Hematologia e Oncologia

Hematologia e Oncologia

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É uma anemia microcítica causada por hemorragia moderada e prolongada, como a que ocorre no sangramento GI crônico (por exemplo, úlcera péptica ou hemorróidas) ou em um sítio urológico ou ginecológico.

As características clínicas e o tratamento da anemia crônica pós-hemorrágica serão discutidos mais adiante, no tópico Anemia por Deficiência de Ferro.

A síntese deficiente ou defeituosa da heme ou da globina produz uma população de hemácias microcíticas. Entretanto, as alterações iniciais podem ser mínimas. O diagnóstico diferencial (ver TABELA 127.4) inclui anemia por deficiências de Fe, de transporte de Fe e anemias da utilização de Fe, anemia da doença crônica e talassemias (ver adiante Anemias Causadas por Síntese Defeituosa da Hemoglobina). O termo anemia microcítica foi substituído por anemia hipocrômica-microcítica, uma vez que o grau de hipocromia varia.

Distúrbios no metabolismo de ferro

O Fe é distribuído nos “pools” ativo metabólicos e de armazenamento. O Fe corpóreo total no homem adulto sadio está por volta de 3,5g e na mulher, 2,5g; a diferença está relacionada ao tamanho corpóreo e à ausência comum de um “pool” significante de Fe de armazenamento nas mulheres. O conteúdo aproximado no “pool” ativo de um homem normal é de 2.100mg na Hb, 200mg na mioglobina, 150mg nas enzimas teciduais (heme e não heme) e 3mg no compartimento de transporte de Fe. O Fe é armazenado nas células teciduais como ferritina (700mg) e hemossiderina (300mg).

Absor ão de Fe – A dieta média americana, que contém 6mg de Fe/kcal de alimento, é muito adequada para a homeostasia do Fe. Contudo, a variação significativa na biodisponibilidade do Fe dietético altera acentuadamente a absorção. A absorção de Fe é melhor quando o alimento contém Fe heme (carne). A absorção de Fe não heme é reduzida por uma variedade de outros alimentos (como fitatos e polifenóis de fibras vegetais, tanatos de chás, incluindo fosfoproteínas, farelo). Assim, muitas interações entre alimentos resultam em biodisponibilidade. O ácido ascórbico é o único elemento alimentar comum que, sabidamente, é capaz de aumentar a biodisponibilidade do Fe não heme.

Dos 10mg ao dia de Fe disponível na dieta, no adulto apenas 1mg é absorvido, o qual é essencialmente equivalente à perda diária pela descamação celular da pele e intestino. Na depleção de Fe, a absorção aumenta mas raramente para >6mg de Fe, exceto que seja adicionado Fe suplementar. Durante a infância, existe um aumento significativo das necessidades de Fe e parece que as crianças estão num equilíbrio de Fe-positivo para cobrir estas necessidades.

Embora a absorção de Fe ocorra no duodeno e parte superior do jejuno, outras atividades GI afetam a absorção. Assim, o Fe não heme da dieta é reduzido ao estado ferroso e liberado dos ligantes alimentares pelas secreções gástricas. Ainda não são claros os mecanismos reais de absorção do Fe. Contudo, a regulação da absorção é mediada de alguma maneira importante pelas células da mucosa intestinal. O sinal primário para a célula intestinal parece estar relacionado ao “pool” total de Fe corpóreo. A concentração de ferritina sérica está inversamente relacionada à quantidade de Fe absorvida; a ferritina (ou transferrina) pode fornecer este sinal. A eritropoiese aumentada (por exemplo, anemia hemolítica congênita) também pode afetar a regulação da captação e retenção de Fe pelas células da mucosa intestinal.

Metabolismo do Fe – O Fe das células da mucosa intestinal é transferido para a transferrina, que é uma proteína transportadora de Fe com dois sítios de ligação, sintetizada no fígado; este sistema é capaz de captar o Fe das células (intestinais, macrófagos) e liberá-lo aos receptores específicos nos eritroblastos, células placentárias e hepáticas.

CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 845

A transferrina liga-se aos receptores específicos de membrana nos eritroblastos, o complexo transferrina-Fe entra no precursor eritrocitário por endocitose e o Fe é transferido para a mitocôndria, que insere o Fe na protoporfirina para transformá-lo em heme. A transferrina (com uma meia-vida plasmática de 8 dias) é expulsa para reutilização.

O Fe não utilizado pela síntese eritrocitária é transferido pela transferrina para o “pool” de armazenamento, que possui duas formas. A mais importante é a ferritina (uma família heterogênea de proteínas formada ao redor de um núcleo de Fe), que é uma fração de armazenamento solúvel e ativa encontrada no fígado (nos hepatócitos), medula óssea, baço (nos macrófagos), hemácias e no soro. O “pool” de ferritina tecidual é muito lábil e está prontamente disponível para qualquer exigência corpórea de Fe. A ferritina circulante (soro) parece ter sua origem no sistema fagocitário mononuclear (reticuloendotelial) e sua concentração circulante é paralela ao das reservas corpóreas (1ng/mL é equivalente a 8mg de Fe no “pool” de armazenamento). O segundo “pool” de armazenamento de Fe está na hemossiderina, um “pool” relativamente insolúvel armazenado primariamente no fígado (nas células de Kupffer) e na medula (nos macrófagos).

Como a absorção de Fe é muito limitada, o corpo possui um mecanismo altamente conservador para manejar suas necessidades diárias. Com a idade, as hemácias sofrem fagocitose por parte dos fagócitos mononucleares. A digestão resulta em Fe disponível, que é captado pela transferrina para reutilização. Este sistema de reutilização do Fe é tão eficiente que cerca de 97% das necessidades diárias de Fe (cerca de 25mg) são obtidas deste “pool” de armazenamento; outra 1mg deriva da absorção intestinal.

Avaliação laboratorial

Fe e capacidade de liga ão do Fe – Ambos os testes devem ser realizados, já que a relação entre seus valores é importante. Existem diversos testes e a variação do normal depende do método a ser utilizado. Geralmente, o Fe sérico normal é de 75 a 150µg/dL (13 a 27µmol/L) para homens e 60 a 140µg/dL (1 a 25µmol/L) para mulheres; a capacidade total de ligação de Fe varia de 250 a 450µg/dL (45 a 81µmol/L). A concentração de Fe sérico é baixa na deficiência de Fe e na anemia da doença crônica e elevada nos estados hemolíticos e síndromes de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). Os pacientes recebendo tratamento com Fe por via oral podem apresentar Fe sérico normal, apesar da deficiência existente; em tais circunstâncias, um teste válido requer a suspensão da terapia com Fe por 24 a 48h. A capacidade de ligação de Fe (ou trans- ferrina) é elevada na deficiência de Fe, mas reduzida na anemia da doença crônica.

A ferritina sérica, que é medida através de métodos de radioimunoensaio, é uma glicoproteína de armazenamento de Fe que existe como isoferritina específica de tecidos. A variação do normal, na maioria dos laboratórios, é de 30 a 300ng/mL e a média geométrica é de 8 para homens e 49 para mulheres. As concentrações séricas de ferritina relacionam-se estreitamente com as reservas corpóreas totais de Fe; assim, as concentrações baixas (< 12ng/mL) ocorrem somente nos estados de deficiência de Fe e as concentrações elevadas ocorrem nos estados de sobrecarga de Fe. Nos casos de lesão hepática (ou seja, hepatite) ou de algumas neoplasias (especialmente leucemia aguda, doença de Hodgkin e tumores do trato GI), quando a ferritina pode ser semelhante a um reagente de fase aguda, as concentrações séricas de ferritina também estão elevadas. Deste modo, as concentrações baixas de ferritina sérica sempre identificam a deficiência de Fe, mas podem estar falsamente elevadas devido à lesão hepatocelular ou à presença de uma resposta de fase aguda.

O receptor sérico de transferrina pode ser avaliado por ensaio imunoabsorvente ligado à enzima – método imunoenzimático (ELISA), utilizando um anticorpo monoclonal contra o receptor solúvel. Uma vez que o ELISA calcula a massa corpórea total dos receptores teciduais, esta é uma medida relativa da porção proliferativa ativa do éritron. A variação do normal é de 3,0 a 8,5µg/mL. Os níveis estão aumentados na deficiência inicial de Fe tecidual e em casos de eritropoiese aumentada. Os níveis são normais na anemia da doença crônica.

A ferritina eritrocitária pode ser medida coletando-se sangue em heparina e separando as hemácias dos leucócitos e plaquetas (que também contêm ferritina) através de centrifugação Hypaque. Após hemólise, o radioimunoensaio da ferritina eritrocitária indica o estado do armazenamento durante os 3 meses anteriores (ou seja, o período de vida das hemácias). A ferritina eritrocitária normal varia com o teste empregado, mas geralmente está entre 5 e 48ag/hemácia. Este valor é <5ag/hemácia nas anemias por deficiência de Fe e está acentuadamente elevado (quase sempre >100ag/hemácia) nos estados de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). O nível não é afetado pela função hepática ou outras doenças agudas.

Protoporfirina eritrocitária livre – A protoporfirina eritrocitária livre está mensuravelmente aumentada nos casos de síntese alterada na heme (por exemplo, deficiência de Fe, intoxicação por chumbo). Entretanto, tem utilidade limitada, já que não diferencia a deficiência de Fe devido à anemia de uma

846 / SEÇÃO 1 – HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA doença crônica, sendo, deste modo, amplamente substituída pelas avaliações de ferritina.

Anemia por deficiência de ferro

(Anemia Hemorrágica Crônica; Anemia Hipocrômica-Microcítica; Clorose; Anemia Hipocrômica da Gestação, Período Neonatal e Infância)

É uma anemia crônica caracterizada por hemácias pequenas e pálidas e depleção das reservas de Fe.

Etiologia

Deve sempre ser considerado como o mecanismo primário da deficiência de Fe e a causa mais importante de anemia, a perda sangüínea; nos adultos é virtualmente o único mecanismo possível. Em homens, a causa mais freqüente é o sangramento oculto crônico, geralmente do trato GI. Nas mulheres na pré-menopausa, a perda menstrual pode ser a causa, mas devem-se considerar outros mecanismos. Embora se possa supor que a ausência de menstruação durante a gravidez protege a mãe da deficiência de Fe, é necessária a suplementação de Fe por haver uma perda líquida de Fe no feto em desenvolvimento (ver ANEMIA no Cap. 251).

A deficiência de Fe pode também ser causada por necessidade de Fe aumentada, absorção de Fe diminuída, ou ambas. A deficiência de Fe é provável durante os dois primeiros anos de vida, caso o Fe dietético seja inadequado para o crescimento rápido. As meninas adolescentes podem tornar-se deficientes em Fe devido à dieta inadequada para as necessidades aumentadas do crescimento e à menstruação. O estirão de crescimento em meninos adolescentes também pode produzir um aumento significativo na demanda de Fe, resultando em eritropoiese deficiente em Fe.

Outras bases da anemia podem ser a absorção diminuída de Fe após gastrectomia, síndromes de malabsorção do intestino delgado superior e, ocasionalmente, algumas formas de pica (primariamente barro), mas tais mecanismos são raros, quando comparados com o sangramento. As principais formas de pica (por exemplo, amido, barro, gelo, etc.) estão associadas à ingestão diminuída, causada por substituição calórica, ao invés de absorção diminuída. Nos casos de hemólise intravascular crônica (por exemplo, hemoglobinúria paroxística noturna, coagulação intravascular disseminada crônica, próteses de válvulas cardíacas defeituosas), a fragmentação de hemácias (reconhecível em um esfregaço periférico) podem produzir deficiência de Fe devido a hemoglobinúria e hemossiderinúria crônicas.

Fisiopatologia

Como o Fe é precariamente absorvido, a maioria das pessoas tem dificuldade em satisfazer as necessidades diárias. Perdas adicionais devido à menstruação (média de 0,5mg ao dia), gravidez (0,5 a 0,8mg ao dia), lactação (0,4mg ao dia) e sangramento devido a doença ou acidente levam prontamente à deficiência de Fe. A depleção de Fe, que ocorre em estágios, culmina em depleção.

Estágio 1 – A perda de Fe excede a ingestão, provocando a depleção progressiva das reservas de Fe (representadas pelo conteúdo de Fe na medula óssea). Embora a Hb e o Fe plasmático permaneçam normais, a concentração sérica de ferritina cai < 20ng/mL). Conforme as reservas de Fe diminuem, ocorre um aumento compensatório da absorção de Fe dietético e da concentração de transferrina (representada por uma elevação da capacidade de ligação de Fe).

Estágio 2 – As reservas exauridas não satisfazem as necessidades da medula eritróide. Enquanto o nível plasmático de transferrina aumenta, a concentração plasmática de Fe diminui, levando a uma diminuição progressiva da disponibilidade de Fe para a formação de hemácias. Quando o Fe plasmático cai a níveis < 50µg/dL (<9µmol/L) e a saturação de transferrina para <16%, a eritropoiese é prejudicada. A concentração do receptor de ferritina sérica eleva-se (<8,5mg/L).

Estágio 3 – Ocorre uma anemia com aparecimento de hemácias e índices normais.

Estágio 4 – Apresenta microcitose, e, em seguida, hipocromia.

Estágio 5 – A deficiência de Fe afeta os tecidos, resultando em sintomas e sinais.

Sintomas e sinais

Além das manifestações usuais da anemia alguns sintomas parecem ser específicos da falta de Fe. Na deficiência crônica e grave de Fe, o paciente pode apresentar pica (por exemplo, por sujeira ou tinta) ou pagofagia (desejo por gelo); glossite, quilose e coiloníquia e, em casos raros, apresentar disfagia associada à rede esofágica pós-cricóide (ver DISTÚRBIOS OBSTRUTIVOS no Cap. 20). Finalmente, podem ocorrer fadiga e perda do vigor, devido a um efeito separado sobre os tecidos (talvez uma disfunção enzimática celular relacionada às enzimas que contêm Fe).

Diagnóstico

Apesar da pica e, especialmente, a pagofagia sugerirem deficiência de Fe como o mecanismo do diagnóstico diferencial de anemia microcítica, não existem sintomas ou sinais patognomônicos. Portanto, os achados laboratoriais (ver TABELA 127.4) são críticos para o diagnóstico. O critério clássico de eritropoiese com deficiência de Fe é a ausência

CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 847

de reservas de Fe na medula. Outros achados laboratoriais seguem um padrão previsível dos estágios fisiopatológicos. A baixa concentração de ferritina sérica (<12ng/mL) identifica deficiência de Fe. Entretanto, os níveis de ferritina são elevados na presença de lesão hepática e em algumas neoplasias e devem ser interpretados com cuidado. O aumento do receptor de transferrina sérica para >8,5µg/mL e concentrações reduzidas de ferritina nas hemácias (<5ag/mL) proporciona uma avaliação não invasiva excelente do estado do Fe.

Uma vez que a deficiência de Fe limita a eritropoiese, ocorre a reticulocitopenia. A presença de policromatofilia em um esfregaço sangüíneo periférico, em um paciente com características de deficiência de Fe, sugere que o Fe se tornou recentemente disponível. Não estando presente uma fonte exógena, as possíveis causas são o sangramento proximal ao duodeno (local de absorção de Fe), sangue peritoneal livre de uma gravidez ectópica e Fe de um estado hemolítico intravascular (por exemplo, hemoglobinúria noturna paroxística).

Tratamento

O tratamento com Fe, sem a busca da causa, é uma má prática; o local de sangramento deve sempre ser pesquisado, mesmo em casos de anemia leve.

O Fe pode ser fornecido por vários sais de ferro (por exemplo, sulfato, fumarato ou gluconato ferroso) Fe sacarato VO 30min antes das refeições (alimentos ou antiácidos podem reduzir sua absorção). A adição de ácido ascórbico (500mg) aumentará a absorção de Fe sem agravar o desconforto gástrico. O Fe em cápsulas entéricas com revestimento não é bem absorvido e não tem lugar na terapia. O Fe por via oral é mais seguro que o parenteral, embora a taxa e padrão de resposta de Hb sejam os mesmos. O Fe parenteral deve ser reservado a pacientes que não toleram ou não ingerem o Fe por via oral, ou para aqueles que perdem grandes quantidades de sangue de forma contínua, devido a distúrbios capilares ou vasculares (por exemplo, telangiectasia hemorrágica hereditária).

A resposta máxima de reticulócitos geralmente ocorre 7 a 10 dias após o início da reposição de Fe. O grau de reticulocitose é menor que o atingido na reposição com B12 ou ácido fólico nas anemias megaloblásticas. O reconhecimento de policromato- filia progressiva no esfregaço sangüíneo permite documentar o processo de reparo com menos esforço e custo do que o exigido na contagem real de reticulócitos. Durante duas semanas, a Hb eleva-se pouco, mas a elevação subseqüente deve ser de 0,7 a 1g/semana na anemia grave. Uma resposta sub-

TABELA 127.4 – DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA ANEMIA MICROCÍTICA

Defici nciaDefici nciaDefici nciaDefici nciaDefici ncia no transporteno transporteno transporteno transporteno transporte Utiliza oUtiliza oUtiliza oUtiliza oUtiliza o Reutiliza oReutiliza oReutiliza oReutiliza oReutiliza o de ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferrode ferro

Sangue periférico

Microcitose (M) versus hipocromia (H)M > HM > HM > HM > H Células-alvo policromatofílicas Ausentes Ausentes Presentes Ausentes Hemácias pontilhadas Ausentes Ausentes Presentes Ausentes

Amplitude do volume de distribui ão↑↑↑Normal de hemácias

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