócitos e monócitos8.

FarmacocinØtica

Sªo características dos AINH:

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