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Revisão da Literatura

Êxtase (MDMA): efeitos farmacológicos e tóxicos, mecanismo de ação e abordagem clínica

Ecstasy (MDMA): pharmacological and toxic effects, mechanism of action and clinical management

CaRoline addison CaRvalho XavieR1, PatRíCia leal dantas lobo2, MaRta MaRia de FRança Fonteles3, silvânia MaRia

Mendes de vasConCelos4, glauCe soCoRRo de baRRos viana4, FRanCisCa Cléa FloRenço de sousa4 Professora da Universidade do Estado do Rio Grande do Norte (UERN). Doutoranda em Farmacologia do Curso de Pós-graduação em Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC),

Mestre em Clínica Odontológica pela UFC. Professora de Farmacologia Aplicada do Departamento de Farmácia da UFC. Professora de Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da UFC. Recebido: 18/09/2007 – Aceito: 10/12/2007

Resumo

Contexto: O 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, êxtase) é um derivado da anfetamina, cujo consumo por jovens tem aumentado. Objetivos: Conduzir uma revisão de literatura sobre os aspectos farmacológicos e fisiopatológicos do MDMA, incluindo o mecanismo de ação que possa explicar os efeitos neurotóxicos e a toxicidade aguda e a longo prazo. Métodos: Revisão da literatura usando as palavras-chave: 3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy, neurotoxicity, intoxication, drug abuse, por intermédio do MEDLINE e LILACS. A busca incluiu todos os artigos publicados no período entre 1985 e 2007. Resultados: Ainda existem muitas questões sem respostas sobre a farmacologia do êxtase e a fisiopatologia dos efeitos tóxicos dessa substância. A simples descrição do mecanismo de ação é insuficiente para explicar todos os efeitos induzidos pelo êxtase. O mecanismo exato responsável por mediar os efeitos tóxicos do MDMA sobre os neurônios da serotonina precisa ser elucidado. Conclusões: Existem poucas informações na literatura sobre a farmacologia e o mecanismo de ação do MDMA que possam explicar os efeitos neurotóxicos e outros efeitos fisiopatológicos. São necessários mais estudos para que o profissional de saúde possa obter informações e conhecimentos a fim de combater os efeitos terríveis do êxtase na população jovem vulnerável.

Xavier, C.A.C. et al. / Rev. Psiq. Clín 35 (3); 96-103, 2008 Palavras-chave: 3,4-metilenodioximetanfetamina, êxtase, neurotoxicidade, intoxicação, abuso de drogas.

Abstract

Background: The consumption of the amphetamine derivative 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) by young people increased in the past years. Objectives: To conduct a literature review on the pharmacology of MDMA and particularly with respect to the putative mechanism of action implicated in the acute and long-term toxicity and neurotoxic effects. Methods: A literature review using the key words: 3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy, neurotoxicity, intoxication, abuse drugs was performed in the databases MEDLINE and LILACS. The search covered all articles published between 1985 and 2007. Results: There were still many unanswered questions regarding the pharmacology of ecstasy and the pathophysiology of its toxic effects. The fundamental mechanism of action is insufficient to explain all effects induced by the drug. The exact mechanism responsible for mediating the toxic effects of MDMA on 5-HT neurons remain to be elucidated. Discussion: There is limited information in published literature about the underlying pharmacology and mechanism of action that could account for the neurotoxic and other phathophysiological effect of MDMA.

Xavier, C.A.C. et al. / Rev. Psiq. Clín 35 (3); 96-103, 2008 Key-words: 3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy, neurotoxicity, intoxication, drug abuse.

Endereço para correspondência: Caroline A. C. Xavier. Faculdade de Ciências da Saúde (FACS), Universidade do Estado do Rio Grande do Norte (UERN). Rua Atirador Miguel Antônio da Silva Neto, S/N. Aeroporto – 59607-360, Mossoró, RN. E-mail: carolineaddisonfarma@yahoo.com.br

97Xavier, C.A.C. et al. / Rev. Psiq. Clín 35 (3); 96-103, 2008

Introdução

Êxtase é o nome popular, ou “de rua”, dado à substância quimicamente identificada como 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA). Muitos dos comprimidos de êxtase contêm uma enorme variedade de componentes, incluindo 3,4-metilenodioxietilanfetamina (MDEA), 3,4- metilenodioxianfetamina (MDA), mas o principal constituinte é o 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) (Figura 1), nome comumente usado nos estudos científicos para se referir ao êxtase1.

nos Estados Unidos, fazendo parte da Lista I do Convênio de Substâncias Psicotrópicas, que inclui substâncias com elevado potencial de abuso, sem benefício terapêutico e de uso inseguro, mesmo com supervisão médica6. No Brasil é considerada substância de uso proscrito, definida pela Portaria da Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde de número 344, de 12 de maio de 1998.

Estudos realizados na Europa e nos Estados Unidos demonstraram que os adultos jovens conheciam e alguns faziam uso do MDMA. Na maioria dos países da União Européia, 0,5% a 6% de adultos jovens entre 15 e 34 anos reportaram já ter usado êxtase nos últimos 12 meses7. Segundo Saunders5, 6% dos estudantes ingleses já fizeram uso do êxtase, número que sobe para 13% entre os universitários. No Reino Unido, 13% dos universitários já foram encontrados usando êxtase8, mas segundo White et al.9, tanto nessa região como nos Estados Unidos, o uso do êxtase está recentemente estabilizado, ao contrário de países europeus, como a França, onde o uso continua aumentando. Na Alemanha, por exemplo, o êxtase é uma das substâncias ilícitas de maior preferência entre os jovens, somente perdendo para a maconha, e na Austrália é a terceira substância ilícita mais utilizada8.

No Brasil, em um estudo que comparou as prevalências de uso de diversas drogas entre estudantes de graduação da Universidade de São Paulo (USP), no período compreendido entre 1996 e 2001, observou-se um aumento do uso experimental e regular de cocaína, crack, anfetaminas e inalantes. As drogas que mostraram aumento significativo durante a vida foram álcool, tabaco, maconha, inalantes, alucinógenos, anfetaminas, anticolinérgicos, barbitúricos e drogas ilícitas em geral10. Estudos sobre o uso do êxtase no Brasil ainda são escassos, mas alguns dados indicam que o consumo do MDMA no país tem aumentado, considerando, por exemplo, o elevado número de apreensões de comprimidos do êxtase, assim como a descoberta do primeiro laboratório clandestino para a síntese do MDMA, na cidade de São Paulo11.

Segundo Baptista et al.12, o uso do êxtase na cidade de São Paulo e imediações ganhou relevância ao longo da década de 1990, em clubes noturnos e raves, ao som de música eletrônica. Os usuários são jovens adultos, com boa formação escolar, inseridos no mercado de trabalho, pertencentes às classes sociais privilegiadas, sendo poliusuários de drogas. Quanto ao padrão de uso da droga, observaram-se dois perfis de usuários, “geração rave”, usuários mais recentes, que iniciaram o uso com o surgimento das megaraves no final da década de 1990, e os chamados “filhos do Hell’s Club”, usuários mais antigos (início da década de 1990).

Em outro estudo13, procurou-se identificar os padrões e efeitos do MDMA entre usuários da cidade de São Paulo. Demonstrou-se que, dos 52 indivíduos entrevistados, 61,6% usavam êxtase pelo menos uma vez por semana e que o uso ocorria freqüentemente na compa-

Figura 1. Estrutura química do mDmA (êxtase), mDEA, mDA e neurotransmissores.

O MDMA é um composto derivado da metanfetamina, que apresenta propriedades estimulantes, derivadas das anfetaminas, e alucinógenas, derivadas da mescalina2. O MDMA interfere em vários neurotransmissores causando liberação de serotonina (5-hidroxitriptamina), dopamina e norepinefrina no sistema nervoso central3, os quais estão envolvidos no controle do humor, termorregulação, sono, apetite e no controle do sistema nervoso autônomo1,3. A figura 1 mostra a estrutura química desses importantes neurotransmissores.

O MDMA foi sintetizado e patenteado pelo laboratório alemão Merck, em 1912, como inibidor do apetite, mas não se tornou comercialmente viável principalmente em razão de vários efeitos adversos. Em 1950, ressurgiu como método para reduzir a inibição em pacientes submetidos à psicanálise, atuando como elevador do estado de ânimo e complemento nas psicoterapias4. Em 1953, o MDMA reapareceu nos Estados Unidos, quando o exército americano testou inúmeras substâncias com fins militares5.

O período compreendido entre os anos de 1977 e 1984 ficou conhecido como a época áurea do êxtase2. Segundo Saunders5, alguns terapeutas reconheciam que o MDMA era uma poderosa ferramenta, considerada a penicilina para a alma. Mas, em 1985, o MDMA tornou-se restrito

Serotonina (5-HT) mDmA mDEA mDA

Dopamina norepinefrina

H n

CH nH nHCH

CH nHC H nH nH

98Xavier, C.A.C. et al. / Rev. Psiq. Clín 35 (3); 96-103, 2008 nhia de várias pessoas (63%), em ambientes ligados ao prazer noturno, como raves (78,8%). Os efeitos atribuídos ao êxtase foram, principalmente, positivos (felicidade, empatia, sensação de saciedade e energia).

Embora os efeitos do êxtase percebidos pelos usuários sejam predominantemente positivos, há inúmeros relatos de reações adversas e mortes relacionadas à sua ingestão14,15. Com base nas considerações anteriores, o objetivo deste estudo é realizar uma revisão da literatura médico-científica sobre a farmacologia do êxtase (MDMA), mostrando seus principais efeitos tóxicos, mecanismo de ação e tratamento da intoxicação, bem como alertar para a possibilidade de ocorrência de mortes relacionadas à ingestão do MDMA.

Metodologia

Neste estudo fez-se uma revisão bibliográfica sobre o MDMA, mais conhecido como “êxtase”, uma substância de abuso em expansão entre os jovens. Descreveram-se a farmacocinética do MDMA, os efeitos agudos e crônicos, assim como a intoxicação grave. O mecanismo de ação foi relatado a fim de justificar os efeitos tóxicos e as possibilidades terapêuticas de reverter as principais complicações associadas ao uso do MDMA.

Realizou-se revisão sistemática de 1985 até 2007 por meio do MEDLINE e LILACS, utilizando-se as seguintes palavras-chaves: 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), ecstasy, neurotoxicity, intoxication, drug abuse. Foram selecionados artigos publicados entre 1985 e 2007, preferencialmente artigos de revisão, revisões sistemáticas e estudos epidemiológicos. Todos os artigos encontrados foram utilizados.

Farmacocinética

Os efeitos psicoestimulantes do MDMA são observados 20 a 60 minutos após a ingestão de doses moderadas do êxtase (75 a 100 mg), persistindo por 2 a 4 horas. O pico de concentração plasmática ocorre 2 horas após administração oral, e os níveis residuais (0,005 mg/L) são encontrados 24 horas após a última dose16. A área sobre a curva do MDMA sugere uma farmacocinética não linear, ou seja, o consumo de doses elevadas da substância pode produzir aumento desproporcional nos níveis plasmáticos17. A principal via de administração do êxtase é a oral, e as formas farmacêuticas de administração oral mais comuns são comprimidos, tabletes e cápsulas17.

O MDMA é amplamente distribuído no organismo dos mamíferos, atravessa facilmente as membranas biológicas e a barreira hematoencefálica18. O tempo de meia-vida plasmática do MDMA é de 7,6 horas e, em casos de intoxicação, são necessárias 6 a 8 meias-vidas para a completa eliminação da droga. O nível plasmático do MDMA, em torno de 8 mg/L, é considerado nível de intoxicação grave, sendo necessárias 24 horas para a diminuição dos níveis plasmáticos (1 mg/L) que produziria menos efeitos tóxicos19.

A eliminação da droga depende parcialmente do metabolismo hepático. Cerca de 65% da dose de êxtase é eliminada sem metabolização, por excreção renal. O MDMA é N-desmetilado, pela CYP2D6, na substância ativa 3,4-metilenodioxianfetamina (MDA). O MDMA e o MDA são também O-desmetilados para formar o 3,4- metilenodiidroxianfetamina (HHA) e o 3,4-diidroxianfetamina (HHMA), respectivamente. Ambos, HHMA e HHA, são subseqüentemente O-metilados pela catecol O metiltransferase (COMT) em 4-hidroxi-3-metoxi-metanfetamina (HMMA) e 4-hidroxi-3-metoxi-anfetamina (HMA), respectivamente. Esses quatros metabólitos, particularmente HMMA e HMA, são excretados na urina, conjugados com ácido glicurônico ou sulfato20.

A maior parte do MDMA é desmetilado pela

CYP2D6, mas outras isoformas do citocromo P450 também contribuem para essa reação (CYP 1A2, 2B6 e 3A4). Pequena porção do MDMA é N-desmetilado, via CYP 1A2 e 2D6, na substância ativa MDA21.

Como o MDMA é metabolizado principalmente pela isoforma do citocromo P450 CYP 2D6, interações farmacocinéticas podem ocorrer com substâncias que inibem a CYP 2D622. De fato, estudos in vitro demonstraram que fluoxetina, paroxetina e cocaína inibiram o metabolismo do MDMA, ao passo que outras substâncias como bupropiona, haloperidol, quinidina, ritonavir e metadona aumentaram as concentrações do MDMA in vivo, por inibirem a CYP 2D623. A associação do êxtase com ritonavir constitui outra importante interação farmacocinética, tendo sido até relatado na literatura um caso de morte de um usuário de MDMA que fez uso dessa co-administração24.

efeitos agudos e crônicos

Os estudos sobre os efeitos provocados pelo êxtase apresentam resultados semelhantes1. Os efeitos neuropsiquiátricos agudos incluem alterações na percepção do tempo e na percepção visual, com autoconfiança, empatia, diminuição da defesa e agressão seguida de aumento da interação social25,26. Há relatos de aumento da energia emocional e física, atribuído a características psicoestimulantes da droga25. Os efeitos a curto prazo são euforia, insônia, fadiga, humor deprimido e diminuição da ansiedade25. Outros efeitos no sistema nervoso central incluem alterações na cognição, comportamento bizarro, psicoses e alucinações. Mudanças na percepção e alucinações ocorrem em casos de intoxicação com altas doses (300 mg)27.

Ademais, os usuários do MDMA apresentam elevados riscos de desenvolver distúrbios psicopatológicos, que são classificados como agudos (ocorrem nas primeiras 24 horas depois do uso da droga), subagudos (freqüentemente são observados 24 horas a 1 mês depois da ingestão do MDMA) e crônicos (ocorrem após

99Xavier, C.A.C. et al. / Rev. Psiq. Clín 35 (3); 96-103, 2008 meses)19. As mais freqüentes complicações agudas são insônias, flashbacks, transtornos de pânico e psicoses, já as complicações subagudas incluem depressão, náuseas, ansiedade e irritabilidade28. Transtorno de pânico, psicoses, depressão e distúrbios da memória constituem as principais complicações crônicas29,30. Efeitos neurológicos do uso em curto prazo do MDMA também são descritos e incluem hemorragia subaracnóidea, hemorragia intracranial ou infarto cerebral31.

Além das alterações comportamentais, outros efeitos adversos ocorrem durante um pequeno período após a ingestão do MDMA, sendo descritos elevação da pressão sangüínea e arritmias, náuseas, sudorese, tremores, bruxismo, trismo, hiper-reflexia, incontinência, tensão muscular, sensação de frio e calor e nistagmos32. Dificuldades de executar tarefas mentais e físicas (70%), diminuição do apetite (65%) e trismo (65%) constituem os efeitos adversos mais freqüentes26. Os efeitos a longo prazo constantemente aparecem após 7 a 9 semanas após o uso crônico do MDMA e incluem anemia aplástica e alterações faciais que são secundárias ao trismo e bruxismo (síndrome temporomandibular, erosão dental e dor miofascial)3. Um dos efeitos mais marcantes da toxicidade aguda induzida pelo uso do MDMA é a hipertermia ou síndrome da hiperpirexia, quadro clínico no qual o usuário pode chegar à temperatura corporal maior que 43°C e que constitui uma importante emergência médica19.

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