formulário terapêutico nacional de 2010, Notas de estudo de Farmácia

Baixe formulário terapêutico nacional de 2010 e outras Notas de estudo em PDF para Farmácia, somente na Docsity! FORMULÁRIO TERAPÊUTICO NACIONAL 2010 Rename 2010 FO RM U LÁ RIO TERA PÊU TICO N ACIO N A L 2010 – Renam e 2010 Brasília, DF – 2010 MINISTÉRIO DA SAÚDE ISBN: 978-85-334-1736-6 9 788533 417366 disque saúde 0800 61 1997 Biblioteca Virtual em Saúde do Ministério da Saúde www.saude.gov.br/bvs MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos Série B. Textos Básicos de Saúde 2a edição Brasília, DF – 2010 FORMULÁRIO TERAPÊUTICO NACIONAL 2010 Rename 2010 Ficha Catalográfica Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Formulário terapêutico nacional 2010: Rename 2010/Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e In- sumos Estratégicos, Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. – 2. ed. – Brasília: Ministério da Saúde, 2010. 1135 p. : il. – (Série B. Textos Básicos de Saúde) ISBN 978-85-334-1736-6) 1. Formulário terapêutico nacional. 2. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename).3. Política Nacional de Assistência Farmacêutica. I. Título. II. Série CDU 615.3 Catalogação na fonte – Coordenação-Geral de Documentação e Informação – Editora MS – OS 2010/0531 Títulos para indexação: Em inglês: Therapeutic national formulary Em espanhol: Formulario terapéutico nacional © 2010 Ministério da Saúde Todos os direitos reservados. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens dessa obra é da área técnica. A coleção institucional do Ministério da Saúde pode ser acessada, na íntegra, na Biblioteca Virtual em Saúde do Ministério da Saúde: http://www.saude.gov.br/bvs Série B. Textos Básicos de Saúde Tiragem: 2ª edição – 2010 – 60.000 exemplares Elaboração, distribuição e informações: MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos Esplanada dos Ministérios, bloco G, Edifício Sede, 8º andar, sala 804 CEP: 70058-900, Brasília – DF Tel.: (61) 3315-2409 E-mail: daf@saude.gov.br Cooperação técnica: Organização Pan-Americana da Saúde – OPAS/OMS/Unidade de Medicamentos e Tecnologias Setor de Embaixadas Norte – Lote 19 CEP: 70800-400, Brasília – DF Tel.: (61) 3251-9587/Fax: (61) 3251-9591 www.opas.org.br Organização e coordenação: Luciane Cruz Lopes – Ministério da Saúde – Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos/SCTIE/MS Comissão técnica executiva: Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos/SCTIE/MS: Luciane Cruz Lopes Herbênio Elias Pereira CIM – CESUMAR – Maringá – PR: José Gilberto Pereira CRIA – UNISO: Silvio Barberato Filho CEBRIM – CFF – Conselho Federal de Farmácia: Rogério Hoefler ENSP – Escola Nacional de Saúde Pública/ Fiocruz: Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro GPUIM – UFC: Mirian Parente Monteiro SAS: Jardel Corrêa de Oliveira Universidade Federal de Minas Gerais: Dra. Sheila Silva Monteiro Lodder Lisboa CIM-RS/UFRGS (Universidade Federal do Rio Grande do Sul): Isabela Heineck Universidade Federal de Santa Catarina: Miriam de Barcellos Falkenberg Universidade do Estado da Bahia: Rosa Martins Revisão técnica – Subcomissão Editorial: Luciane Cruz Lopes – Coordenação Herbênio Elias Pereira Isabela Heineck Jardel Corrêa de Oliveira José Gilberto Pereira José Ruben de Alcântara Bonfim Maria Irani Coito Miriam de Barcellos Falkenberg Rogério Hoefler Rosa Martins Sheila Silva Monteiro Lodder Lisboa Colaboração: CEBRIM – CFF (Centro Brasileiro de Informação sobre Medicamentos – Conselho Federal de Farmácia): Carlos Cezar Flores Vidotti Emília Vitória da Silva CIM-CESUMAR (Centro de informações – Centro Universitário de Maringa): Larissa Niro Maurício Fábio Gomes Rogério Aparecido Minini dos Santos CRIA-UNISO (Centro de Referência e Informação sobre Antibióticos – Universidade de Sorocaba): Andressa Zavatini Colombo Marcondes Fernando de Sá Del Fiol Lívia Luize Marengo Maria Inês de Toledo Simone Sena Farina DECIT (Departamento de Ciência e Tecnologia): Marcus Tolentino ENSP – Escola Nacional de Saúde Pública/ Fiocruz: Cláudia Du Bocage Santos Pinto Elaine Silva Miranda Fernando Genovez de Avelar Gabriela Costa Chaves Isabella Campagnuci Knust Letícia Figueira Freitas Paula Pimenta de Souza Rachel Magarinos-Torres Tatiana Aragão Figueiredo Vera Lúcia Edais Pepe GPUIM – UFC (Grupo de Prevenção ao Uso Indevido de Medicamentos – Universidade Federal do Ceará): Ana Cláudia de Brito Passos Ângela Maria de Souza Ponciano Eudiana Vale Francelino Helena Lutéscia Luna Coêlho Marta Maria de França Fonteles Paulo Sérgio Dourado Arrais UFAM (Universidade Federal do Amazonas): Taís Freire Galvão UFMG (Universidade Federal de Minas Gerais): Orozimbo Henriques Campos Neto UnB (Universidade de Brasília): Celeste Aida Nogueira Silveira Felipe Ferreira Janaína Lopes Domingos Julia Silva Valério Diniz Leopoldo Luiz Santos-Neto Patricia Medeiros de Souza Tatiana de Sá Lowande UFRGS (Universidade Federal do Rio Grande do Sul): Aline Lins Camargo César Augusto Braum Fabiana Wahl Hennigen Lenita Wannmacher Luciana dos Santos Maria Isabel Fischer Thais Furtado de Souza UFSC (Universidade Federal de Santa Catarina): Beatriz Garcia Mendes Júlia Salvan da Rosa Karen Luise Lang Vanessa Rocha Machado Capa e Projeto Gráfico: All Type Assessoria editorial Ltda. Normalização: Editora MS: Delano de Aquino Silva Impresso no Brasil/Printed in Brazil Sumário APRESENTAÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 FORMuláRIO TERAPêuTICO NACIONAl E A CONSTRuÇÃO DA ASSISTêNCIA FARMACêuTICA NO BRASIl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 INSTRuÇõES DE uSO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 PARTE I – CAPÍTulOS GERAIS: TEMAS EM FARMACOTERAPIA . . . . . . 21 Prescrição de medicamentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Medicamentos em crianças . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Medicamentos em idosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Interações de medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Reações adversas a medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 PARTE II – CAPÍTulOS INTRODuTÓRIOS: SEÇõES A, B, C . . . . . . . . . . 57 SEÇÃO A – MEDICAMENTOS uSADOS EM MANIFESTAÇõES GERAIS DE DOENÇAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 1 Anestésicos e adjuvantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 2 Analgésicos, antipiréticos e medicamentos para alívio de enxaqueca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 3 Anti-inflamatórios e medicamentos utilizados no tratamento da gota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 4 Antialérgicos e medicamentos usados em anafilaxia . . . . . . 109 5 Anti-infectantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 6 Medicamentos utilizados no manejo das neoplasias . . . . . . 165 7 Imunossupressores e imunoterápicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 8 Medicamentos e antídotos usados em intoxicações exógenas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 9 Soluções intravenosas para reposição hidreletrolítica e correção do equilíbrio ácido-básico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 10 Agentes empregados em nutrição parenteral . . . . . . . . . . . . 205 11 Substâncias minerais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 12 Vitaminas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 SEÇÃO B – MEDICAMENTOS uSADOS EM DOENÇAS DE ÓRGÃOS E SISTEMAS ORGÂNICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 13 Medicamentos que atuam sobre o sistema nervoso central e periférico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 14 Medicamentos que atuam sobre o sistema cardiovascular e renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 15 Medicamentos que atuam sobre o sangue . . . . . . . . . . . . . 263 16 Medicamentos que atuam sobre o sistema digestivo . . . . . . 275 17 Medicamentos que atuam sobre o sistema respiratório . . . . 283 18 Medicamentos que atuam sobre os sistemas endócrino e reprodutor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 19 Medicamentos utilizados no tratamento/prevenção da osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 Formulário Terapêutico Nacional e a Construção da Assistência Farmacêutica no Brasil luciane Cruz lopes Em 1998 foi criada a Política Nacional de Medicamentos no Brasil (PNM), com a intenção de ampliar a oferta de medicamentos eficazes, seguros e de qua- lidade, promovendo o seu uso racional e aumentando o acesso da população àqueles considerados indispensáveis. Uma das quatro prioridades da PNM é revisar permanentemente a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Re- name), com base nas prioridades nacionais de saúde tendo em conta eficácia terapêutica, segurança, comodidade e custo1. Os medicamentos essenciais constituem um dos principais instrumentos para a realização de efetiva política de medicamentos, e são definidos pela Or- ganização Mundial da Saúde (OMS) como aqueles que servem para satisfazer às necessidades de atenção à saúde da maioria da população2. A Rename 2010 e suas edições anteriores foram elaboradas pela Comissão Técnica e Multidisciplinar de Atualização da Rename (Comare) atendendo re- comendações da OMS. Assim, todos os medicamentos considerados básicos e indispensáveis para atender à maioria dos problemas de saúde da população são parte integrante da Rename 2010. Usados no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) e mesmo fora dele, servem como base para a aquisição, prescrição e dispensação de medicamentos no setor público, bem como de orientação para a elaboração de listas estaduais e municipais de medicamentos essenciais. A Re- name 2010 contém 343 fármacos, oito produtos correspondentes a fármacos, 33 imunoterápicos, designados por 372 denominações comuns brasileiras, conti- dos em 574 apresentações farmacêuticas3. A existência de uma política nacional de medicamentos é considerada, pela OMS, importante instrumento para a Assistência Farmacêutica e para toda a política de saúde. Trabalhar com o conceito de medicamento essencial e uma lista de medicamentos essenciais selecionados por critérios com base em provas científicas faz parte das dez recomendações que melhoram o uso de medica- mentos em países em desenvolvimento4. Em verdade, políticas de medicamen- tos essenciais promovem disponibilidade, acesso, qualidade e uso racional de medicamentos, garantindo a sustentação do próprio desenvolvimento da polí- tica, e a chave para isso está na cuidadosa seleção de medicamentos essenciais5. Portanto, o desenvolvimento da PNM foi responsável por avanços na política de saúde, sobretudo no que se refere à reorientação da assistência farmacêutica no país. Em maio de 2004, o Conselho Nacional de Saúde aprovou a Política Nacional de Assistência Farmacêutica (PNAF) e esta passou a ter importância relevante para o atendimento no SUS. Segundo a PNAF, a Assistência Farma- cêutica é definida como o: ..conjunto de ações desenvolvidas pelo farmacêutico, e outros profissionais de saúde, voltadas à promoção, proteção e recuperação da saúde, tanto no nível individual como coletivo, tendo o medicamento como insumo essencial e visando o acesso e o seu uso racional. Envolve a pesquisa, o desenvolvi- mento e a produção de medicamentos e insumos, bem como a sua seleção, programação, aquisição, distribuição, dispensação, garantia da qualidade dos produtos e serviços, acompanhamento e avaliação de sua utilização, na perspectiva da obtenção de resultados concretos e da melhoria da qualidade de vida da população.. 6 9 Formulário Terapêutico Nacional e a Construção da Assistência Farmacêutica no Brasil Compete ao Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estra- tégicos (DAF), da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE) do Ministério da Saúde, a formulação e coordenação da gestão da PNAF; desenvolver cooperação para o aperfeiçoamento da capacidade geren- cial e operacional de Estados e Municípios bem como normatizar, organizar, promover e coordenar a aquisição e distribuição de insumos estratégicos para a saúde e a Assistência Farmacêutica, nos diferentes níveis de atenção a saúde, entre outros7. Com o foco no acesso a medicamentos, o DAF nos últimos anos acompanha a organização e o desenvolvimento da Assistência Farmacêutica no SUS, por meio de providências administrativas. Uma delas foi a ampliação do financia- mento para aquisição e distribuição de medicamentos para a atenção básica. As Portarias GM 3.237/2007 e GM 2.982/2009 contêm as normas de financiamento e de execução do Componente Básico do Bloco de Financiamento da Assistên- cia Farmacêutica, com base na Rename vigente, o que significa que este docu- mento passa também a constituir-se lista de pacto no SUS, quanto ao compo- nente básico, além de instrumento orientador da construção das listas locais8,9. Não obstante esses avanços técnico-administrativos, a Assistência Farma- cêutica ainda apresenta muitos problemas a serem superados. Por exemplo, estrutura e gestão insuficientes, ausência de informações ou informações não confiáveis, difícil atendimento da demanda gerada por estados e municípios e de manutenção precária de estoques dos medicamentos, dificultando, assim, o acesso. Organizar um serviço nacional de tamanha envergadura exige grande esforço, preparação técnica e determinação. Para que prescritores, dispensado- res, administradores, com a colaboração de usuários de medicamentos, possam atuar efetivamente na promoção do uso racional de medicamentos, muitas ati- vidades, projetos e programas devem ser desenvolvidos 7,10-12. Alguns dados permitem entender os problemas enfrentados pela Assistência Farmacêutica em um país em desenvolvimento. Em 2009 havia 66.524 apresen- tações comerciais, correspondentes a 8.000 marcas de medicamentos para 2.000 princípios ativos e, até junho de 2009, a Anvisa tinha registrado 403 produtos biológicos, 200 homeopáticos, 512 fitoterápicos, 7.952 medicamentos similares, 1.457 medicamentos novos e 2.730 medicamentos genéricos13. Nesse cenário, acrescem-se problemas complexos que podem se resumir principalmente em administrar ações judiciais relacionadas a solicitação de medicamentos, elabo- ração de listas municipais e estaduais sem os rigorosos critérios estabelecidos pela OMS, além da medicalização da saúde. Utilizados de maneira inadequada tornam-se importante problema de saúde pública, gerando consequências econômicas e sanitárias. Vale citar aumento do custo do tratamento de determinada doença; exposição da população a reações adversas; perda de sua eficácia; resistência de microrganismos principalmente a antibióticos; dependência química e psicológica; risco de aumento de infecções e intoxicações farmacológicas . Dados provenientes de Centros de Informação e Assistência Toxicológicas relativos a 2007 e 2008 mostram que em 30% dos registros, produtos farmacêuticos são o principal agente envolvido14. Dado pro- venientes do sítio eletrônico do Centro de Informações Toxicológicas (CIT/SC) entre os anos de 1994 a 2006, verificam-se registrados 14.312 casos de intoxi- cação por medicamentos, dos quais 1.335 (9,3%) foram provocadas por erro de medicação. Destes, 1.071 (80%) casos ocorreram por erro de administração e 264 casos devido à prescrição médica inadequada e consequentemente dispen- sação e administração inadequada15 . Desta forma, várias circunstâncias podem levar a um quadro de intoxicação por medicamentos: acidentes, tentativas de autoextermínio, tentativa de aborto, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 10 instruções de uso As Partes Este Formulário está dividido em quatro partes: capítulos gerais, capítulos introdutórios (seções A, B e C), monografias e apêndices. Os Capítulos Gerais, contidos na Parte I, incluem textos referentes a temas gerais de farmacoterapia que tratam de prescrição de medicamentos, uso de medicamentos em crianças e idosos, interações de medicamentos e reações adversas. Na Parte II, encontram-se as Seções contendo texto introdutório às mono- grafias que discute as provas clínicas que justificaram as inclusões dos medica- mentos na Rename e, portanto, naquele grupo farmacológico. Assim, a Seção A inclui medicamentos usados em manifestações gerais de doenças, a Seção B os medicamentos usados em doenças de órgãos e sistemas orgânicos e a Seção C compreende outros medicamentos e produtos para a saúde. As Monografias dos medicamentos constantes na Rename estão contidas na Parte III, em ordem alfabética, considerando-se itens relevantes para adequada prescrição. Finalmente, na Parte IV, foram acrescentados quatro apêndices dos quais constam tabelas que tratam dos seguintes temas: (A) fármacos e gravidez; (B) fármacos e lactação; (C) fármacos e hepatopatias, e (D) fármacos e nefropatias. Texto intro- dutório: evidências clínicas dos medica- mentos incluídos. 7. Imunossupressores e imunoterápicos José Gilberto Pereira A inuência do sistema imune em doenças humanas é enorme. O desenvol- vimento de vacinas contra agentes infectantes emergentes, tais como o vírus da imunodeciência humana (HIV) e vírus Ebola, é um dos desaos mais impor- tantes enfrentados pela comunidade cientíca. Doenças relacionadas ao sistema imune são relevantes problemas de saúde. As doenças imunológicas estão cres- cendo em proporções epidêmicas, o que exige abordagens agressivas e inovado- ras para o desenvolvimento de novos tratamentos. Estas doenças incluem um amplo espectro como a artrite reumatoide, diabetes melito tipo I, lúpus erite- matoso sistêmico e esclerose múltipla, tumores sólidos e doenças hematológicas malignas, doenças infectantes, asma e várias condições alérgicas. Além disso, uma das grandes oportunidades terapêuticas para o tratamento de muitas doen- ças é o transplante de órgãos. No entanto, a rejeição de órgãos pelo sistema imu- ne continua a ser o único grande obstáculo ao uso difundido dessa tecnologia. Uma melhor compreensão do sistema imunológico levou ao desenvolvimento de novos tratamentos para imunopatias1, 2. Os imunoterápicos ou imunobiológi- cos da Rename incluem vacinas, toxoides, soros e imunoglobulinas. 7.1 Imunossupressores José Gilberto Pereira Os imunossupressores são usados para suprimir rejeição em receptores de transplante de órgãos e para tratar uma variedade de doenças inamató- rias e imunopatias. Pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos são geralmente mantidos em tratamento com corticosteroide combinado com um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo), ou com fármacos antiproliferativos (azatioprina ou micofenolato de mofetila), ou com ambos1. Imunossupressores são usados para modular a resposta imune de três manei- ras: imunossupressão, tolerância e imunoestimulação. Quatro classes principais desses fármacos imunossupressores compreendem: glicocorticoides, inibidores da calcineurina, agentes antiproliferativos e antimetabólitos, e os anticorpos. O eixo central da imunomodulação é a indução e manutenção da tolerância imu- nológica, o estado ativo de não resposta a antígeno especíco. Abordagens em que se emprega imunossupressão para superar os riscos de infecções e tumores incluem o bloqueio coestimulatório, quimerismo de célula doadora, antígenos leucocitários humanos (HLA) solúveis, e as terapias com base em antígenos 2. Azatioprina é útil como complemento na prevenção da rejeição de trans- plante renal. O fármaco geralmente é usado com outros agentes imunossupres- sores (corticosteroides, ciclosporina, e citotóxicos). Embora a azatioprina tenha atividade na artrite reumatoide, em razão de sua elevada toxicidade deve ser reservada para uso em pacientes com doença grave, ativa, erosiva e não respon- dente ao ácido acetilsalicílico, aos anti-inamatórios não-esteroides e às terapias modicadoras da doença. 2, 3-5 (ver monograa, página 413). Ciclofosfamida pode ser utilizada, de modo opcional, na artrite reumatoide grave com manifestações sistêmicas, geralmente em pacientes com doença gra- ve que não responde a outros fármacos. Sua toxicidade limita a utilidade 6. É de maior valor no controle de complicações sistêmicas, mediadas por anticorpos, de doenças tais como vasculites, por meio da inibição da função das células B 2-4 (ver monograa, página 467). 179 Imunossupressores e imunoterápicos Subseção Item Monografias: organizadas por ordem alfabética pelo nome do fármaco Apêndice A Apêndice B Apêndice C Apêndice D • Alertar para não ingerir juntamente a suplementos de cálcio, antiácidos e suco de laranja. • Em caso de esquecimento de uma dose, usar assim que lembrar. Se o horário da próxima dose for a menos de 8 horas, desconsiderar a dose anterior, espe- rar e usar no horário. Nunca usar duas doses juntas. Aspectos farmacêuticos 3, 33 • Deve ser mantido ao abrigo de luz e umidade e à temperatura de 20 a 25 ºC. ATENÇÃO: atenolol é um betabloqueador cardiosseletivo sem atividade simpaticomimética intrinseca e propriedades estabilizantes de membrana. Substituido pelo metoprolol no tratamento de arritmia. Em hipertensão não é recomendado para pacientes com mais de 60 anos, grávidas e aqueles com intervalo QT longo. A segurança e eficácia não está estabelecido em crianças. atracúrio (ver besilato de atracúrio) atropina (ver sulfato de atropina) azatioprina Maurício Fábio Gomes Na Rename 2010: Item 7.1 Apresentação • Comprimido 50 mg. Indicações1-4 • Prevenção de rejeição de transplantes Contraindicações1-3 • Hipersensibilidade a azatioprina ou mercaptopurina. • Uso prévio de agentes alquilantes. • Gravidez: categoria de risco na gravidez (FDA): D (ver Apêndice A). Precauções1-4 • Usar com cuidado nos casos de: – toxicidade hematológica ou outra (pode ser necessário interromper o tra- tamento). – supressão de medula óssea (identicar sinais ou sintomas e monitorar neutropenia ou trombocitopenia, semanalmente, nas primeiras 4 sema- nas, depois reduzir a frequência de monitoria para no mínimo a cada 3 meses). – idosos (reduzir dose devido a diminuição da função renal). • Lactação (ver apêndice B). • Insuciência renal (ver apêndice D). • Insuciência hepática (ver apêndice C). Esquemas de administração1-4 Adultos Rejeição de transplantes • Dar 3 a 5 mg/kg, por via oral, no dia da cirurgia; no pós-operatório: 1 a 4 mg/ kg/dia, por via oral, de acordo com a resposta, após, reduzir a dose em 0,5 mg/kg/dia, a cada 4 semanas, até alcançar doses efetivas menores. Aspectos farmacocinéticos clinicamente relevantes3, 4 • Meia-vida de eliminação: 5 horas. 413 Monografias dos produtos em ordem alfabética A qualidade das informações O material bibliográfico deste Formulário baseia-se em informações atuais, independentes e cientificamente fidedignas e foi selecionado com isenção de conflitos de interesses. As evidências advêm de fontes de elevado crédito, como estudos com adequado método científico, as bases de dados Clinical Eviden- ce, Biblioteca Cochrane e outras publicações internacionais de medicamentos. As referências das fontes empregadas na elaboração dos capítulos gerais e dos apêndices foram dispostas no fim dos respectivos textos. As referências dos ca- pítulos introdutórios das Seções A, B e C bem como das monografias foram 13 Instruções de uso agrupadas no fim de cada uma das Partes. Nas monografias considerou-se bi- bliografia básica composta de oito fontes terciárias (livros e bases de dados). Em alguns casos, a bibliografia básica foi acrescida de outras fontes científicas; todas as fontes citadas nas monografias estão alocadas ao final da Parte III do Formulário, iniciando-se com as oito fontes básicas. Provas referentes aos medicamentos selecionados As provas clínicas subsidiam as inclusões dos medicamentos na Rename e justificam as indicações terapêuticas. Dependendo dos estudos que dão origem às provas, geram-se diferentes graus de recomendação. A conduta com base em provas intensifica benefícios e reduz riscos e custos, características do modelo de uso racional de medicamentos. Constitui-se, pois, em estratégia que visa a promoção deste uso por todos os profissionais da saúde e pelos consumidores. Por isso todo o empenho deve ser voltado para selecionar a melhor evidência disponível capaz de melhorar a saúde individual e a coletiva, fornecendo condições que permitam sua incorporação à prática diária. monografias As monografias contêm informações sucintas, objetivas e relevantes para au- xiliar a prescrição, dispensação e uso racional de medicamentos. Destacaram-se em cada item somente as informações cuja pertinência clínica fosse importante na sua utilização habitual, considerando indicações, contraindicações, precau- ções, efeitos adversos, interações medicamentosas, armazenamento e orien- tações específicas dirigidas a profissionais da saúde e pacientes. O nome dos fármacos seguiu a Denominação Comum Brasileira (DCB) em versão atuali- zada de 2010. Especificamente quanto a imunobiológicos, a designação de algumas vacinas não consta na DCB. As apresentações são as constantes na Rename. Dependendo da natureza do uso (indicações, formas farmacêuticas etc), foram elaboradas mais de uma mo- nografia para o mesmo fármaco. Em algumas monografias há um quadro de destaque, contendo a palavra “ATENÇÃO”, para as informações relevantes que não se incluem nos itens da monografia ou que podem estar dispersas em mais de um item. Os itens constantes nas monografias são relacionados no Quadro 1. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 14 Quadro 1 . Itens constantes nas Monografias NOME DO FáRMACO – nome na Rename, DCB APRESENTAÇõES – foram dispostas as apresentação constantes na Rename 2010 . INDICAÇõES – selecionadas preferentemente as que tem prova de nível 1 com grau de recomendação A . CONTRAINDICAÇõES – foram apresentadas as contraindicações absolutas . PRECAuÇõES – incluem as contraindicações relativas e informações referentes a grupos de risco . ESQuEMAS DE ADMINISTRAÇÃO – tratados por indicação e faixa etária, considerando as apresentações da Rename 2010 . Indicaram-se doses e vias de administração e, em alguns casos, o modo de administração (por exemplo, infusão lenta etc .) . ASPECTOS FARMOCOCINÉTICOS ClINICAMENTE RElEVANTES (justificação para a prescrição) – aspectos relacionados com a absorção, biodisponibilidade, latência (início da ação), duração da ação, pico de efeito, meia-vida de eliminação, metabolismo e excreção . EFEITOS ADVERSOS – foram citados os mais frequentes e mais graves, agrupados por sistemas . INTERAÇõES DE MEDICAMENTOS – consideraram-se efeitos sinérgicos ou antagônicos, incluindo interações contraindicadas, graves e moderadas . ORIENTAÇõES AOS PACIENTES – foram destacadas as informações sobre uso do medicamento que os profissionais de saúde devem comunicar ao paciente . ASPECTOS FARMACêuTICOS – informações sobre conservação, transporte, preparo, incompatibilidades – orientação aos profissionais quanto a preparação e particularidades das formas farmacêuticas . Como encontrar um fármaco Os fármacos podem ser encontrados pelo índice, em ordem alfabética. Por exemplo, acetato de hidrocortisona ou hidrocortisona. As monografias, na Parte III, estão dispostas também em ordem alfabética. O leitor poderá também buscar informações sobre o fármaco na seção em que está incluído na Rename. Por exemplo, para encontrar o fármaco carbama- zepina, basta procurar da seguinte forma: Procurar a Seção: SEÇÃo B. mEDiCAmENToS uSADoS Em DoENÇAS DE ÓrGÃoS E SiSTEmAS orGÂNiCoS E então a subseção: 13 mEDiCAmENToS QuE ATuAm SoBrE o SiSTEmA NErVoSo CENTrAL Por fim o grupo farmacológico: 13.1 Anticonvulsivantes Carbamazepina Nos grupos farmacológicos, dispostos nos capítulos introdutórios da Parte II, serão mencionados os fármacos daquele grupo incluídos na Rename 2010. Ao final do texto sobre cada fármaco remete-se para a página da monografia correspondente (ver monografia, página 445). Apêndices Foram incluídos quatro apêndices que se referem a cuidados e manejos envolvidos no uso de fármacos em gravidez (Apêndice A), lactação (Apêndi- 15 Instruções de uso SiGLAS/ ABrEViATurAS/ uNiDADES DE mEDiDA SiGNiFiCADo HDl lipoproteínas de alta densidade HiperVAD ciclofosfamida, mesna, vincristina, doxorrubicina, dexametasona HIV vírus da imunodeficiência humana HIV/HCV indivíduos HIV positivos coinfectados com o vírus da hepatite C HMGCoA hidroximetilglutarilcoenzima A HPlC cromatografia líquida de alta eficiência HPMC hidroxipropilmetilcelulose HPV papilomavírus humano HR receptor de hormônio HTlV 1 vírus pertencente a família Retroviridae, a mesma do HIV (Human T lymphotropic virus type 1) ICC insuficiência cardíaca congestiva ICE ifosfamida, carboplatina, etoposídeo IE ifosfamida, etoposídeo IECA inibidor da enzima conversora de angiotensina IFG índice de filtração glomerular IMAO inibidor de monoamina oxidase IP inibidor de protease ITRN inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo ITRNN inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo ISRS inibidor seletivo de recaptação de serotonina IVAC ifosfamida com mesna, etoposídeo, citarabina em altas doses, metotrexato intratecal kg quilograma l litro lDl lipoproteínas de baixa densidade l/kg/h litro por quilograma por hora lPV lopinavir lPV/r lopinavir + ritonavir lSA2l2 ciclofosfamida, metotrexato intratecal, vincristina, daunorrubicina, prednisona, citarabina, asparaginase, tioguanina, carmustina e hidroxiureia lSN limite superior normal m2 metro quadrado MACOP-B doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina, bleomicina, em associação com sulfametoxazol-trimetoprima e prednisona MADDOC mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina, dacarbazina, vincristina, ciclofosfamida MAID mesna e ifosfamida, doxorrubicina, dacarbazina MAO monoamina oxidase MencC vacina conjugada contra meningococo C mEq miliequivalente-grama MEq/l miliequivalente-grama por litro mg miligrama Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 18 SiGLAS/ ABrEViATurAS/ uNiDADES DE mEDiDA SiGNiFiCADo MIME mitoguazona, ifosfamida, metotrexato, etoposídeo min minuto ml mililitro mm3 milímetro cúbico mmol milimol MOPP mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona MOPP/ABV mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona/ doxorrubicina, bleomicina e vimblastina MVAC vimblastina, metotrexato, doxorrubicina, cisplatina ng nanograma NPT nutrição parenteral total NVP nevirapina NNT número necessário para tratar O2 oxigênio OMS Organização Mundial da Saúde P450 citocromo P450 PA pressão arterial PaO2 pressão arterial de oxigênio PCP pneumonia por Pneumocystis PEBA cisplatina, etoposídeo, bleomicina, doxorrubicina pH potencial hidrogeniônico PPD derivado proteico purificado PSA antígeno prostático específico PVB cisplatina, vimblastina, bleomicina PVC cloreto de polivinila PVP cisplatina, etoposídeo QT intervalo no eletrocardiograma entre o início da onda Q (princípio da despolarização) e o final da onda T (repolarização dos ventrículos) R rifampicina RNI Razão Normalizada Internacional = coeficiente internacional normatizado (descritor recomendado na relação de Descritores em Ciências da Saúde, como tradução para International Normalised Ratio – INR) RTV ritonavir S estreptomicina SAAr soro antiaracnídico SAB soro antibotrópico SABC soro antibotrópico-crotálico SABl soro antibotrópico-laquético SAC soro anticrótalico SAE soro antielapídico SAEEs soro antiescorpiônico SAl soro antilaquético 19 Instruções de uso SiGLAS/ ABrEViATurAS/ uNiDADES DE mEDiDA SiGNiFiCADo SAlatr soro antilatrodético SAlon soro antilonômico SAlox soro antiloxoscélico SQV saquinavir SNC sistema nervoso central SRSP síndrome de reação sistêmica precoce TARV terapia antirretroviral TC tempo de coagulação TCF docetaxel, cisplatina, fluoruracila TDF fumarato de tenofovir desoproxila TP tempo de protrombina TSH hormônio estimulante da tireoide TT tempo de trombina TTPa tempo de tromboplastina parcial ativada u unidade uSP (united States Pharmacopeia) u/dl unidades/decilitro uI unidade internacional uI/kg unidade internacional por quilograma uI/ml unidade internacional por mililitro uN ureia nitrogenada uSP united States Pharmacopeia uT unidade turbeculínica VAC ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, dactinomicina Vad volume aparente de distribuição Vd volume de distribuição VEF1 volume expiratório forçado em um minuto VHB vacina contra hepatite B VHS-1 vírus herpes simples tipo 1 VHS-2 vírus herpes simples tipo 2 VIP ifosfamida, cisplatina, etoposídeo VORH vacina oral de rotavírus humano VVZ vírus varicela zoster Z pirazinamida 3TC lamivudina > maior que < menor que Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 20 por grande parte dos erros de medicação. Estudos realizados em unidades de saúde, no Brasil, têm identificado a ausência no registro de informações impor- tantes como tempo de tratamento, forma farmacêutica, apresentação farmacêu- tica e mesmo via de administração 8. Além da incompletude, têm sido também relatados o uso de abreviaturas, rasuras, mudanças e mesmo ilegibilidade na prescrição 9. É importante que a terapêutica, na medida do possível, tenha um esquema de administração cômodo e seja acessível, em termos de oferta na rede pública de saúde. Terapêuticas mais complexas estão associadas ao menor cumprimento do tratamento proposto. É prudente que se evite a polifarmácia, já que pode dificultar a adesão e resultar em interações de medicamentos indesejáveis 10. A 5a etapa é a de informar ao paciente sobre a terapêutica selecionada e a 6ª etapa a monitoria do tratamento que foi proposto. O paciente deve ser informa- do, em linguagem clara e acessível, sobre o que lhe está sendo prescrito e sobre o que pode esperar de benefícios e de problemas relacionados à prescrição. Deve explicitar a duração do tratamento, a forma de armazenamento e o que fazer com suas sobras 5. Faz parte do ato de prescrever o estímulo à adesão ao tratamento, entendida como a etapa final do uso racional de medicamentos 11. O grau de adesão varia de acordo com o método e o conceito de adesão utilizado e, em determinadas situações, compromete o resultado esperado da terapêutica. Pode chegar a ape- nas cerca de 50% para a população infantil. Fontes de informação sobre os medicamentos As fontes de informação sobre os medicamentos e as utilizadas para a pres- crição são variadas e de diferentes locais, nem sempre isentas ou produzidas de forma científica. É necessário que o profissional de saúde tenha sempre uma atitude crítica frente a elas, de forma a selecionar os estudos com menos vieses, uma vez que alguns estudos visam objetivos mais comerciais do que propria- mente científicos 12, 13, 14. Algumas fontes que se baseiam em revisão das evidên- cias científicas podem ser encontradas nos seguintes sítios: Centro Cochrane do Brasil http://www.centrocochranedobrasil.org.br e http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php Cochrane Database of Systematic Reviews. Cochrane Collaboration http:// www.cochrane.org; POEMs – Pieces of Evidence that Matters www.infopoems.com; Clinical Evidence (http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/index.jsp). Pepe & Osorio-de-Castro (2000) 7 resumem os tipos de fontes de informação produzidas e difundidas a respeito de medicamentos. 1. Literatura científica publicada em revistas científicas independentes. São as fontes consideradas as mais atualizadas e exigentes quanto à qualidade. Annals of Internal Medicine http://www.acponline.org/journals/annals Archives of Internal Medicine http://www.ama-assn.org/ British Medical Journal http://www.bmj.com JAMA http://www.jama.com New England J Medicine http://www.nejm.com The Lancet http://www.lancet.com 2. Fontes de informação oficiais. São produzidas por organizações/institui- ções, públicas e privadas, internacionais, como a Organização Mundial de Saúde (OMS), Organização Pan-americana de Saúde (OPAS) ou nacionais como Agência Nacional de Vigilância Sanitária e Ministério da Saúde. WHO Drug Information. Disponível em: www.who.int/entity/medicines/ publications/druginformation/en/ 23 Prescrição de medicamentos WHO Model Formulary, 2008. Disponível em www.who.int/entity/selec- tion_medicines/list/WMF2008.pdf BNF 60 – British National Formulary. London: British Medical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2010. Disponível em: www.bnf.org BNFC. British National Formulary. London: British Medical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2010-2011. Disponível em: www.bnf.org Uso Racional de Medicamentos: Temas selecionados www.opas.org.br Protocolos Clínicos reconhecidos nacionalmente (incluindo aqueles utili- zados nos Programas Nacionais) http://www.opas.org.br/medicamentos/ index.cfm?ent=2&carregar=4&cat=2# 3. Livros-textos. Contém informações mais gerais – como os de Medicina e Farmácia – ou mais específicas, relativas à Farmacologia, Farmacologia Clínica, Terapêutica e às reações adversas a medicamentos. As informa- ções neles contidas são mais consolidadas embora menos atualizadas. São exemplos deste tipo de fonte, reconhecidos internacionalmente: Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics 15, Meyler’s Side Effects of Drugs 16, Drug Information Handbook 17, Drugs in Pregnancy and Lactation 18, Drug Interaction Facts 2005: the authority on drug interactions 19. No Brasil, pode-se citar o livro Farmacologia Clínica: fundamentos da te- rapêutica racional 20. 4. Informações trocadas entre os profissionais. Interessa aos prescritores, dis- pensadores e mesmo aos usuários a rede hoje existente, no Brasil, de Centros de Informações sobre Medicamentos (CIM). Eles funcionam com base em consultas dos profissionais de saúde e dos consumidores feitas a órgãos pro- fissionais ou universidades e as informações referentes a estes CIM podem ser acessadas no sítio http://www.farmaceuticovirtual.com.br/html/centro- deinf.htm. 5. Outras fontes disponibilizadas em internet. Algumas bases de dados con- têm informações relativas a medicamentos 21: PubMed (Medline) http://www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed; Bireme/Bvs http://regional.bvsalud.org/php/index.php Klasco R. K. (Ed): USP DI® Drug Information for Health Care Professional. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.novo.periodicos.capes.gov.br Klasco R. K. (Ed): DRUGDEX® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.novo.perio- dicos.capes.gov.br Klasco R. K. (Ed): Martindale. The Extra-Pharmacopoeia. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http:// www.novo.periodicos.capes.gov.br La Revue Prescrire www.prescrire.org Bandolier http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/ Therapeutic Initiative (http://www.ti.ubc.ca/) Butlettí Groc http://www.icf.uab.es/informacion/boletines Australian Prescriber www.australianprescriber.com Uso Racional de Medicamentos: Temas selecionados (www.opas.org.br) Bases legais e regras básicas da prescrição A prescrição é um documento legal pelo qual se responsabilizam aqueles que prescrevem, dispensam e administram os medicamentos/terapêuticas ali arrolados 2. É importante que a prescrição seja clara, legível e em linguagem compreensível. Alguns preceitos gerais, definidos em lei 22, 23 são obrigatórios, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 24 outros correspondem a Boas Práticas 24, 25 (Resolução CFF 357/2001 e Conselho Federal de Medicina, 1988). 1. A prescrição deve ser escrita sem rasura, em letra de fôrma, por extenso e legível, utilizando tinta e de acordo com nomenclatura e sistema de pesos e medidas oficiais. No âmbito do Sistema Único de Saúde, adota-se o nome genérico correspondente à Denominação Comum Brasileira (DCB) e, em sua ausência, a Denominação Comum Internacional (DCI). Nos serviços privados de saúde, a prescrição pode ser feita utilizando o nome genérico ou o comercial. • Nome e quantidade total de cada medicamento (número de comprimi- dos, drágeas, ampolas, envelopes), de acordo com dose e duração do tra- tamento. • Via de administração, intervalo entre as doses, dose máxima por dia e duração do tratamento. Em alguns casos pode ser necessário constar o método de administração (ex. infusão contínua, injeção em bolo); cui- dados a serem observados na administração (ex. necessidade de injetar lentamente ou de deglutir com líquido); horários de administração (nos casos de possível interação alimentar ou farmacológica, visando maior comodidade, adesão ou melhora do efeito terapêutico) ou cuidados de conservação (ex. manter o frasco em geladeira). • Não abreviar formas farmacêuticas (comprimido ou cápsula e não comp. ou cap), vias de administração (via oral ou via intravenosa e não VO ou IV), quantidades (uma caixa e não 1 cx.) ou intervalos entre doses (“a cada 2 horas” e não 2/2h) • Prescrever “se necessário” é incorreto e perigoso, pois transfere, ilegal- mente, a responsabilidade da prescrição ao paciente ou a quem deve ad- ministrar o medicamento, incentivando a auto-medicação. • O prescritor deve manifestar por escrito se não deseja permitir a inter- cambialidade de sua prescrição, pelo genérico 23. 2. São obrigatórios a assinatura e o carimbo do prescritor. Nome por extenso, endereço e telefone do prescritor são desejáveis, de forma a possibilitar con- tato em caso de dúvidas ou ocorrência de problemas relacionados ao uso de medicamentos prescritos. 3. A data da prescrição deve ser explicitada. 4. Usar o receituário específico para prescrição de fármacos, inclusive os que se encontram sob controle da autoridade regulatória e que serão abaixo comen- tados. 5. Não indicar atos desnecessários ou proibidos pela legislação do País. 23. 6. Não receitar ou atestar de forma secreta ou ilegível nem assinar em branco folhas de receituários, laudos, atestados ou outros documentos médicos 25. Alguns fármacos são controlados por autoridade reguladora por meio de re- ceituário específico para as suas prescrições. A Portaria SVS/MS nº 344/1998 26 regulamenta as listas de substâncias de uso controlado como os entorpecentes, psicotrópicos, imunossupressores, antirretrovirais, talidomida entre outros. Estas substâncias compõem as listas que devem ter a prescrição acompanhada de docu- mento denominado Notificação de Receita que autoriza a dispensação de entor- pecentes e psicotrópicos (NR A e B) ou Notificação de Receita Especial (retinoides e imunossupressores), (ou que devem ser feitas por meio de receita de controle especial, receita especial ou receita específica para a prescrição de talidomida. A Notificação de Receita do tipo A é de cor amarela e usada para a prescrição dos medicamentos presentes nas listas A1, A2 e A3, entorpecentes e psicotrópi- cos. Ela é fornecida, de forma numerada e controlada, gratuitamente, pela auto- ridade sanitária estadual ou pelo Distrito Federal, aos profissionais e instituições cadastradas, em talonário de 20 folhas. A Notificação de Receita do tipo B é 25 Prescrição de medicamentos A RDC Anvisa 58/2007 3 estabeleceu normas para a prescrição, dispensação e controle de substâncias psicotrópicas anorexígenas. A prescrição destas subs- tâncias é sujeita a notificação de receita de cor azul com validade, dentro da Unidade Federativa que concedeu a numeração, por 30 dias. Estabelece também as Doses Diárias Recomendadas (DDR) para medicamentos ou fórmulas me- dicamentosas, para o tratamento da obesidade, que contenham estas substân- cias. Ela também proíbe a prescrição/dispensação de fórmulas de dois ou mais medicamentos, em preparação separada ou em uma mesma preparação, com finalidade exclusiva de tratamento da obesidade, que contenham substâncias psicotrópicas anorexígenas associadas entre si ou com ansiolíticos, antidepres- sivos, diuréticos, hormônios ou extratos hormonais e laxantes, simpaticolíticos ou parassimpaticolíticos. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), autoridade regulató- ria brasileira, permite a venda livre, sem necessidade de prescrição médica, de alguns grupos de medicamentos para indicações terapêuticas especificadas na RDC Anvisa138/2003 27. referências 1. ABREU, M. M. et al. Apoios de decisão: instrumento de auxílio à medicina baseada em preferências. Uma revisão conceitual. Rev. Bras. Reumatol., Sao Paulo, v. 46, n. 4, p. 266-272, 2006. 2. BRASIL. Lei Federal nº. 7.498 de 25 de junho de 1986. Dispõe sobre a Regulamentação do exercício da Enfermagem e dá outras providências. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, 26 jun. 1986. 3. BRASIL. Ministério da Saúde. Agencia Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº. 58, de 5 de setembro de 2007. Aperfeiçoa o controle e a e fiscalização de substâncias psicotrópicas anorexígenas e dá outras providências. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, 6 set., 2007. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS – FTN 30. 4. ARRAIS, P.S.D.; BARRETO, M.L.; COELHO, H.L. Aspectos dos processos de precrição e dispensação de medicamentos na percepção do paciente: estudo de base populacional em Fortaleza, Ceará, Brasil. Cad.Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 23, n.4, p.927-937, 2007. 5. SCHIFF, G. D.; GALANTER, W. L. Promoting more conservative prescribing. JAMA, Chicago, Ill., US, v. 301, n. 8, p. 865-867, 2009. 6. SCHIFF, G. D.; GALANTER, W. L. Promoting more conservative prescribing. JAMA, Chicago, Ill., US, v. 301, n. 8, p. 865-867, 2009. 7. ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. Guia para a boa prescrição médica. Porto Alegre: Artmed, 1998. 8. PEPE, V. L. E.; OSORIO-DE-CASTRO, C. G. S. A interação entre prescritores, dispensadores e pacientes: informação compartilhada como possível benefício terapêutico. Cad Saúde Pública, Rio de janeiro, v. 16, n. 3, p. 815-822, 2000. 9. ACÚRCIO, F. A. et al. Analysis of medical prescriptions dispensed at health centers in Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 20, n. 1, p. 72-79, 2004. 10. MIASSO, A. I. et al. Prescription errors in Brazilian hospitals: a multi-centre exploratory survey. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 25, n. 2, p. 313-332, 2009. 11. ACÚRCIO, F. A. et al. Complexidade do regime terapêutico prescrito para idosos. Rev. Assoc. Med. Bras., Sao Paulo, v. 55, n. 4, p. 468-474, 2009. 12. LEITE, S. N.; VASCONCELLOS, M. P. C. Adesão à terapêutica medicamentosa: elementos para a discussão de conceitos e pressupostos adotados na literatura. Ciênc. Saúde Coletiva, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 775-782, 2003. 13. BERO, L.; RENNIE, D. Influences on the quality of published drug studies. Int. J. Technol. Assess. Health Care, New York, v. 12, p. 209-237, 1996. 14. ROTHMAN, D. J. et al. Professional medical associations and their relationships with industry: a proposal for controlling conflict of interest. JAMA, Chicago, Ill., US, v. 301, n. 13, p. 1367-1372, 2009. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 28 15. SCHWARTZ, L. M.; WOLOSHIN, S. Lost in transmission: FDA drug information that never reaches clinicians. N. Engl. J. Med., London, v. 361, p. 1717-1720, 2009. 16. BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. (Ed.). Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11. ed. New York: McGraw-Hill, 2006. 17. ARONSON, J. K. Meyler’s side effects of drugs., 15. ed. Amsterdam: Elsevier, 2006. 18. Lacy, C.F.; Armstrone, LL; Goldman, M.p.; Lance, L.L. (Editors). Drug Information Handbook: A compreehsive Resource for all clinicians and healthcare professionals. 19th. American Pharmacist Association, 2010-2011. 19. Briggs, G.G.; Freeman, R.K.; Yafee, S.J. Drugs In pregnancy and lactation. 8th Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 2008. 20. Tatro, D.S. (Ed) Drug Interaction Facts 2009: The Authority on Drug Interaction. ST Louis: Facts & Comparisons, 2009. 21. FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M.B.C. (Eds.). Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 1074p. 22. LUIZA, V. L.; GONÇALVES, C. B. C. A Prescrição Medicamentosa. In: FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. (Eds.). Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2010. 23. BRASIL. Lei Federal nº. 5.991, de 17 de dezembro de 1973. Dispõe sobre o controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, e dá outras providências. Diário Oficial [da República Federativa do Brasil], Poder Executivo, Brasília, 21 dez. 1973. 24. BRASIL. Lei Federal nº. 9.787 de 10 de fevereiro de 1999. Dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências.Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, 11 fev. 1999. Disponível em: <http://www.saude. gov. br>. Brasil. Acesso em: 01 jul. 2002. 25. CONSELHO FEDERAL DE FARMÁCIA (Brasil). Resolução 357, de 20 de abril de 2001. Aprova o regulamento técnico das boas práticas de farmácia. Diário Oficial [da República Federativa do Brasil], Poder Executivo, Brasília, 27 Abr. 2001. p. 24-31. 26. CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA (Brasil). Resolução CFM nº 1.246/88. Dispõe sobre o Código de Ética Médica. Brasília: CFM, 1988. Disponível em: <http:// www.portalmedico.org.br/index.asp?opcao=codigoetica>. Acesso em: 12 set. 2007. 27. BRASIL. Ministério da Saúde. Agencia Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da diretoria colegiada (RDC) nº. 138, de 29 de maio de 2003. Dispõe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, 6 de jan. 2004. 29 Prescrição de medicamentos medicamentos em crianças Janaína Lopes Domingos, Patrícia medeiros-Souza, Celeste Aida Nogueira Silveira, Luciane Cruz Lopes A prescrição pediátrica deve ser minuciosa, levando em conta aspectos espe- cíficos desta população, tipos de formas farmacêuticas e formulações comercial- mente disponíveis, dose e indicação clínica com provas de segurança e eficácia. É tarefa difícil de ser cumprida considerando as insuficientes provas que apoiam o uso de medicamentos em crianças1. Ainda nos dias de hoje isso mostra os riscos a que esta população está submetido. A aprovação de medicamentos para uso em crianças por órgãos reguladores está mais influída por considerações comerciais do que clínicas2. Isso resulta em uso de medicamentos não licencia- dos e prescrição de uso não autorizados (off label). Em geral, pediatras, médicos gerais e outros provêm tratamento com base em sua experiência e julgamento, decidindo sobre indicações, doses e formulações1. Na prática clínica, a prescrição racional de medicamentos deve considerar o emprego de dose capaz de gerar efeito farmacológico (eficácia) com mínimos efeitos tóxicos (segurança). Assim, surge a necessidade de se considerarem ca- racterísticas fisiológicas da criança, de acordo com seu período de desenvolvi- mento, e parâmetros farmacocinéticos do fármaco3. As características fisiológicas têm variedade, principalmente na primeira década de vida, acarretando mudanças na função de cada órgão4. Durante as fases de crescimento (ver Quadro 1), as crianças estão em contínuo desenvolvi- mento, quando diferenças e processos de maturação não são matematicamente graduais ou previsíveis5. Quadro 1 . Fases de desenvolvimento do ser humano FASE iDADE Pré-natal 0-9 meses Embrionária, de organogênese 0-3 meses Fetal 3-9 meses Inicial 3-6 meses Terminal 6-9 meses Natal ou perinatal ou intranatal Pós-natal Infância 0-12 anos Recém-nascido 0-28 dias lactente 0-2 anos Pré-escolar 2-7 anos Escolar 7-10 anos Adolescência 10-20 anos Pré-puberal 12-14 a 14-16 anos Pós-puberal 18 a 20 anos Fonte: SILVA, 2006 A simples extrapolação de doses para crianças com base apenas em peso corporal, área de superfície corporal ou idade pode trazer consequências drás- ticas. Assim, eficácia e segurança da farmacoterapia nesta fase inicial da vida Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 30 Biotransformação A biotransformação é processo farmacocinético que favorece a excreção re- nal de fármacos, pois transforma substâncias apolares em substâncias polares ou ionizadas. Esta biotransformação pode ocorrer em duas fases: fase 1 pelas enzimas do citocromo P450 (CYP), em que ocorrem reações de óxido-redução, hidrólise modificando a molécula do fármaco e fase 2, de conjugação quando moléculas são acrescentadas às do fármaco. Não necessariamente todo medi- camento precisa ser biotransformado nas duas fases. O metabolismo hepático tem alterações de acordo com a idade da criança6. Importante é a observação da farmacocinética de acordo com a faixa etária para saber se a criança já está com o sistema formado para excreção do medicamento. O prescritor deve con- sultar a farmacocinética do medicamento da criança e verificar se as isoenzimas envolvidas estão formadas e a faixa etária necessária para a administração do mesmo para que não ocorra a toxicidade.11 As isoformas enzimáticas envolvidas na biotransformação de fármacos (fases I e II) apresentam mudanças específi- cas4. Logo, o metabolismo hepático de xenobióticos é especialmente reduzido durante o primeiro mês de vida (a concentração de hepatócitos em neonatos corresponde a menos de 20% da dos adultos)13. Como consequência, a ima- turidade hepática traduz-se por toxicidade marcante de alguns fármacos em recém-nascidos prematuros ou de baixo peso, como, por exemplo, a síndrome cinzenta associada ao uso de cloranfenicol4. Com a maturação das enzimas, o fluxo sanguíneo hepático, os sistemas de transporte hepático e a capacidade funcional do fígado são fatores importantes para a determinação da posologia3. A atividade enzimática do fígado é importante para muitos fármacos de uso oral, cuja biodisponibilidade depende do metabolismo de primeira passagem. Há constatação de baixos graus de atividade enzimática (CYP3A4) observada em crianças até três meses de idade. Quanto às enzimas da fase II, a expressão da beta-glicoronidase aumenta até 3 anos de idade4. Além das isoformas enzimáticas de CYP, também são de grande relevância as enzimas carboxilestearases (HCE). As carboxilestearases são expressas em proporções diferentes nas faixas etárias. As crianças apresentam uma expressão 4 vezes menor do que os adultos e os fetos 10 vezes menor do que os adultos. A expressão da HCE aumenta com a idade14 e esta grande variedade entre os dife- rentes grupos etários tem uma grande importância farmacológica e implicações toxicológicas, principalmente em relação a alterações farmacocinéticas.14 No recém-nascido, a secreção biliar, indispensável para eliminação de com- postos endógenos e xenobióticos, é incompleta13. Excreção A excreção dos medicamentos também deve levar em consideração o de- senvolvimento da criança11. Ao nascimento, os mecanismos de depuração renal estão comprometidos9. A maturação da função renal começa durante a organo- gênese fetal e se completa no início da infância. A nefrogênese ocorre a partir de nove semanas de gravidez e se completa na 36ª semana de gravidez, seguida de mudanças pós-natais no fluxo sanguíneo renal e intra-renal4. Em prematu- ros, a nefrogênese incompleta compromete as funções tubulares e glomerulares dos rins. Depois do nascimento, a função renal alcança o padrão observado em adultos no primeiro ano de vida9. Nas duas primeiras semanas de vida, aumenta o índice de filtração glomeru- lar pelo maior fluxo sanguíneo renal3. A excreção nestas duas primeiras sema- nas é mais rápida11. Em prematuros, o índice de filtração glomerular é menor nas duas semanas pós-parto, em comparação a crianças a termo, assim per- manecendo até a quinta semana de vida. Isso é importante para se estimar a capacidade de eliminação renal em prematuros9. Em prematuros, devido a inca- 33 Medicamentos em crianças pacidade de excretar os medicamentos nestas duas semanas de vida, pode haver a necessidade de redução de dose de acordo com a depuração de creatinina11. A reabsorção tubular e os processos ativos de secreção e reabsorção tubu- lar podem ser comprometidos por túbulos com tamanho e função limitados, principalmente em prematuros9. A maturação desta função leva aproximada- mente um ano, e o desenvolvimento completo se dá em torno de três anos de idade. A excreção de sódio em neonatos prematuros parece ser inversa à idade de gravidez, possivelmente pela imaturidade tubular3. Como a função tubular só está completa aos 3 anos de idade, deve-se dar preferência para medicamentos que não tenham excreção renal até esta idade. Caso não seja possível, realizar monitoria de teores séricos dos eletrólitos e dos medicamentos para diminuir o risco de toxicidade11. Os rins dos recém-nascidos apresentam capacidade reduzida de excretar áci- dos orgânicos fracos como penicilinas, sulfonamidas e cefalosporinas. Valores baixos do pH da urina, em relação aos do adulto, podem aumentar a reabsorção de ácidos orgânicos e portanto diminuir sua excreção final 9. A concentração sérica destes medicamentos pode aumentar causando assim toxicidade11. Aspectos farmacodinâmicos em crianças As diferenças farmacodinâmicas entre pacientes pediátricos e adultos ainda não foram exploradas de modo detalhado. Crianças, em franco desenvolvimen- to e crescimento, acabam sendo mais Susceptíveis a certos medicamentos. Pode- -se citar o efeito danoso das tetraciclinas na formação dentária e das fluoroqui- nolonas na cartilagem de crescimento11. Doses para crianças Não há consenso em relação à determinação da posologia em crianças. Em geral, os cálculos usam peso, superfície corporal e idade3, devendo ser indivi- duais, embora em muitas bulas de medicamentos o produtor indique doses de acordo com peso ou faixa etária. Esse cuidado é tanto mais importante, quanto menor for a idade da criança11. Os reajustes de dose são necessários até o peso máximo de 25 kg a 30 kg. Além desse peso, utiliza-se a dose recomendada para adultos. A dose máxima calculada não deve superar a do adulto. Em algumas situações, especialmente quando o medicamento é novo, pode-se calcular a dose da criança em relação à do adulto, utilizando-se valores e fórmulas apre- sentadas nos Quadros 2, 3 e 415, 16. Porém, se ainda não há doses para crianças, muito provavelmente esse medicamento ainda não foi testado suficientemente, necessitando indicação e monitoria ainda mais criteriosos11. Logo, os cálculos individuais são meras aproximações. A utilização da superfície corporal baseia-se no fato de que, na criança, ela é maior em relação ao peso do que nos adultos. A razão superfície corporal/peso se altera inversamente com a altura. Prefere-se a utilização da superfície corpo- ral quando o peso da criança for superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é utilizado. Assim, a dose do medicamento é apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia 11. Quando a idade é levada em conta para cálculo de dose, usa-se a regra de Law. Alguns fármacos indicados em crianças têm restrição por idade (ver Qua- dro 5)17. Outro aspecto a considerar é a medição da posologia de medicamentos por meio de utensílios domésticos. Há variedade de quantidade e volume contidos em diferentes colheres, copos e outros recipientes. Assim, é preferível escolher produtos comerciais que contêm suas próprias medidas com nítida calibra- gem11. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 34 Quadro 2 . Fatores para cálculo estimado da superfície corporal em crianças (Adaptado de Burg15) . Peso (kg) Fator 1 Fator 2 0-5 0,05 0,05 5-10 0,04 0,10 10-20 0,03 0,20 20-40 0,02 0,40 Superfície corporal = peso x fator 1 x fator 2 Quadro 3 . Determinação da posologia com base na área de superfície corporal (Adaptado de Koren16) . Peso (kg) idade área de superfície corporal (m2) Porcentagem da dose aproximada do adulto (%) 3 Recém-nascido 0,20 12 6 3 meses 0,30 18 10 1 ano 0,45 28 20 5,5 anos 0,80 48 30 9 anos 1,00 60 40 12 anos 1,30 78 50 14 anos 1,50 90 60 Adulto 1,70 102 70 Adulto 1,73 103 Por exemplo: se a dose de um adulto de 70 kg for 1 mg/kg, a dose para lac- tente de três meses deve ser de aproximadamente 2 mg/kg (18% de 70 mg/6 kg). Quadro 4 . Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso do paciente12 Nome da regra ou fórmula Particularidade da regra Fórmula Regra de Clark Peso corporal < 30 kg 70 kg DA x peso da criança (kg)DP = Regra de law < de 1 ano de idade 150 idade da criança (meses) x DADP = Fórmula de Young 1 a 12 anos de idade (idade da criança + 12) idade da criança (anos) x DADP = DP = dose pediátrica; DA = dose do adulto já estabelecida Formulações para crianças: orientações e cuidados A avaliação dos excipientes utilizados nas formulações pediátricas é impor- tante ao se considerar que os excipientes podem reagir com o princípio ativo. A prescrição adequada de um medicamento para uso infantil deve considerar a eficácia e efetividade do tratamento levando em consideração as modificações fisiológicas11. Os excipientes podem não ser componentes inertes na formula- ção pediátrica, e assim podem causar reações adversas ao interagir com o(s) fármaco(s)18, 19, 20, 21. 35 Medicamentos em crianças relo de tartrazina (FDC n˚ 5) em suas formulações devem apresentar na bula e rotulação de embalagens secundárias a advertência: “Este produto contém o co- rante amarelo de tartrazina que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsali- cílico”37. A utilização do corante amarelo crepúsculo foi associada a reações ana- filactoides, angioedema, choque anafilático, vasculite, intolerância gastrintesti- nal, com dor abdominal, vômitos e indigestão 21, 28 e púrpura, podendo haver reação cruzada entre o amarelo crepúsculo, paracetamol, ácido acetilsalicílico, benzoato de sódio e outros corantes. Pacientes com a tríade clássica de reação ao ácido acetilsalicílico: asma, urticária e rinite, ou reações anafilactoides também podem desenvolver reações similares a outros corantes, que não a tartrazina, como eritrosina, ponceau, amarelo crepúsculo e vermelho n˚ 4028. Para uso injetável A administração intravenosa de fármacos em recém-nascidos requer atenção especial por causa do pequeno calibre das veias, presença de maior camada adi- posa e emprego de pequenos volumes (expondo a erros de diluição) 37. Os excipientes presentes em algumas das formulações intravenosas podem causar diversos efeitos adversos. Há relatos de hiperosmolaridade resultante da administração intravenosa de preparação de multivitamínicos contendo propi- lenoglicol38. Propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol causam toxici- dade em neonatos em razão de função renal imatura. Preparações injetáveis contendo álcool benzílico têm sido relacionadas à ocorrência de síndrome respiratória em prematuros e crianças. Possivelmente, seu metabólito promove acidose metabólica o que aumenta a hemorragia intra- ventricular e consequente mortalidade38. Para uso tópico A aplicação cutânea de alguns fármacos, pela maior permeabilidade da pele infantil, pode gerar efeitos sistêmicos, principalmente sob curativos oclusivos ou por tempo prolongado ou ainda em grandes extensões de pele. É o caso do emprego de corticosteroides tópicos. Deve-se ter cautela também em relação a formulações iodadas, vaselina salicilada, cânfora, mercúrio e hexaclorofeno37. interações de medicamentos e alimentos É relevante avaliar essa interação em crianças, quando a aceitação do me- dicamento é por vezes difícil, obrigando os responsáveis a misturar o medica- mento com alimentos para melhorar a aceitação. A interação pode anular ou dar potência ao efeito do medicamento em uso, sendo dado de conhecimento indispensável11. Adesão a tratamento Costuma ser mais difícil obter adesão a tratamento em paciente pediátrico, pois depende de compreensão e esforço de pais e responsáveis. Além disso, per- das são frequentes quando a criança não deglute adequadamente11. referências 1. MARCOVITCH, H. Safer prescribing for children. BMJ, London, v. 331, p. 646-647, 2005. 2. HILL, P. Off license and off label prescribing in children: litigation fears for physicians. Arch. Dis. Child., London, v. 90, p. 17-18, 2005. 3. BARTELINK, I. H.; RADEMAKER, C. M. A.; SCHOBBEN, A. F. A. M. et al. Guidelines on paediatric dosing on the basis of developmental physiology and pharmacokinetic considerations. Clin. Pharmacokinet., Auckland, Nova Zelândia, v. 45, n. 11, p. 1077-1097, 2006. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 38 4. KEARNS, G. L.; ABDEL-RAHMAN, S. M.; ALANDER, S. W. et al. 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Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília DF, 20 de abril 2001. 27. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE N° 1 de 25 de janeiro de 2002 Mantém a proibição da presença de etanol em todos os produtos fortificantes, estimulantes de apetite e crescimento, e complementos de ferro conforme disposto na Resolução RE n°543/01 e dá outras providências. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília DF, 28 de janeiro de 2002. 28. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. Committee on Drugs. “Inactive” ingredients in pharmaceutical products: update (subject review). Pediatrics, [S.l.], v. 99, p. 268-278, 1997. 29. YORGIN, P. D.; THEODOROU, A. A.; AL-UZRI, A. et al. Propylene glycol-induced proximal renal tubular cell injury. Am. J. Kidney Dis., New York, v. 30, n. 1, p. 134-139, 1997. 30. SOFFRITTI, M. et al. Life-span Exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal life increases cancer effects in rats. Environ. 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Porém, vem sendo demonstrado que mesmo para esses medicamentos, a conveniência ou não depende mais de circunstâncias do que de regras universais18. Conclusão A mudança no perfil farmacocinético em idosos pode predispor os pacientes a reações adversas a medicamentos, resultantes de interações farmacológicas, que se apresentam com maior gravidade em idosos quando comparados aos adultos não idosos. Estudos mostram que os idosos com idade superior a 80 anos são os maiores prejudicados pela ocorrência de tratamentos farmacológi- cos múltiplos e reações adversas a medicamentos19. O quadro se agrava quando há aumento do consumo de medicamentos decorrente de doenças concomitan- tes inerentes ao envelhecimento14. A racionalidade da prescrição é indispensável para diminuir esses efeitos adversos advindos de terapia farmacológica19. referências 1. KAARE, C. et al. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet, Minneapolis, US, v. 374, 1196–208, 2009. 2. 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Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 44 interações de medicamentos Carlos Cézar Flores Vidotti Interação farmacológica é evento clínico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agen- te químico do ambiente. As interações farmacêuticas (ou incompatibilidades) também podem ser consideradas interações farmacológicas, diferindo das ante- riores por ocorrerem in vitro e aquelas in vivo. Há, também, as interferências de fármacos em exames de laboratório, seja por efeito in vivo ou por interferência analítica1-3. ocorrência e importância de interações farmacológicas A incidência de interações farmacológicas clinicamente importantes em pacientes internados aumenta muito com a quantidade de fármacos adminis- trados: 7% (6 a 10 fármacos) para 40% (10 a 20)4. Em estudo brasileiro, pacien- tes internados em hospitais que usavam cinco ou mais fármacos apresentaram cerca de cinco vezes mais chance de desenvolver uma interação, quando com- parados com o grupo que recebeu até quatro fármacos5. Neste mesmo estudo, das interações medicamento-medicamento teoricamente possíveis de ocorrer (37% dos pacientes internados), 12% foram consideradas graves (por exemplo, podiam provocar morte) e aumentaram o tempo e o custo da internação. Embora o custo das interações de medicamentos seja uma lacuna no conhe- cimento atual, as internações mais caras estavam fortemente associadas a elas. Os pacientes com probabilidade de desenvolver interação ficaram internados, em média, por quase o dobro do tempo (8 e 15 dias, respectivamente)5. A inci- dência de interações farmacológicas em pacientes de ambulatório é desconhe- cida6, mas ocorreram entre 2% e 4% das prescrições atendidas em farmácias comunitárias7. As interações farmacológicas são uma das causas de reações adversas a medicamentos – RAM. Embora a incidência de RAM decorrentes de interações farmacológicas não seja estabelecida, as RAM foram responsáveis ou contribuíram por 6,6% das internações em hospitais em estudo brasileiro, e 10% em estudo australiano, das quais 4,4% foram imputadas a interações de medicamentos4. interações medicamento-medicamento Quando dois medicamentos são administrados concomitantemente a um paciente, eles podem agir de forma independente entre si, ou podem propiciar aumento ou diminuição de efeito terapêutico ou de efeito tóxico de um ou de outro1, 3. Há interações benéficas e úteis, como na coprescrição deliberada de anti-hipertensivos e diuréticos, em que estes aumentam o efeito daqueles ou reduzem seus efeitos adversos 1, 3. Algumas vezes, a interação farmacológica reduz a eficácia de um fármaco. Por exemplo, tetraciclina sofre quelação por antiácidos e alimentos lácteos, sendo excretada nas fezes, sem produzir o efeito antimicrobiano desejado. O desfecho de uma interação farmacológica pode ser perigoso quando pro- move aumento da toxicidade de um fármaco. Assim, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramento se passarem a usar um anti-inflamatório não-esteroide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante. A diminuição do efeito de um fármaco por outro pode ser necessária em casos de dose excessiva, como o uso da naloxona como antídoto para morfina e de flumazenil como antagonista de benzodiazepínicos. 45 Interações de medicamentos proteínas, como nas vegetarianas, e consumo de leite e derivados alcalinizam a urina, favorecendo a reabsorção de fármacos alcalinos, prolongando sua meia- -vida no organismo e aumentando a excreção de fármacos ácidos1, 14. Fármacos podem modificar o metabolismo de nutrientes, e, em alguns ca- sos, determinar alteração do estado de nutrição. Por exemplo, o metotrexato e a ciclosporina lesam a mucosa intestinal, diminuindo a absorção de cálcio. Anti- ácidos, laxativos e antimicrobianos podem causar a perda de nutrientes. Nestes e em outros casos, o suplemento dietético pode ser necessário para restabelecer as condições normais de nutrição do paciente. Zinco, magnésio, ácido ascórbi- co e riboflavina apresentam função de grande relevância na biotransformação hepática de fármacos; o zinco, por exemplo, é elemento básico para a atividade de enzimas específicas do processo de biotransformação10, 14. interação de fármacos com exames de laboratório Fármacos ou metabólitos podem alterar resultados de exames de laboratório por interferência analítica (in vitro) ou efeito biológico (in vivo). Assim, por exemplo, tetraciclina, isoniazida e levodopa aumentam a glicemia mensurada, mas não a real, por interferência analítica; da mesma forma, o dinitrato de isos- sorbida e o mononitrato de isossorbida, além do nitrito de sódio, diminuem os teores mensurados de colesterol por interferência analítica, mas não os teores reais1, 3, 6. Condutas recomendadas para reduzir o risco de interação farmacológica A redução do risco de interação farmacológica envolve algumas condutas que os profissionais devem adotar ao selecionar e realizar monitoria de esque- mas terapêuticos1, 3, 4, 6. • Identificar os fatores de risco do paciente: idade, doenças, hábitos alimentí- cios, fumo, uso de álcool, entre outros. • Registrar, de modo completo e com exatidão, os medicamentos usados pelo paciente, prescritos ou não prescritos. • Conhecer os mecanismos de ação farmacológica dos medicamentos em uso ou em consideração. Muitas interações são dependentes de dose; nesses ca- sos, a dose do medicamento indutor da interação poderá ser reduzida para que o efeito sobre o outro medicamento seja diminuído. Por exemplo, isonia- zida aumenta as concentrações plasmáticas de fenitoína, particularmente nos indivíduos que são acetiladores lentos, e as concentrações podem se elevar até grau tóxico. Neste caso, é preciso realizar monitoria de concentrações e reduzir doses de forma a mantê-las dentro nas margens terapêuticas. • Considerar opções terapêuticas, substituindo um dos fármacos por outro com propriedades símiles e com menor risco de interação (ex.: substituir cimetidina por ranitidina). • Realizar monitoria e ajustar dose dos fármacos que interagem entre si, quan- do não houver possibilidade de substituir ou suspender um deles. • Evitar esquemas terapêuticos complexos, sempre que possível (ex.: evitar associações de fármacos com mesma ação farmacológica quando não hou- ver prova suficiente de benefício ao paciente, tais como anti-inflamatórios não-esteroides, analgésicos, etc.). • Educar o paciente, que deve conhecer sobre sua doença, os benefícios e riscos da terapia. Estimular o paciente a indagar sobre a doença e o tratamento que recebe e verificar se ele sabe sobre a forma de uso dos medicamentos. Pacientes esclarecidos e que entendam essas questões provavelmente serão mais aderentes ao regime terapêutico e serão parceiros na identificação de melhoras e de problemas com o tratamento, aperfeiçoando a comunicação. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 48 • Acompanhar o paciente para prevenir a ocorrência de interações e de reações adversas a medicamentos. Mudança no comportamento do paciente pode estar relacionada a problema com o uso de medicamentos e deve ser consi- derada até que a possibilidade seja excluída. • Individualizar a terapia, indispensável ao se considerar a grande variedade de resposta de pacientes a um mesmo esquema terapêutico. • Estar alerta com qualquer medicamento que tenha baixo índice terapêutico ou que requeira a manutenção de teores séricos específicos (ex.:glicosídeos, digitálicos, aminoglicosídeos, antipsicóticos, imunossupressores, anticoagu- lantes, citotóxicos, anti-hipertensivos, anticonvulsivantes, anti-infectantes, hipoglicemiantes). • Considerar característica indutora ou inibidora enzimática. São indutores, por exemplo, barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitoína, primi- dona, rifampicina, tabaco, etc.); e inibidores: alopurinol, cloranfenicol, ci- metidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, flu- conazol, fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil. • Considerar que idosos estão sob maior risco, principalmente pela redução das funções hepática e renal, que podem tornar mais lenta a eliminação dos fármacos. • Adotar precaução quando for necessário empregar medicamentos que não requerem prescrição, fitoterápicos (ex.: erva-de-são-joão), assim como cer- tos tipos de alimentos, agentes químicos não-medicinais, álcool e tabaco. • Considerar que alterações fisiológicas associadas a fatores como idade e gê- nero também influem na predisposição individual a reações adversas resul- tantes de interações farmacológicas. Os medicamentos com baixo índice terapêutico (ex.: digoxina, fenitoína, car- bamazepina, aminoglicosídeos, varfarina, teofilina, lítio, ciclosporina) e os que requerem controle cuidadoso de dose (ex.: anti-hipertensivos, hipoglicemian- tes) são os mais associados à ocorrência de efeitos perigosos quando sua ação é significantemente alterada. A maioria deles tem uso em tratamentos prolonga- dos e muitos são biotransformados por enzimas hepáticas. Pacientes podem fazer uso concomitante de medicamentos interagentes sem apresentar prova de efeito adverso. Não é possível distinguir claramente quem irá ou não experimentar uma interação farmacológica adversa. Possivelmente, pacientes com múltiplas doenças, com disfunção renal ou hepática, e aqueles que fazem uso de muitos medicamentos são os mais Susceptíveis. A população idosa frequentemente se enquadra nesta descrição. Muitas interações farmacológicas não apresentam consequências graves e muitas que são perigosas em potência ocorrem apenas em pequena proporção de pacientes. Uma interação conhecida não necessariamente ocorrerá na mes- ma intensidade em todos pacientes. Os profissionais de saúde devem individualizar o regime terapêutico, com base na melhor prova científica disponível, conforme a situação de cada pacien- te, considerando as características e parâmetros específicos do mesmo. Nas monografias deste Formulário são listadas as interações de maior re- levância clínica e que tenham boa prova científica, incluindo as associações contraindicadas e as que podem produzir efeitos graves ou moderados. A con- traindicação indica que o risco de uma associação supera eventual benefício ao paciente, o que não a torna recomendável; as interações graves são as que podem oferecer risco de morte e/ou que requerem intervenção médica para diminuir ou prevenir eventos adversos graves; as interações moderadas podem resultar em exacerbação das condições clínicas do paciente e/ou requerer alteração na 49 Interações de medicamentos terapia. Nesta edição do FTN foram também incluídas recomendações de con- duta para a prevenção e resolução de problemas com as interações listadas. referências 1. BRASIL. Ministério da Saúde. Formulário terapêutico nacional 2008. Brasília: Ministério da Saúde, 2008. 2. MOURA, C.; ACURCIO, F.; BELO, N. Drug-drug interactions associated with length of stay and cost of hospitalization. J. Pharm. Pharm. Sci., Apapa, Nigeria, v. 12, n. 3, p. 266 – 272, 2009. 3. PFAFFENBACH, G.; CARVALHO, O. M.; BERGSTEN-MENDES, G. Reações adversas a medicamentos como determinantes da admissão hospitalar. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo, v. 48, n. 3, p. 237-241, 2002. 4. STOCKLEY, I. H. Drug Interactions. 5. ed. London: Pharmaceutical Press, 1999. 5. TATRO, D. S. Drug interaction facts. Saint Louis: Wolters Kluwer, 2009. 6. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: World Health Organization, 2008. 7. OSÓRIO-DE-CASTRO, C. G. S.; TEIXEIRA, C. C. Interações de medicamentos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p.63-95. 8. QUINN, D. I.; DAY, R. O. Clinically important drug interactions. In: SPEIGHT, T. M.; HOLFORD, N. H. G. (Ed.). Avery’s drug treatment. 4. ed. Auckland: Adis, 1997. p.301-338. 9. ALLWOOD, M. C.; KEARNEY, M. C. Compatibility and stability of additives in parenteral nutrition admixtures. Nutrition, [S.l.], v. 14, n. 9, p. 697-706, 1998. 10. SECOLI, S. R. Interações de medicamentos: fundamentos para a prática clínica da enfermagem. Rev. Esc. Enf., USP, São Paulo, v. 35, n. 1, p. 28-34, 2001. 11. LISBOA, S. M. L. Interações e incompatibilidades medicamentosas. In: GOMES, M. J. V. M.; REIS, A. M. M. Ciências farmacêuticas: uma abordagem em farmácia hospitalar. São Paulo: Atheneu, 2000. p.147-163. 12. HANSTEN, P. D. Interações de medicamentos importantes e seus mecanismos. In: KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. p. 932-942. 13. MOURA, M. R. L.; REYES, F. G. R. Interação fármaco-nutriente: uma revisão. Rev Nutr., Campinas, v. 15, n. 2, p. 223-238, 2002. 14. CUSTODIO, J. M.; WU, C.; BENET, L. Z. Predicting drug disposition, absorption, elimination, transporter interplay and the role of food on drug absorption. Adv. Drug Deliv. Rev., [S.l.], v. 60, n. 6, p. 717–733, 2008. doi:10.1016/j.addr.2007.08.043. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 50 buscar maiores graus de segurança para o paciente por ocasião das intervenções terapêuticas 18. Desta forma, a ciência e as atividades relativas à identificação, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos ou qualquer outro pro- blema relacionado com medicamentos é denominada farmacovigilância3. Em farmacovigilância, o primeiro alerta que descreve o problema de segu- rança com o uso de um medicamento é denominado sinal, o que pode ser com- preendido como comunicado de informação sobre uma possível relação causal entre um evento adverso e um medicamento, sendo a relação desconhecida ou documentada previamente de maneira incompleta. Normalmente mais de uma notificação é necessário para gerar um sinal, dependendo da gravidade do caso e da qualidade da informação. A identificação do sinal é uma das metas mais importantes da farmacovigilância; todo o processo de avaliação de benefício- risco depende da identificação eficiente de sinais, com base na notificação es- pontânea de RAM. Estas notificações são cuidadosamente estudadas e classifi- cadas em uma base de dados. Um padrão é estabelecido por método científico de cálculo segundo tabelas de dados e isto dá uma ideia razoável dos sinais com probabilidade de se elevarem a efeitos adversos19. Todo o escopo do programa internacional de vigilância dos medicamentos na pós-comercialização tem sede no Uppsala Monitoring Centre da Organização Mundial da Saúde. É para este centro que seguem as notificações de ocorrên- cias de RAM originadas nos 98 países membros. Nos últimos cinco anos, Nova Zelândia, Estados Unidos, Suíça e Austrália têm se destacado quanto a número de notificações de RAM enviadas ao centro, que acumula desde sua criação, em 1968, até o momento, mais de cinco milhões de notificações20. O Brasil integra o programa desde 2001, quando foi criado o Centro Nacio- nal de Acompanhamento de Medicamentos (CNMM) e implantado o Sistema Nacional de Farmacovigilância. O CNMM está situado na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), mais especificamente na Gerência de Farmacovi- gilância. O Sistema encontra-se em desenvolvimento e vem utilizando algumas estratégias de expansão como a Rede de Hospitais Sentinela, o Programa de Farmácias Notificadoras, o Notivisa, sistema eletrônico de notificação de even- tos adversos e queixas técnicas de medicamentos, e a exigência de elaboração e envio à autoridade sanitária dos Relatórios Periódicos de Farmacovigilância (RPF) pelas empresas detentoras de registros de medicamentos no país21. Em apoio ao Sistema Nacional de Farmacovigilância, os Centros de Infor- mação sobre Medicamentos (CIM) e os Centros de Informação e Assistência Toxicológica (CIAT) são serviços apropriados de apoio ações de vigilância de medicamentos e reações adversas, entre outras. Atuando, segundo as caracte- rísticas de cada um, como fonte de informação farmacológica, terapêutica e toxicológica atualizada, objetiva, oportuna e independente, e de assistência to- xicológica, com base na literatura científica internacionalmente reconhecida22. O CNMM está apto a receber as notificações de RAM provenientes de todo território nacional. No entanto, para que o sistema se concretize, são necessários sensibilização e reconhecimento pelos profissionais da saúde quanto a impor- tância e a repercussão de se consolidar dados sobre RAM, e consequentemente a integração desses profissionais ao sistema21. A notificação de suspeita de RAM é voluntária, portanto, sua prossecução depende totalmente do interesse e da responsabilidade do profissional com rela- ção ao paciente atendido e com a saúde da sociedade. As autoridades sanitárias orientam para que sejam notificadas ao menos as RAM ocorridas com medica- mentos recém-introduzidos no mercado, ou ainda que sejam fatais, ameaçado- ras, incapacitantes, que resultem em internação ou aumento de permanência no hospital, que determinem anomalias congênitas, ou que sejam clinicamente graves12, 16. 53 Reações adversas a medicamentos Ainda, retornando à questão da relação benefício-risco do uso de medica- mentos, se torna evidente que a consolidação no sistema, das RAM ocorridas no país, pode subsidiar decisões para alterações de bulas, restrições de uso e até a retirada de medicamentos do mercado ou mudança da categoria de venda destes produtos pela autoridade sanitária reguladora3, 21. Voltando-se para os recursos farmacoterapêuticos empregados no país, ve- rifica-se que vários medicamentos, cuja venda foi condenada em outros países, são comumente utilizados por nossa população. Verifica-se também que, embo- ra provas científicas apontem para a retirada desses medicamentos do mercado, ainda assim se faz necessário que dados farmacoepidemiológicos de caráter lo- cal sejam fornecidos pela rede de saúde, tendo em vista melhorar a eficiência da regulação de medicamentos no país. Desta forma, pode-se contribuir para que os medicamentos utilizados pela sociedade brasileira sejam eficazes e seguros. referências 1. EDWARDS, I. R.; ARONSON, J. K. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet. v. 356, n. 9237, p.1255-1259, 2000. 2. MAGALHÃES, S. M. S.; CARVALHO, W. S. Reações adversas a medicamentos. In: GOMES, M. J. V. M.; MOREIRA, A. M. (Org.) Ciências Farmacêuticas: uma abordagem em farmácia hospitalar. São Paulo: Atheneu, 2001. p. 125-45. 3. WORLD HEALTH ORGANIZATION. The Importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products. Geneva: World Health Organization, 2002. 4. LAPORTE, J. R.; CAPELLÀ, D. Mecanismos de producción y diagnóstico clínico de los efectos indeseables producidos por medicamento. In: LAPORTE, J. R.; TOGNONI, G. (Ed.). Principios de epidemiología del medicamento. 2. ed. Barcelona: Masson, 1993. p. 99-100. 5. ARONSON, J. K.; FERNER, R. E. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions (dose relatedness, timing, and patient susceptibility) (Education and Debate). BMJ, v. 22, n. 327, p. 1222-1225, 2003. 6. LAZAROU, J.; POMERANZ, B. H.; COREY, P. N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, v. 15, n. 279, p.1200-11205, 1998. 7. LEE, A.; THOMAS, S. H. L. Adverse drug reactions. In: WALKER, R.; EDWARDS, C. (Ed.). Clinical pharmacy and therapeutics. 3rd. ed. Edinburg: Churchil Livingstone, 2003. p. 33-46. 8. PUBLIC CITIZEN’S HEALTH RESEARCH GROUP. Adverse drug reactions: how serious is the problem and how often and why does it occur. Disponível em: <http:// www.worstpills.org/public/page.cfm?op_id=4>. Acesso em: 2 jun. 2007. 9. MOORE, N. et al. Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department at general medicine. Br. J. Clin. Pharmacol., v. 45, n. 3, p. 301-308, 1998. 10. PIRMOHAMED, M. Adverse drug reactions: a preventable problem. Clin. Pulse, v. 68, p. 63-67, 2004. 11. ROUTLEDGE, P. A.; O’MAHONY, M. S.; WOODHOUSE, K. W. Adverse drug reactions in elderly patients. Br. J. Clin. Pharmacol., v. 57, n. 2, p. 121–126, 2003. 12. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION. Reporting adverse drug reactions: a guide for healthcare professionals. London: BMA Board of Science, 2006. 13. CAMARGO, A. L. Reações adversas a medicamentos: uma coorte em hospital universitário. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) – Faculdade de Medicina, UFRGS, Porto Alegre, 2005. 14. GHANDI, T. K.; SEGER, D. 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Florianópolis: Ministério da Saúde/ Anvisa/OPS-OMS/UFSC, 2007. 55 Reações adversas a medicamentos SAS dA) o TA No TT] MANIFESTAÇÕES GERAIS DE DOENÇAS  1 ANESTéSiCoS E ADJuVANTES Lenita Wannmacher Anestésicos são fármacos usados para abolir temporariamente, com ou sem perda da consciência, as sensações dolorosas, a fim de que se realizem pro- cedimentos cirúrgicos ou outros indutores de dor, desconforto ou desprazer. Dividem-se em anestésicos gerais ou locais. Para que haja anestesia cirúrgica plena, é muitas vezes necessário usar fármacos que deem potência ao efeito dos anestésicos gerais, com isso reduzindo suas doses e a toxicidade correspondente, ou corrigindo seus efeitos adversos. Tais agentes podem ser empregados em di- ferentes etapas: pré-anestesia (período pré-operatório), indução, manutenção e recuperação anestésicas (período intraoperatório) e recuperação pós-anestésica (período pós-operatório). 1.1 Anestésicos gerais São depressores do sistema nervoso central que determinam abolição das sensações, acompanhada de perda de consciência. Anestesia geral envolve combinação dos seguintes elementos: inconsciência, amnésia, analgesia, relaxa- mento muscular e bloqueio de respostas neuro-humorais ao estresse anestésico- -cirúrgico. Não há qualquer anestésico geral que, isolada e simultaneamente, atinja todos os propósitos da anestesia1, 2. 1) Anestésicos de inalação: administrados por via respiratória nas fases de in- dução e manutenção da anestesia. Compreendem agentes voláteis e gases. Os primeiros são líquidos transformados em gases por aparelhagem apropria- da (vaporizadores) e incluem halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e desflurano. São agentes hipnóticos, analgésicos insuficientes e depressores respiratórios e cardiovasculares. Anestésicos gasosos estão sob essa forma no meio exterior. Compreendem óxido nitroso e xenônio. O primeiro está disponível no Brasil. É hipnótico insuficiente e apresenta efeito analgésico significante. 2) Anestésicos intravenosos: incluem agentes de diferentes grupos farma- cológicos, com estruturas químicas e mecanismos de ação diversificados. Compreendem barbitúricos, benzodiazepínicos, propofol, etomidato, ceta- mina e analgésicos opioides3, 4. Necessidades decorrentes de cada procedimento anestésico-cirúrgico habi- tualmente levam à administração concomitante de anestésicos inalatórios e in- travenosos em indução e manutenção da anestesia, permitindo manuseio mais preciso e seguro das condições do paciente e favorecendo uso de menores doses, com redução de toxicidade. 1.1.1 Agentes de inalação e oxigênio Por via respiratória, administram-se líquidos voláteis, transformados em ga- ses por aparelhagem apropriada (vaporizadores), e gases (óxido nitroso), geral- mente em conjunto com oxigênio. São usados em indução anestésica quando há contraindicação a agentes in- travenosos (difícil acesso venoso em crianças, difícil intubação) e, mais comu- mente, em manutenção da anestesia. Halotano é o agente de mais amplo uso clínico, por ser potente hipnótico, bem tolerado, não irritante (não aumenta secreções brônquicas e salivares) e não inflamável. Permite alteração rápida da profundidade anestésica e rápido despertar. Por ação central, determina relaxamento da musculatura esqueléti- ca proporcional à dose empregada. É usualmente empregado na manutenção da anestesia, em especial para pacientes pediátricos. Seu odor não é pungente, 63 Anestésicos e adjuvantes sendo bem tolerado para indução anestésica. Isso ocorre mais comumente em crianças, nas quais a obtenção de acesso venoso pré-operatório pode ser difícil1. Seus efeitos adversos parecem ser menores nessa faixa etária1, 5. É broncodilatador, estando especialmente indicado em pacientes asmáti- cos1. Como relaxa a musculatura lisa uterina, seu uso favorece a manipulação fetal em certos procedimentos obstétricos. Tem baixa potência emetogênica no pós-operatório. Halotano pode causar sensibilização do miocárdio, ao ponto de resultar em arritmias, pela ação de catecolaminas endógenas e exógenas. No entanto, a maioria das arritmias associadas a anestesias com halotano em crianças é cau- sada por hipercapnia ou profundidade anestésica inadequada5. Halotano pode ter efeito depressor miocárdico profundo em neonatos e crianças com doen- ças cardíacas congênitas. Tal depressão causa a impossibilidade de administrar concentrações suficientes para produzir anestesia sem induzir hipotensão grave em pacientes criticamente doentes. Nessa situação, associação de analgésico opioide de curta ação a baixas concentrações de halotano geralmente propor- ciona a resposta desejada5. Pode também desencadear hepatopatia leve em 20% a 25% dos pacientes, logo depois da exposição, com quadro clínico geralmente despercebido, aumen- to transitório e leve dos teores de transaminases séricas e decurso relativamente rápido e sem consequências. Também pode induzir lesão hepática grave, com elevado índice de letalidade, de rara ocorrência (1: 35.000 anestesias em adultos) e início tardio (3 dias a 3 semanas depois da exposição), associada a exposições repetidas em curtos intervalos. Está contraindicado nos casos de hepatopatia aguda; no entanto, pode ser usado em pacientes com doença hepática prévia compensada. Hepatite por halotano pode ser primeiramente uma preocupação em pacientes adultos. Como tem baixo custo, ainda é amplamente usado em países em desenvolvimento1, 5 (ver monografia, página 752). Isoflurano é menos potente anestésico do que halotano, mas tem margem de segurança cardiovascular maior, com menor depressão miocárdica, preservação de frequência cardíaca e maior redução de índice metabólico cerebral e consu- mo de oxigênio. Tais propriedades podem ser benéficas em pacientes seleciona- dos. É administrado na fase de manutenção da anestesia, subsequente a indução com outros agentes, pois apresenta odor pungente, o que se mostra inaceitável para muitos pacientes pediátricos1, 5. Assim como os demais anestésicos voláteis, é vasodilatador coronariano relativamente fraco, não determinando síndrome do roubo coronariano em concentrações usadas na prática clínica, mesmo em pacientes propensos a esse fenômeno6. Isoflurano aumenta discretamente o flu- xo sanguíneo cerebral e reduz o metabolismo cerebral e a pressão intracraniana, mostrando-se útil para neurocirurgia1 (ver monografia, página 789). Óxido nitroso (N2O) já está sob a forma de gás no meio exterior. É utilizado em associação a outros anestésicos gerais, pois, isoladamente, não determina hipnose profunda. Não tem efeito relaxante muscular ou ansiolítico. Tem gran- de capacidade analgésica, aumentada pelo uso prévio de agentes opioides. Na concentração subanestésica de 20%, seu efeito analgésico equivale ao de 15 mg de morfina. A maior concentração que pode ser administrada com segurança é a de 70%. A maioria dos pacientes torna-se inconsciente com 70% de N2O em O2, em anestesias balanceadas 1. Não irrita as vias aéreas, mas restringe o su- primento de oxigênio na mistura inspirada, sendo contraindicado em casos de obstrução intestinal, pneumotórax, bolhas ou cistos pulmonares e cirurgias com colocação de enxertos timpânicos, pois se soma ao nitrogênio que habitualmen- te preenche esses lugares, determinando aumento de volume gasoso e pressão no interior das cavidades. Sua existência em equipamentos de anestesia exige Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 64 disponibilidade de alarmes e sistemas de controle para prevenir a liberação de misturas gasosas hipóxicas (ver monografia, página 889). Oxigênio é gás natural utilizado como diluente e carreador de anestésicos voláteis e outros gases. Quando empregado intermitentemente e em concentra- ção superior a do ar ambiente, restaura a concentração necessária às exigências metabólicas em face de eventual depressão ventilatória (ver monografia, página 890). 1.1.2 Agentes intravenosos Anestésicos intravenosos são comumente empregados em pré-tratamento farmacológico e indução anestésica. A indução intravenosa costuma ser mais rápida e suave, sem os inconvenientes causados por aplicação de máscara, ina- lação de gases com odor desagradável, maior latência de efeito e eventual agita- ção característica dos planos superficiais de anestesia. Esses agentes são usados no momento da intubação, seguidos de bloqueador neuromuscular periférico. Podem também ser empregados em manutenção da anestesia. As necessidades decorrentes de cada procedimento anestésico-cirúrgico habitualmente levam à administração concomitante de anestésicos inalatórios e intravenosos em in- dução e manutenção da anestesia, permitindo manuseio mais preciso e seguro das condições do paciente e favorecendo uso de menores doses, com redução de toxicidade. Cloridrato de cetamina, quimicamente relacionado à fenciclidina, é o mais potente antagonista glutamatérgico do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) cli- nicamente disponível. Atua ainda como agonista a e beta-adrenérgico, antago- nista muscarínico central e agonista opioide sigma, além de bloquear a recapta- ção de catecolaminas. Tem rápida ação sobre o sistema nervoso central, embora mais lenta do que a observada com tiopental. A duração de efeito é curta, em razão de redistribuição tecidual, de forma semelhante à observada com bar- bitúricos1, 3. A recuperação é relativamente lenta. Produz a chamada anestesia dissociativa, caracterizada por marcante analgesia superficial, aumento de tônus muscular esquelético, estimulação cardiovascular (hipertensão e taquicardia) e estado de catalepsia, sendo útil para procedimentos diagnósticos e terapêuti- cos fora de salas de cirurgia. Em doses subanestésicas, pode produzir analgesia sem hipnose7. Dos agentes intravenosos, é cetamina o que mais se aproxima de um anestésico ideal, pois induz hipnose, analgesia e amnésia8. Suas indica- ções incluem procedimentos diagnósticos e cirurgias superficiais de curta du- ração, que precisam de intensa analgesia (como troca de curativos em grandes queimados). Por ser potente broncodilatador, também é útil em pacientes com asma brônquica. Porém, estimula secreção salivar, obrigando à administração prévia de anticolinérgico (atropina). É eficaz indutor na presença de choque hipovolêmico, determinando maior equilíbrio cardiovascular. Entretanto, seu uso em pacientes em choque já há algum tempo ou com estresse significante do sistema nervoso autônomo pode acarretar profunda depressão cardiovascular, resultante de depressão miocárdica1, 3, 8. Embora esteja habitualmente disponível como mistura racêmica, cetamina consiste de dois enantiômeros: S-(+) e R-(-). O primeiro é mais potente e se associa com recuperação mais rápida e menos re- ações adversas (especialmente efeitos disfóricos). O interesse em cetamina cres- ceu por causa dos seus efeitos em hiperalgesia e tolerância opioide, bem como por existir formulação contendo S(+)-cetamina em alguns países, inclusive no Brasil1, 2, 9 (ver monografia, página 522). Propofol é sedativo e hipnótico de ação ultracurta usado em indução e ma- nutenção da anestesia geral, bem como na sedação dentro e fora da sala de ci- rurgia1, 3. Determina inconsciência em um tempo de circulação braço-cérebro1, 2. Propicia indução suave, com ausência de irritação nas vias aéreas. A recu- 65 Anestésicos e adjuvantes empregadas, deve-se ter cautela quanto às inferências. Apesar da ampla margem de segurança dos benzodiazepínicos, a função respiratória sempre deve ter mo- nitoria durante seu uso3 (ver monografia, página 628). Sulfato de atropina é anticolinérgico bem menos usado atualmente em pré- -tratamento anestésico, porque anestésicos inalatórios são pouco irritantes para as vias aéreas, reduzindo a necessidade de fármacos que atenuem produção de secreções (antissialagogos). É mais usado para contrapor-se à bradicardia ou assistolia durante a anestesia geral, o que é frequente em crianças. Como pode aumentar a frequência cardíaca, seu emprego é prejudicial em cardiopatas e em pacientes com febre, desidratação, tireotoxicose e em uso de digitálicos. Foi pre- ferido à escopolamina, que tem ação predominante sobre secreções, e não ter efeito taquicárdico, ao contrário, pode produzir bradicardia15 (ver monografia, página 976). Sulfato de morfina, protótipo do grupo dos analgésicos opioides, pode ser empregado em pré-tratamento farmacológico quando há presença de dor, antes da indução e durante a manutenção da anestesia para dar potência na sedação e no pós-operatório para obtenção de analgesia. No entanto, administrada na ausência de dor, pode induzir disforia e alta frequência de outros efeitos ad- versos (náuseas, vômitos, depressão respiratória e agitação ocasional). Por ter início e duração de efeito mais prolongados que fentanila, deve ser prescrita como coadjuvante de anestesias prolongadas e para analgesia pós-operatória1 (ver monografia, página 991). 1.2 Anestésicos locais Anestésicos locais são fármacos que determinam bloqueio reversivo da con- dução nervosa, com perda de sensações em área circunscrita do organismo, sem alteração do grau de consciência16. Reversão de efeito é a principal característica que os torna diferentes de agentes neurolíticos, como fenol e álcool. A eficácia desses agentes, quanto ao resultado terapêutico é inconteste, não havendo supe- rioridade de um sobre o outro. Logo, sua seleção está basicamente relacionada a parâmetros farmacológicos e presença de condições clínicas específicas2. De acordo com a natureza da cadeia intermediária, anestésicos locais classi- ficam-se em agentes de tipo éster (aminoéster), amida (aminoamida), cetona ou éter17. A importância clínica dessa divisão está relacionada à constância quími- ca, sítios de inativação dos compostos e, especialmente, risco de reações alérgi- cas18, 19. Os de tipo éster se caracterizam por ser mais hidrossolúveis que os de tipo amida e por apresentarem maior potência alergênica, relativa inconstância em solução e rápida hidrólise por enzimas amplamente encontradas no plasma e diferentes tecidos (esterases). Esta última característica geralmente determina duração de efeito menor, sendo exceção a tetracaína. Anestésicos de tipo amida são relativamente constantes em solução, raramente desencadeiam reações alér- gicas e passam por lenta biotransformação hepática17, 20. Anestésicos locais podem, ainda, ser agrupados de acordo com sua duração de efeito em agentes de: (a) curta duração, como procaína e cloroprocaína; (b) duração média, abrangendo lidocaína, prilocaína, mepivacaína e articaína; (c) longa duração, como bupivacaína, tetracaína, etidocaína e ropivacaína18. Anestésicos locais podem ser combinados a vasoconstritores (epinefrina e felipressina) e glicose. Os vasoconstritores preservam a ação de anestésicos lo- cais, pois se contrapõem à vasodilatação por eles induzida, impedindo rápida distribuição a sítios diferentes da intenção anestésica8, 21. Ainda são úteis na re- dução da quantidade de anestésico local necessária para obtenção de adequado bloqueio da dor22. Com o uso de vasoconstritor, podem-se empregar 50% da dose de anestésico local, o que também contribui para a menor frequência de efeitos adversos. Além disso, vasoconstritores servem como agentes hemostáti- Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 68 cos, reduzindo o sangramento transoperatório e tornando fácil o procedimento. Em qualquer técnica anestésica/analgésica utilizada, a combinação de anestési- co local e vasoconstritor é opcional, exceto em bloqueio intercostal, em que seu uso é obrigatório, por se tratar de área de ampla irrigação sanguínea2. De outro lado, seu uso está contraindicado em sítios com limitada circulação colateral (dedos, orelhas, nariz e pênis), assim como por via intradérmica, pois a vaso- constrição por agentes simpaticomiméticos pode determinar dano hipóxico sem reversão, com isquemia e necrólise de tecidos. Em anestesia tópica, epine- frina não tem significante efeito local e não prolonga a duração de anestésicos locais aplicados em mucosas, por causa de insuficiente absorção16. Da mesma forma, adição de epinefrina a opioides administrados por via subaracnoidea não afeta a intensidade ou a duração da analgesia em trabalho de parto, mas aumenta a frequência de náusea e vômito23. Vasoconstritores combinados a anestésicos locais pertencem a dois grupos farmacológicos. Agentes adrenérgicos incluem epinefrina, norepinefrina, feni- lefrina e corbadrina (levonordefrina), enquanto felipressina, análogo sintético da vasopressina (hormônio liberado pela hipófise posterior), é o único agen- te não-adrenérgico em uso24. Entre os diversos agentes vasoconstritores, dá-se preferência à epinefrina pelo melhor perfil de eficácia e segurança21. Ensaios clí- nicos e meta-análise não mostraram efeitos deletérios de soluções contendo epi- nefrina, inclusive em pacientes com hipertensão ou doença cardiovascular2, 25. Em pacientes seja normotensos ou hipertensos, a pressão arterial diastólica cai (-4,7 e -1,0 mmHg em média, respectivamente) e a frequência cardíaca aumen- ta (+5,6 e +6 batimentos/min em média, respectivamente) durante tratamento dentário com solução anestésica contendo epinefrina 1:80.000 e 1:100.000. Tais alterações mostraram-se pequenas, sendo improvável que tenham significação clínica. Epinefrina, em doses de 36 microgramas a 54 microgramas, é bem tole- rada pela maioria dos pacientes hipertensos ou com outra doença cardiovascu- lar, e os benefícios da vasoconstrição parecem superar desvantagens ou riscos prováveis. Cloridrato de bupivacaína é empregado em procedimentos de maior dura- ção ou quando se deseja analgesia pós-operatória mais prolongada. Compara- da a lidocaína, seu início de efeito é mais lento, mas apresenta duração maior. Durante seu uso em anestesia espinhal, especialmente obstétrica, foram des- critos casos de parada cardíaca de difícil recuperação que, no entanto, se tor- nam improváveis se há emprego de solução de menor concentração e menores doses. Concentrações de 0,06% a 0,25%, por via epidural, frequentemente em combinação a analgésico opioide (fentanila), são eficazes para analgesia de par- to e analgesia pós-operatória obstétrica, sem bloqueio motor significante26. Bu- pivacaína 0,5% a 0,75% determina bloqueio motor significante, além de efeito analgésico, sendo útil em procedimentos cirúrgicos de médio e grande portes18. Soluções a 0,75% são contraindicadas no bloqueio epidural obstétrico16, 18. A preparação combinada à glicose (hiperbárica) tende a manter o anestésico em porções mais inferiores do saco dural. É usada em anestesia espinhal (bloqueio subaracnoideo ou raquianestesia) e anestesia epidural (peridural ou extradural) (ver monografia, página 517). Cloridrato de lidocaína é o anestésico padrão, com o qual os demais são comparados. Permanece sendo o agente mais versátil e comumente utilizado, pelo rápido início de ação, moderadas duração e toxicidade e adequada ativi- dade tópica26. Em concentrações de 0,5% a 2%, produz rápido e intenso blo- queio sensorial e motor, sendo usada em diversas técnicas anestésicas (tópica, infiltrativa, bloqueio neural, epidural e subaracnoidea). Além disso, também pode ser administrada por via intravenosa para tratamento de arritmias car- díacas em serviços de urgência cardiológica ou unidades de cuidados intensi- 69 Anestésicos e adjuvantes vos27. É ainda usada como adjuvante em anestesia geral por causa de seu efeito supressor potente (presumivelmente central) do reflexo da tosse, em analgesia pós-operatória e tratamento de dor crônica (particularmente de origem neuro- pática) não respondente a outras intervenções. Absorção pela pele intacta é usualmente lenta, e altas concentrações são ne- cessárias (lidocaína a 40%)28. Em forma de gel penetra bem nas mucosas. A aplicação intraoral tópica pode ser usada para reduzir desconforto de injeção anestésica, prover alívio sintomático de dor relacionada a lesões superficiais de mucosa (como úlceras) ou tratar dor dentária depois de exodontia28. Para reparação de pequenas lacerações, lidocaína a 1% pode ser usada por infiltra- ção intradérmica ou topicamente. A primeira técnica pode causar desconforto e dor por si mesma. A anestesia tópica tem sido investigada como opção para esses casos29. Revisão sistemática de 22 ensaios clínicos controlados aleatórios (n=3.190) comparou a eficácia de anestesia local infiltrativa com a anestesia tó- pica, para sutura de lacerações cutâneas de face, escalpo, extremidades e tronco, em adultos e crianças. Demonstrou-se equivalência ou superioridade das for- mulações tópicas em comparação com a infiltração intradérmica convencio- nal30. Administrada topicamente em forma de aerossol, um minuto antes da in- tubação, permite facilidade no procedimento. Soluções puras em concentrações a 1% e 2% podem ser usadas em anestesia local infiltrativa, anestesia regional e em nervos periféricos, além de anestesia intravenosa regional (ou bloqueio de Bier), que consiste em administração intravenosa de anestésico local em mem- bro inferior ou superior previamente ocluído por torniquete. Lidocaína sem vasocontritor é especialmente indicada para procedimentos cirúrgicos de menor porte, especialmente em sítios com limitada circulação co- lateral (dedos, orelhas, nariz e pênis), o que contraindica vasoconstrição. Em associação com vasocontritor adrenérgico, geralmente epinefrina, garante-se efeito hemostático e prolonga-se duração de efeito anestésico local. O pico de concentração plasmática de lidocaína é reduzido em 30% a 40%, quando é ad- ministrada intraoralmente em combinação a epinefrina. Preparações com glicose (hiperbáricas) tendem a manter o anestésico em porções mais inferiores do saco dural, sendo indicadas em anestesia espinhal (bloqueio subaracnoideo ou raquianestesia) e anestesia epidural (peridural ou extradural). Descreveram-se danos neurológicos (lombalgia e de membros in- feriores) transitórios (duração de 6 horas a 4 dias) com lidocaína hiperbárica. Revisão sistemática Cochrane de 15 ensaios clínicos que avaliou a frequência daquelas manifestações depois de anestesia espinhal com lidocaína, em com- paração a outros anestésicos locais, verificou que, de 1.437 pacientes avaliados, 120 as desenvolveram. O uso de lidocaína aumentou esse risco em comparação a outros anestésicos locais. Os sintomas desapareceram espontaneamente no quinto dia pós-operatório31. Em cirurgias abdominais, o uso sistêmico de lidocaína reduziu o tempo de internação e demonstrou benefício em outros desfechos pós-operatórios32. Em revisão Cochrane de 13 ensaios clínicos controlados aleatórios (n=1.224), analgesia epidural pós-operatória apresentou menores escores de dor no movi- mento (até o terceiro dia pós-operatório) em comparação a opioides sistêmicos, especificamente em cirurgias programadas na aorta abdominal33. A frequência de complicações foi significantemente menor no grupo submetido à analgesia epidural. Lidocaína é usada (500 mg, diluídos em 250 mL de solução salina, por infu- são intravenosa durante 60 minutos) no tratamento de dor crônica neuropática que não responde a outras intervenções analgésicas. O uso profilático de lidocaína para reverter taquicardia ventricular na fase aguda de enfarte do miocárdio aumentou a letalidade, o que foi atribuído a au- Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 70 oferece vantagens econômicas e reduz risco de acúmulo, taquifilaxia e compli- cações advindas de bloqueio excessivo ou prolongado. Embora comumente ad- ministrado em dose intravenosa em bolo, pode ser usado por infusão contínua, ajustando-se a dose ao grau de bloqueio neuromuscular desejado. Por ser vago- lítico, mais de 90% dos pacientes apresentam aumento de frequência cardíaca igual ou superior a 10 batimentos/minuto, limitando seu uso naqueles em que taquicardia é mal tolerada41 (ver monografia, página 432). Cloreto de suxametônio é usado em intubação endotraqueal, procedimen- tos de curta duração e tratamento de laringoespasmo, em razão de seu rápido início de ação (30-60 segundos) e ultracurta duração de efeito (5-10 minutos)37, 42. Sob esse aspecto, ainda é o agente de melhor perfil, apesar de apresentar vá- rios efeitos adversos importantes43. Em intubação endotraqueal de emergência, o tempo entre indução da anestesia e intubação da traqueia deve ser o mais breve possível, a fim de proteger os pacientes de aumento de pressão intracra- niana ou de aspiração gástrica por vômito ou regurgitação, especialmente em obstetrícia e no caso de trauma, abdome agudo ou obesidade mórbida44, 45. Tal técnica anestésica é chamada de sequência rápida de indução para a qual se emprega suxametônio por seu rápido início e sua curta duração de efeito. Além disso, o desenvolvimento de condições boas ou excelentes de intubação, aos 60 segundos de sua administração, não depende de grau adequado de anestesia. Meta-análise Cochrane44 de 37 ensaios clínicos controlados aleatórios (n=2.690) mostrou superioridade de suxametônio sobre rocurônio quanto ao estabeleci- mento de condições excelentes para indução e intubação. Usando desfecho me- nos rígido – condições clinicamente aceitáveis de intubação – os dois fármacos não diferiram estatisticamente. No entanto, suxametônio foi clinicamente supe- rior por apresentar duração de ação mais curta. No grupo que recebeu propofol como indutor anestésico (n=1.183), condições semelhantes de intubação tam- bém foram obtidas. Não foram informados efeitos adversos relevantes. Outra revisão sistemática46 de 21 ensaios clínicos randomizados (n=1.811) comparou rocurônio e suxametônio em dois modelos para intubação de sequência rápida, concluindo serem ambos os fármacos igualmente eficazes quando se utilizou propofol como agente indutor. Suxametônio permanece sendo o bloqueador neuromuscular de escolha para a maior parte das crianças45, 47. No larigoes- pasmo em crianças, suxametônio é agente eficaz. Pode ser administrado por vias intramuscular, intraóssea ou intralingual, em casos de indisponibilidade de acesso venoso48. Por sua estrutura símile à de acetilcolina, suxametônio des- polariza inicialmente a placa motora, o que é clinicamente expresso por fas- ciculações musculares (movimentos contráteis incoordenados da musculatura esquelética), de início rápido e curta duração (ver monografia, página 507). Metilsulfato de neostigmina é anticolinesterásico que reverte o bloqueio de bloqueadores competidores não-despolarizantes, controlando a paralisia respi- ratória que advém de alta dose desses agentes36. Por inibir também a pseudoco- linesterase, prolonga a ação de suxametônio. É o agente mais utilizado, por ter baixo custo, reverter bloqueios profundos e ser disponível na forma parenteral. A dose necessária para reversão depende do grau de bloqueio. Inibição de 50% a 90% da acetilcolinesterase é obtida com 0,03 mg/kg – 0,07 mg/kg, determinan- do efeito clínico significante em 2 a 5 minutos, com duração de 30 a 50 minutos. Efeito máximo é obtido com 5 mg em adultos. O término de ação depende de metabolismo hepático (25%-50%) e excreção renal (50%-75%). Na existência de insuficiências hepática ou renal, o tempo de ação é aumentado. Por via sub- cutânea, é usado para alívio de íleo paralítico e em casos de atonia do músculo detrusor da bexiga. Com esta última indicação, alivia a disúria pós-operatória e encurta o intervalo entre término da operação e o momento da micção espon- tânea. A administração de neostigmina (ou piridostigmina) com suxametônio 73 Anestésicos e adjuvantes não é indicada, pois prolonga a duração do bloqueio, o que é parcialmente ex- plicado pela inibição da butirilcolinesterase e preservação do agente despolari- zante37. A inibição de acetilcolinesterase por neostigmina compromete outras estruturas inervadas pelo sistema nervoso parassimpático, podendo causar salivação, sudorese, lacrimejamento, aumento de secreção brônquica, bronco- espasmo, miose e aumento da motilidade intestinal. No sistema cardiovascular, há bradicardia, principalmente em idosos, crianças e pacientes em uso de digi- tálicos, bloqueadores de canais de cálcio ou betabloqueadores. No nódulo atrio- ventricular (AV), causa retardo de condução, com aparecimento de distúrbios de condução, ritmo juncional ou bloqueio AV. O uso de anticolinesterásicos em cardiopatas e asmáticos deve ser cuidadoso. Para evitar respostas muscarínicas, emprega-se atropina, administrada prévia ou simultaneamente à neostigmina, na dose de 0,015 mg/kg – 0,03 mg/kg. A atropina tem rápido início de ação, 1 a 2 minutos antes da neostigmina. 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Esses fármacos inibem cicloxigenases (COX-1 e COX-2), enzimas envolvi- das na síntese de prostaglandinas, evitando assim sensibilização (hiperalgesia primária) de receptores periféricos de dor e produzindo antialgesia1. Também apresentam ação antinociceptiva central, pois há cicloxigenases na medula es- pinhal, as quais têm sido implicadas em sensibilização central, com mudança de limiar de excitabilidade de neurônios do corno dorsal da medula espinhal. Nesse fenômeno, a aplicação de estímulo semelhante ao inicial desencadeia res- posta amplificada e de duração mais longa2, 3. Sugere-se que paracetamol tenha mecanismo de ação diferente4, inibindo centralmente COX-2 e COX-3 (varian- te de COX-1) e ativando outras vias e receptores envolvidos na produção de dor. Dipirona (metamizol), do grupo das fenazonas, inibe fracamente COX-1 e COX-2 em tecidos periféricos, atuando provavelmente em cicloxigenases cere- brais e inibindo COX-3 em corno dorsal da medula espinhal5. COX-1 é constitutivamente expressa na maioria dos tecidos e catalisa a for- mação de prostaglandinas com funções homeostáticas, como proteção de mu- cosa gástrica, autorregulação de fluxo sanguíneo renal, ativação de agregação plaquetária e regulação de homeostase vascular. A inibição dessa enzima por analgésicos não-opioides é, em grande parte, responsável por reações adversas gastrintestinais e renais1. COX-2 é constitutivamente expressa em poucos tecidos, como sistema ner- voso central, ossos e certas áreas dos rins. Sua atividade é predominantemente induzida por estados inflamatórios, por meio de citocinas e outros mediadores químicos presentes nas lesões. COX-2 catalisa a formação de prostaglandi- nas que levam à dor, pela geração de potenciais de ação em neurônios noci- ceptivos. Atribui-se à sua inibição as propriedades analgésicas, antitérmicas e anti-inflamatórias de analgésicos não-opioides1. O impedimento de formação de prostaglandinas pode justificar a melhor resposta clínica obtida com tratamento precoce. Tratamento de dor instalada (analgesia) é mais difícil, pois já foram desencadeados outros mediadores envol- vidos na sensibilidade dolorosa, intensificando a dor. Assim, devem ser estabe- lecidos esquemas de doses fixas em vez do regime “se necessário”. Todos os analgésicos não-opioides têm igual eficácia no tratamento de dores agudas e crônicas de intensidade leve a moderada. Sua escolha tem por base a segurança, conveniência de uso e facilidade de acesso. A segurança decor- rente de comparação é critério indispensável para uso desses agentes. Uma vez que nenhum fármaco é inócuo, é considerado risco aceitável aquele que pode ser previsto e, por isso, mais facilmente evitado ou controlado. A análise de comparação da segurança dos analgésicos tem maior importância quando as condições mórbidas às quais se destinam são de pequena complexidade e bai- 79 Analgésicos, Antipiréticos e Medicamentos para Alívio de Enxaqueca xa morbidade, tais como dor dentária, dismenorreia, dor musculoesquelética e enxaqueca, entre outras6. Nas dores leves, o agente selecionado é prescrito na menor dose terapêuti- ca que pode ser dobrada ou triplicada quando há necessidade de maior efeito analgésico. Nesta eventualidade, deve-se cotejar o benefício daí advindo com o maior risco de reações adversas. Analgésicos não-opioides apresentam efeito teto, ou seja, depois de determinada dose, a eficácia analgésica não aumenta mais, apenas os efeitos indesejáveis1, 7, 8. No controle de febre, todos esses fármacos têm igual eficácia clínica9. Para- cetamol, dipirona, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno suprimem a resposta febril por meio de inibição de síntese de prostaglandina E2 (PGE2), na área pré-óptica hipotalâmica e órgãos circunventriculares adjacentes, a qual fora estimulada por pirógenos endógenos (esses, por sua vez, estimulados por pirógenos exóge- nos). PGE2 aumenta a adenosina monofosfato cíclico (AMPc), elevando o ponto de equilíbrio (set-point) do centro termorregulador hipotalâmico. Isso estimula produção de calor, por meio de tremores, e sua conservação, por vasoconstri- ção9. Aqueles fármacos promovem retorno do ponto de equilíbrio ao normal1. A febre por si só é autolimitada e raramente traz graves consequências. Há prova de que altas temperaturas raramente desencadeiam convulsões febris em pacientes não sensivos (5%-14%), ao contrário da crença vigente10, 11. Quando ocorrem, são benignas e não se relacionam a alterações cognitivas, apresentan- do baixo risco de crise epiléptica9. Ao contrário, há evidência de que febre se contrapõe a crescimento de bactérias10 e replicação de vírus. Ainda está relacio- nada à ativação de reações fisiológicas e imunológicas consideradas benéficas ao organismo10. No entanto, por ser sintoma comum, principalmente em crian- ças, costuma ser vigorosamente tratada9, com liberal prescrição de antitérmicos mesmo para pequenos aumentos de temperatura corporal12. O padrão de uso de antitérmicos em adultos tem sido menos estudado, mas parece seguir o mesmo perfil de liberalidade de prescrição. Ácido acetilsalicílico é opção ao paracetamol, apresentando igual eficácia analgésica e antipirética6. Está indicado em cefaleia, dor musculoesquelética transitória, dismenorreia e febre em adultos. No entanto, efeitos adversos li- mitam seu uso em algumas situações clínicas, como doença péptica, reações idiossincrásicas, síndrome de Reye (em crianças) e acidose metabólica. Reações idiossincrásicas são relacionadas à sensibilidade individual e comumente des- critas em pessoas de meia-idade com urticária crônica, asma, rinite e pólipos nasais, mas são raras em crianças. Pacientes que as apresentam mostram hi- persensibilidade cruzada com outros anti-inflamatórios não-esteroides (AINE). Além disso, interage com outros medicamentos, podendo acarretar efeitos ad- versos (p.ex.: varfarina). Doses analgésicas e antipiréticas de ácido acetilsalicí- lico são menores do que as anti-inflamatórias. Em revisão Cochrane13 de 72 ensaios clínicos aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo (n=6.550 adultos), houve benefício significante com doses orais únicas de 600 mg/650 mg, 1.000 mg e 1.200 mg para tratamento de dores agudas de moderadas a intensas, com número necessário para tratar (NNT), respectivamente, de 4,4 (IC 95%: 4-4,9), 4 (IC 95%: 3,2-5,4) e 2,4 (IC 95%: 1,9-3,2) para desfecho de pelo menos 50% de alívio da dor. Dose única de 600 mg/650 mg produziu de modo significativo mais sonolência e irritação gástrica que placebo (número necessário para produzir dano – NND – de 28 versus 38, respectivamente). Em dores agudas de moderadas a intensas, ácido acetilsalicílico tem clara respos- ta analgésica dependente de dose, aumentada com duplicação da dose usual. Entretanto, mesmo em dose única, ocorre irritação gástrica em 1 a cada 38 pa- cientes tratados. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 80 diferiram entre os grupos. Optando-se pelo uso dos dois fármacos, os autores recomendaram que todas as doses administradas fossem cuidadosamente ano- tadas, a fim de evitar administração acidental de dose superior à prescrita33. Em estudo adicional34, ainda empregando a mesma base de dados, não se observa- ram grandes diferenças de custo entre os tratamentos. Porém, análise conjunta de resultados clínicos e econômicos indicou que o uso alternado dos fármacos apresentava melhor resultado e não era mais caro, em razão de melhor utiliza- ção dos recursos de cuidados de saúde. Com o uso de doses apropriadas, paracetamol raramente causa efeitos ad- versos. Hepatotoxicidade é extremamente rara com o emprego de doses tera- pêuticas de paracetamol. Análise crítica dos dados disponíveis na literatura indica que a maior parte dos pacientes com alegada toxicidade hepática por doses terapêuticas de paracetamol, de fato tomaram quantidades excessivas do fármaco. Além disso, são resultados frequentemente provenientes de série de casos, sujeitos a maiores vieses35. Revisão sistemática de 791 publicações avaliou a ocorrência de insuficiência hepática depois do uso repetido de doses terapêuticas de paracetamol (4 g/dia ou menos), em adultos36. Dos 30.865 indivíduos incluídos em estudos prospec- tivos, 0,4% apresentou teor de aminotransferase sérica que excedeu o limite su- perior da normalidade, embora 13,8% tenham usado a máxima dose terapêutica recomendada (3,9 g – 4 g/dia). Em estudos retrospectivos, envolvendo 9.337 pacientes, 96 (1%) apresentaram alanina aminotransferase sérica que excedeu o limite superior da normalidade, 1 (0,01%) foi submetido a transplante hepático e 6 (0,06%) morreram. Alguns desses estudos continham informações sugerin- do que pacientes ingeriram doses excessivamente altas de paracetamol, apesar da história de uso de doses terapêuticas. As doses terapêuticas de paracetamol não exacerbam doença crônica hepáti- ca sem atividade, e o metabolismo do fármaco é normal nesses pacientes37. Para pacientes com maior comprometimento de função hepática, em que se observa aumento da meia-vida de eliminação, recomenda-se mudança de esquema para 1 g, administrado três vezes ao dia, com duração de tratamento tão breve quanto possível. Em pacientes com cirrose, uso de paracetamol em doses terapêuticas não esteve relacionado à descompensação hepática aguda, mesmo com ingestão recente de álcool (ver monografia, página 898). 2.2 Analgésicos opioides e Antagonistas Analgésicos opioides são indicados para alívio de dores moderadas a inten- sas, particularmente de origem visceral. Em doses terapêuticas são razoavel- mente seletivos, não havendo comprometimento de tato, visão, audição ou fun- ção intelectual. Comumente não eliminam a sensação dolorosa e, sim, reduzem o sofrimento que a acompanha, com os pacientes sentindo-se mais confortáveis. Frequentemente, estes referem que a dor, embora ainda presente, é mais tole- rada. Com o uso de maiores doses, no entanto, os opioides alteram a resposta nociceptiva. Dores contínuas são aliviadas mais eficazmente que dores pungen- tes e intermitentes. Entretanto, em quantidades suficientes, é possível aliviar até mesmo dores intensas causadas por cólicas biliares ou renais38. Em cólica renal, tanto opioides quanto anti-inflamatórios não-esteroides (AINE) são recomen- dados para seu tratamento por induzirem significantes reduções de dor. Revisão Cochrane39 mostrou que pacientes tratados com AINE necessitaram de modo significante menos medicamento de resgate (RR= 0,75; P = 0,007). Efeitos ad- versos predominaram naqueles que receberam opioides, especialmente vômito. A dor de câncer pode ser excruciante e só responde a opioides. No entanto, esta terapia é controvertida por causa da eficácia de longo prazo e efeitos adver- sos decorrentes. 83 Analgésicos, Antipiréticos e Medicamentos para Alívio de Enxaqueca Revisão sistemática40 de 17 estudos (n=3.079) mostrou que muitos pacientes suspenderam tratamento pela insuficiente eficácia analgésica (oral: 11,9%; in- tratecal: 10,5%; transdérmica: 5,8%) ou efeitos adversos (oral: 32,5%; intratecal: 6,3%; transdérmica:17.5%). Sinais de dependência física ocorreram em somente 0,05% (1/2.042) dos pacientes e dependência psicológica em 0,43% (3/685). Re- visão Cochrane41 de 42 ensaios clínicos de pequena duração (n=3.084) avaliou efeitos de AINE isolados ou em combinação com opioides para tratamento de dor de câncer. AINE foram comparados a opioides em 23 estudos, não mostran- do diferenças significantes, ou havendo pequena significância clínica (tendência à superioridade) quando os fármacos foram combinados em relação a uso isola- do. AINE foram mais eficazes do que placebo para dor de câncer. Nos casos de dor inicial do câncer, pode ocorrer episódio de intensificação da dor, com início rápido e duração transitória (em média 30 minutos). Revisão Cochrane de 4 ensaios aleatórios e controlados por placebo avaliou uso de opioides em monoterapia ou combinação com outros analgésicos no tra- tamento, por pelo menos 4 semanas, de pacientes com lombalgia crônica, con- cluindo ser seu valor contestável nesta situação. Um estudo comparou opioides com naproxeno, mostrando que opioides não aliviaram a dor, nem melhoraram função42. O uso de opioide para dor neuropática é controvertido. Revisão Cochrane43 de 23 estudos, com duração curta (menos de 24 horas) ou intermediária (mé- dia de 28 dias) mostrou resultados contraditórios com os primeiros, porém os segundos demonstraram eficácia dos opioides no alívio da dor em relação ao placebo (P < 0,00001), com predomínio de efeitos adversos, tais como náusea (33%; NND=4,2), obstipação (33%; NND= 4,2), sonolência (29%; NND=6,2), tontura (21%; NND=7,1) e vômito (15%; NND= 8,3). Entre 212 participantes, 23 (11%) suspenderam o tratamento por causa de efeitos adversos. Opioides podem ser combinados a antidepressivos ou anticonvulsivantes utilizados no tratamento de dor crônica neuropática. Se a dor for leve, AINE são eficazes e mostram efeito poupador de opioides. Em dores mais intensas, AINE podem ser combinados a opioides. Ventilação mecânica usada em neonatos pode ser dolorosa e desconfortável. Revisão sistemática Cochrane44 de 13 estudos (n=1.505) comparou opioides a placebo, nenhum tratamento e analgésicos não-opioides nesta condição, ava- liando duração do procedimento, letalidade e desfechos neurológicos de cres- cimento e desenvolvimento. Não demonstrou diferenças significantes com uso de opioides sobre esses desfechos. Neonatos prematuros que receberam morfina levaram mais tempo para alimentar-se pela boca em relação aos controles (di- ferença média de 2,10 dias; IC 95%: 0,35-3,85). Estudo que comparou morfina a midazolam mostrou escores semelhantes de dor, mas menos efeitos adversos com morfina. Comumente, efeitos adversos de opioides não causam letalidade e se mos- tram controláveis ou podem ser prevenidos. Tolerância e dependência física são raras em uso agudo, mas podem ocorrer em qualquer indivíduo submetido de modo prolongado a opioide por prescrição médica. No entanto, consumo com- pulsivo que leva a comprometimentos físico e social só é visto ocasionalmente. Muitos pacientes podem ser fisicamente dependentes, sem mostrar compulsão, suportando a retirada do medicamento sem transtornos. Em pacientes em situ- ação terminal de vida, a potência de abuso passa a ter importância secundária. Isso também acontece em casos de dor intensa, como o observada no período pós-operatório, em que a preocupação primordial deve ser alívio imediato e eficiente da dor. Por receio daqueles efeitos e de depressão respiratória por se- dação excessiva, profissionais de saúde, pacientes e suas famílias permanecem temerosos quanto à administração de opioides. Isto faz com que a equipe se Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS - FTN 84 recuse a aumentar doses ou diminuir intervalos entre administrações em pa- cientes com dor, levando a subtratamento. A ordem de “administrar quando necessário”, contida em muitas prescrições, é interpretada como “administrar o menos possível”. Os riscos são superestimados, e as necessidades dos pacientes, muitas vezes esquecidas45. Além de analgesia, agentes opioides têm outras propriedades aproveitadas terapeuticamente (antitussígena, antidiarreica, sedativa e vasodilatadora), e al- gumas que levam a emprego não-médico (euforia, sensação de bem-estar)46. A comparação entre doses únicas de opioides para alívio de dor aguda em 50% por 4-6 horas, medido por NNT, mostrou que dose de 10 mg de morfina intramuscular (NNT=2,9) suplantou 100 mg de tramadol oral (NNT = 4,8) e foi discretamente superior à associação de 1.000 mg de paracetamol e 60 mg de codeína (NNT= 2,2). Já codeína isolada, em dose oral de 60 mg, teve NNT = 16,7 47. Citrato de fentanila é analgésico opioide com uso reservado como coadju- vante de anestesia geral ou em unidades de cuidados intensivos (ver item 1.1.3, página 66). Opioides têm sido empregados no manejo de episódios de in- tensificação aguda da dor de câncer para induzir analgesia de suplemento (tra- tamento de resgate), em dose proporcional à quantidade regularmente usada durante as 24 horas (ver monografia, página 487). Cloridrato de naloxona é antagonista puro de opioides, servindo como an- tídoto para a depressão respiratória que pode acontecer na intoxicação aguda de analgésicos opioides. Não produz analgesia. Sua administração sob uso prolon- gado pode desencadear síndrome de abstinência, devendo ser empregado com cuidado nessa situação. Em recém-nascidos com depressão respiratória ocasio- nada por exposição intraútero a opioides, naloxona pode influir na duração do suporte ventilatório dessas crianças em unidade neonatal. Revisão sistemática Cochrane48 de 9 estudos comparou naloxona a placebo ou nenhum tratamento, mostrando que o fármaco aumentou a ventilação alveolar nos neonatos nas pri- meiras 6 horas de vida. No entanto, falta ainda comprovação de que naloxona tenha benefício clinicamente relevante em neonatos com depressão respiratória por exposição intraútero a opioides (ver monografia, página 577). Fosfato de codeína tem eficácia nas dores leves a moderadas. Em dose única de 65 mg, o efeito analgésico é equivalente ao de ácido acetilsalicílico ou para- cetamol (600 mg – 1.000 mg), usados isoladamente no tratamento de dores de leve a moderada intensidade. Com a repetição de doses, o alívio produzido por codeína pode superar o advindo do uso dos dois analgésicos comuns, provavel- mente por causa da diminuição de reação emocional à dor. No entanto, a mar- gem de segurança é menor. Em dores leves, opioides fracos podem ser usados como opção analgésica para pacientes com intolerância a ácido acetilsalicílico, já que outros agentes não-opioides semelhantes, como AINE, podem apresen- tar reação cruzada. Para tratamento de dores moderadas (dentária, esquelética, por lesão de tecidos moles etc.) ou que não respondem a agentes não-opioides isolados, indica-se uso oral de combinação de codeína a analgésico não-opioide (paracetamol). Esta é interação farmacológica racional, por combinar agentes com mecanismos e sítios de ação diferentes, induzindo analgesia maior do que a possível com cada fármaco isoladamente. Além disso, emprego de menores doses de cada um deles na combinação reduz risco de toxicidade. Não há acen- tuação de reações adversas específicas, por se tratarem de agentes de classes farmacológicas distintas, com diferente perfil de efeitos adversos. É possível reu- nir os dois fármacos sem usar combinações de doses fixas, já que elas limitam a flexão dos esquemas de administração. Revisão Cochrane atualizada30 de 26 estudos (n=2.295) comparou a eficácia dessa combinação em dose única oral a placebo para dor pós-operatória. Para redução de ao menos 50% de dor em 85 Analgésicos, Antipiréticos e Medicamentos para Alívio de Enxaqueca efeitos adversos são principalmente cardiovasculares e neuropsicológicos60. Ou- tros representantes betabloqueadores, posteriormente estudados, mostraram eficácia semelhante, o que sugere efeito de classe61. Em enxaqueca de crianças, revisão Cochrane62 identificou propranolol como tendo eficácia profilática, embora em estudo de insuficiente qualidade metodológica (ver monografia, página 594). Paracetamol também pode ser utilizado, tendo eficácia bem demonstrada, tanto isoladamente63 quanto em combinação a ácido acetilsalicílico e cafeína64. Somente em dose de 1.000 mg foi mais eficaz do que placebo no alívio de dor em 50% por 2 horas (NNT=7,8) em casos de enxaqueca leve a moderada. Em dose de 650 mg, mostrou-se ineficaz65. Comparativamente a AINE, mostrou-se me- nos eficaz no tratamento da crise de enxaqueca (ver monografia, página 898). referências 1. 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Sua atividade analgésica é semelhante a do paracetamol, sen- do este preferente, particularmente em idosos. São comumente utilizados para dor, mas devem ser reservados para osteoartrose grave, quando não for obtido alívio adequado com analgésicos não-opioides, e para doenças articulares in- flamatórias, como artrite reumatoide, artrite juvenil, entre outras1. Importante ressaltar que agem como sintomáticos, não interferindo no decurso destas do- enças. Seu uso deve ser evitado em condições em que o processo inflamatório atue como reparador tecidual ou na defesa do organismo, como em traumas pós-cirúrgicos e em infecções. Apresentam efeito teto (platô) pelo qual maiores doses não aumentam a eficácia, mas sim a toxicidade. A eficácia entre os diferentes anti-inflamatórios não-esteroides é semelhan- te2, mas existe variedade na resposta individual a estes fármacos. Cerca de 60% das pessoas respondem a qualquer anti-inflamatório não-esteroide1. Quando não é obtida resposta, deve-se susbtituí-lo por outro de subgrupo diferente. A escolha do fármaco deve se basear no seu perfil de efeitos adversos, número ne- cessário de administrações diárias, custo e experiência de uso. Anti-inflamató- rios mais novos tendem a ser mais caros e a ocorrência de efeitos adversos raros e graves podem ser percebidos somente depois de ampla utilização. O número de administrações diárias pode interferir na adesão ao tratamento, mas isto não é relevante no uso por curto prazo. Todos anti-inflamatórios não-esteroides podem provocar efeitos adversos gastrintestinais, sendo contraindicados em pessoas com úlcera péptica ativa. Os não seletivos devem ser evitados também se houver história prévia de doen- ça ulcerosa péptica1. Embora o uso de inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) possa ser considerado nesta situação2, sua vantagem sobre os não seletivos na redução de complicações gastrintestinais parece não se manter a longo prazo3. Esta vantagem também desaparece com uso concomitante de ácido acetilsalicílico em baixas doses1, 3. Em pacientes com história de doença péptica que necessitem de uso continuado de anti-inflamatórios não-esteroides para alívio da dor, como naqueles com artrite reumatoide, deve-se considerar a opção de utilizar um medicamento gastroprotetor, como o omeprazol3, combi- nada a anti-inflamatório não seletivo; especialmente em pessoas com fatores de risco para doenças cardíacas, disfunção ventricular e hipertensão, em que o uso de inibidores seletivos da COX-2 exige cuidado1. Estudos comparando anti-inflamatórios não-esteroides não seletivos com inibidores seletivos da COX-2 demonstraram eficácia semelhante2, 4, 5, 6. Estes últimos, além de um custo mais elevado, apresentam aumento no risco de even- tos tromboembólicos, como enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, sendo contraindicados nestas situações e na vigência de doença arte- rial periférica1. Os anti-inflamatórios não-esteroides são contraindicados também na insu- ficiência cardíaca grave, uma vez que podem afetar a função renal, provocando retenção de água e sal. Devem ser usados com cautela em pacientes com insufi- ciência renal ou hepática1. 95 Anti-inflamatórios e medicamentos utilizados no tratamento da gota