Farmácia Industrial 05/05

Farmácia Industrial 05/05

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9 CONTROLE DE QUALIDADE DE FÁRMACOS E MEDICAMENTOS

O setor de controle de qualidade em uma indústria é de suma importância por que esse setor é responsável pela qualidade do produto final. Várias são as etapas até chegar ao produto final e em cada uma dessas etapas é importante realizar o controle de qualidade desses produtos.

Cabe também salientar que esse setor é independente dos demais setores, uma vez que é aquele que irá aprovar ou reprovar um lote produzido na indústria farmacêutica, portanto, não poderá sofrer influências dos demais setores da produção.

Ao realizarmos um estudo de qualidade em um determinado produto, precisamos, muitas vezes, selecionar metodologias analíticas específicas a serem aplicadas no Controle de Qualidade de Medicamentos; quanto aos aspectos físicos, físico-químicos e microbiológicos das amostras dos produtos seguem a monografia oficial de formas farmacêuticas e metodologias gerais, descritas na Farmacopeia Brasileira – no caso de ausência desta, poderão ser utilizados outros compêndios oficiais internacionais como a Farmacopeia Americana, Farmacopeia Britânica, Farmacopeia Francesa e Farmacopeia Portuguesa.

9.1 TÉCNICAS ANALÍTICAS EMPREGADAS NO CONTROLE DE QUALIDADE

No setor de controle de qualidade são empregados diversos métodos analíticos. Para facilitar o entendimento, iremos citar os principais métodos analíticos empregados.

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9.1.3 Métodos biológicos

Os métodos biológicos são utilizados para medir a atividade ou potência de um determinado medicamento; realizados para contagem de agentes patogênicos em uma determinada amostra ou matéria-prima que utiliza reagentes biológicos, como os micro-organismos, animais, fluidos e órgãos isolados de animais. A característica dos reagentes biológicos é a sua variabilidade.

Para que possamos estudá-los é necessário o emprego de padrões de referências adequados e métodos estatísticos experimentais, bem como uma criteriosa análise de resultados.

A precisão dos ensaios biológicos são expressas por potência média e os limites de confiança para uma probabilidade de erro determinada. As especificações para as estimativas de potência e para os limites de confiança aceitáveis são descritos em cada monografia.

10 CONTROLE DE QUALIDADE DE FORMAS FARMACÊUTICAS

10.1 CONTROLE DE QUALIDADE DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS

Muitos são os testes aplicados para o controle de qualidade de sólidos orais.

Neste módulo iremos destacar os mais utilizados na indústria farmacêutica. Lembrando que todos esses métodos estão detalhadamente descritos nos compêndios oficiais.

10.1.1 Determinação da umidade de um granulado

É de suma importância determinar o teor de umidade existente em um granulado no qual será comprimido. A umidade dos granulados deve ficar entre 0,5 – 2%, assim conseguimos garantir boas condições de compressão. Por outro lado, cabe salientar que a ausência de umidade também irá dificultar a compressão do granulado. O teste para a determinação da umidade é chamado de perda por dessecação e é realizado com o auxílio de uma estufa (100 ºC – 105 ºC), até peso constante.

Na granulação por via úmida, é necessário ter cuidado quando a solução granulante é uma substância inflamável ou explosiva. Nesse caso, a estufa deve ter um sistema de exaustão, que expulse os vapores inflamáveis do ambiente onde se trabalha.

A determinação da quantidade de granulado (granulação via úmida) colocado nas bandejas deve ser determinada por meio da validação do equipamento e validação do processo.

10.1.2 Determinação da porosidade do granulado

A determinação da porosidade do granulado está diretamente relacionada com a reologia. Uma vez que quanto menos poroso for um granulado melhor será seu escoamento na matriz. Um granulado muito poroso produz comprimidos friáveis e o enchimento das matrizes é de forma irregular, devido sua baixa densidade.

O granulado obtido por granulação úmida é mais poroso que um obtido por granulação a seca. Outro fato interessante é que o tamanho dos tamises influi na porosidade do granulado.

Podemos determinar a porosidade do granulado pelo tamanho da malha do tamis. Quanto mais fina for a malha do tamis, menos poroso será o granulado. A

determinação da porosidade do granulado é feita por meio de picnômetro que avalia a densidade real e a densidade aparente dos grânulos.

10.1.3 Determinação do diâmetro médio do granulado

Essa determinação estabelece a frequência de distribuição dos granulados e isso é importante saber, uma vez que granulados com baixa uniformidade de diâmetro médio poderão apresentar comprimidos sem uniformidade de teor em princípio ativo.

Para essa determinação é utilizado microscópico óptico, métodos de adsorção ou sedimentação.

10.1.4 Determinação da resistência dos granulados

Os granulados em uma forma farmacêutica sólida devem possuir resistência suficiente para suportar manuseio, processo de mistura sem apresentar quebra dos grânulos e geração de grandes quantidades de pó fino. Quando o grânulo apresenta uma resistência muito baixa, o mesmo tende a quebrar gerando pó fino que retarda o enchimento uniforme da matriz. Já ao contrário o grânulo apresentará comprimidos fracos durante a compressão e alteração de parâmetros como: tempo de dissolução e desintegração.

10.1.5 Determinação da homogeneidade de um granulado

Ao determinar que tipo de misturador utilizar, devemos ter em mente que para haver eficiência num processo de homogeneização é importante manter a relação entre a quantidade de pós a misturar e a capacidade do misturador.

Podemos conseguir bons resultados quando o volume de pós não exceder a 50 % da capacidade do misturador.

Para a análise da homogeneização, a retirada de amostras deve ser tirada em três pontos distintos do granel a ser analisado. A compressão dos granulados só é realizada após a aprovação do setor de controle de qualidade. Os misturadores e os processos devem estar devidamente validados, certificados e registrados.

10.1.6 Determinação do peso médio dos comprimidos

De acordo com a Farmacopeia Brasileira (1988), vinte comprimidos de cada formulação, escolhidos aleatoriamente, são pesados individualmente durante a compressão do lote e a cada 20 minutos. Assim, é realizado o cálculo do desvio padrão e desvio padrão relativo. A tabela a seguir mostra os limites de tolerância do peso médio dos comprimidos.

Peso dos comprimidos Limites de tolerância

Até 25 mg ± 15% De 26 a 150 mg ± 10% De 151 a 300 mg ± 7,5% Maior que 300 mg ± 5%

FONTE: Farmacopeia Brasileira, 1988.

10.1.7 Ensaio de desintegração dos comprimidos

O ensaio para avaliar o tempo de desintegração consiste em colocar o comprimido em contato com um meio adequado, conforme a monografia do medicamento, encontrada em um compêndio oficial, a temperatura (37ºC).

No ensaio de desintegração o número mínimo de comprimidos que deve ser avaliado é seis. De acordo com a Farmacopeia Brasileira é estabelecido uma tolerância teórica de 10%. Comprimidos que não desintegram podem ser eliminados da forma como foram ingeridos, não produzindo o efeito esperado.

A velocidade de desintegração dos comprimidos depende da ação do medicamento e da matéria-prima. Em geral, esses comprimidos desintegram em um tempo inferior a 15 minutos.

10.1.8 Ensaio de dissolução

Este ensaio é um dos mais importantes para avaliar se uma preparação sólida tem eficácia terapêutica. O equipamento utilizado é denominado de Aparelho de Dissolução. As especificações deste teste estão descritas na Farmacopeia, que define também a porcentagem mínima de princípio ativo que cada produto deve apresentar dissolvido num determinado intervalo de tempo.

Com base nos resultados obtidos in vitro, se estima a capacidade de um produto sólido liberar seu princípio ativo no organismo, ser absorvido e produzir o efeito terapêutico esperado.

A velocidade de dissolução está diretamente relacionada com os excipientes utilizados na formulação dos comprimidos, das formas cristalinas ou amorfas, que se diferem não só pelo aspecto, como pelos seus pontos de fusão, densidade e coeficiente de solubilidade.

O teste de dissolução geralmente é feito utilizando seis amostras do produto simultaneamente, calculando-se o valor percentual de cada amostra dissolvida e posteriormente a media, o desvio padrão e o intervalo de confiança.

Os principais processos de detecção deste método são: espectrofotométricos, fluorimétricos, cromatografia líquida, microbiológicos e alguns casos titulométricos.

10.1.9 Friabilidade e dureza dos comprimidos

A friabilidade pode ser conceituada como a falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica. Consideram-se aceitáveis os comprimidos com perda igual ou inferior a 1,5% do seu peso.

Já a dureza dos comprimidos é a resistência deste ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. Segundo a Farmacopeia Brasileira (1988), a dureza mínima aceitável é 3 kgf. A dureza de um comprimido é proporcional ao logaritmo da força de compressão e inversamente proporcional à porosidade. Quanto maior a força de compressão, menor sua porosidade e maior serão a resistência, dureza e tempo de desagregação.

Para a determinação da friabilidade, 20 comprimidos são pesados e submetidos à ação do friabilômetro a uma velocidade de 25 rotações por minuto durante quatro minutos. Decorrido o prazo, é necessário a remoção de qualquer resíduo de pó da superfície dos comprimidos e estes são novamente pesados. A diferença entre o peso inicial e o peso final dos comprimidos representa a friabilidade em função da porcentagem de pó perdido. Consideram-se aceitáveis os comprimidos com perda igual ou inferior a 1,5% do seu peso.

Para a realização da dureza, 10 unidades de comprimidos são submetidas para verificar a resistência dos mesmos. Para isso é aplicado uma força diametralmente por meio de um aparelho chamado durômetro.

10.1.10 Doseamento do ativo nos comprimidos

Conforme os valores especificados na Farmacopeia Brasileira (1988), os comprimidos devem conter, em geral, no mínimo 90% e no máximo 110% da quantidade declarada de ativo.

Geralmente, de 10 a 15 unidades de comprimidos são reduzidos ao pó com homogeneização, assim fornecendo uma amostra média. Para o doseamento são utilizadas várias metodologias, como as titulações, complexometria, espectrofotometria no ultravioleta e no infravermelho, e cromatografia líquida de alta eficiência. Este último é o mais utilizado na indústria farmacêutica.

10.1.1 Uniformidade dos comprimidos

Ensaio de extrema importância na indústria farmacêutica por que nos dirá se os comprimidos estão uniformes quanto ao seu teor em princípio ativo.

De acordo com a Farmacopeia Brasileira (1988), se dois comprimidos saírem destes limites, deve-se proceder ao ensaio individual dos 20 comprimidos restantes, que devem estar entre os limites de 90% - 110%.

Para o doseamento da uniformidade de comprimidos são utilizadas as mesmas metodologias do item anterior (doseamento de comprimidos).

10.2 CONTROLE DE QUALIDADE PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SEMISSÓLIDAS

De acordo com a consistência ou composição dos excipientes utilizados estas formas podem ser classificadas como: Pomadas - são preparadas com excipientes gordurosos;

Pastas dérmicas - espessas, grande quantidade de pós-insolúveis;

Para o controle de qualidade de formas farmacêuticas semissólidas é aplicado a avaliação do pH, caracteres organolépticos e dosagem dos princípios

ativos; controle da forma farmacêuticas, como: dureza, espalhabilidade, plasticidade, viscosidade e consistência, poder de absorção de água, tensão artificial e esterilidade.

O exame macroscópico, dito exame visual, pode nos fornecer uma ideia de perfeita homogeneidade. No entanto, é fundamental que esse exame seja realizado com o auxílio de um microscópio, assim, permitindo uma determinação do tamanho das partículas com mais precisão.

As características organolépticas são bons indicativos para avaliar que essas formas farmacêuticas, sob o ponto de vista tecnológico, apresentam ou não alterações na qualidade do produto. Assim, podemos também avaliar a cor, aroma e aspecto físico.

Os ensaios de esterilidade das formas farmacêuticas para uso externo são feitos por três processos: (i) Semeando o produto semissólido diretamente em gelose que se incubam à temperatura de 32 °C a 37 °C; (i) Extração dos microorganismos do semissólido por agitação, com água e fazendo a semeadura da fase aquosa; e (i) Processo de filtração de millipore (membranas HA de 0,45m de diâmetro de poro).

10.2.1 Identificação e dosagem ativos das formas farmacêuticas semissólidas

Esta análise varia de acordo com os componentes incorporados nesta forma farmacêutica. Para dosear os ativos nas formas farmacêuticas semissólidas são bem complexos e requerem um estudo de desenvolvimento de método analítico bem criterioso. Esta complexidade aumenta quando se encontram componentes lipossolúveis ou hidrossolúveis.

Muitas vezes as substâncias ativas são solúveis nos excipientes gordurosos, e ao desengordurar a forma farmacêutica para uso externo, perde os seus componentes lipossolúveis. Este trabalho analítico difere de produto para produto, e pode ser utilizado em diversos processos, um deles é a complexometria de titulação em meio anidro.

Os equipamentos utilizados nos testes das formas farmacêuticas para uso externo são: potenciômetro, viscosímetro, penetrômetro, fluxo laminar, estufa de incubação e autoclave.

10.2.2 Emulsões

Para a avaliação de emulsões são realizados os seguintes ensaios: Teor de água (método KARL –FISHER);

Gordura total (extração da gordura com auxílio do aparelho SOXHLET);

Determinação do pH (métodos colorimétricos e potenciométricos);

Viscosidade;

Avaliação da estabilidade;

Diâmetros das partículas dispersão (microscopia);

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