Hematologia e Oncologia

Hematologia e Oncologia

(Parte 4 de 13)

Ferro sérico

Ferritina sérica (normal, 30 – 300ng/mL)< 12Sem dados> 400 30 – 400 disponíveis

Ferritina eritr ocitária (normal, 5 – 48ag/hemácia)< 5Sem dados> 505 – 45 disponíveis

Medula óssea

Relação eritrócito-granulócito1:1 – 1:21:1 – 1:21:1 – 5:1:1 – 1:2 (normal, 1:3 – 1:5) Ferro medular Ausente Presente ↑ Presente Sideroblastos anelados Ausentes Ausentes Presentes Ausentes

↑ = aumentada; ↓ = diminuída.

848 / SEÇÃO 1 – HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA normal pode ser resultante de hemorragia contínua, infecção de base ou doença maligna, ingestão insuficiente de Fe ou, muito raramente, malabsorção de Fe por via oral. Conforme a Hb aproxima-se de seu valor normal, seu ritmo de aumento diminui; a anemia deve estar corrigida em 2 meses. O tratamento deve ser continuado por ≥ 6 meses para repor as reservas teciduais.

Anemia por deficiência do transporte de ferro

(Atransferrinemia)

A anemia por deficiência do transporte de ferro é extremamente rara e ocorre quando o Fe não pode se mover dos locais de armazenamento (células mucosas, fígado, etc.) para os precursores eritropoiéticos. O mecanismo presumível compreende a ausência da proteína transportadora de Fe, a transferrina, ou a presença de uma molécula defeituosa de transferrina. Além da anemia, a hemossiderose do tecido linfóide é proeminente, especialmente ao longo do trato GI.

Anemias por utilização de ferro

As anemias por utilização de ferro são causadas por utilização inadequada ou anormal do Fe intracelular para a síntese de Hb, apesar das quantidades adequadas ou aumentadas de Fe dentro das mitocôndrias dos precursores das hemácias em desenvolvimento. Este defeito inclui hemoglobinopatias, primariamente do tipo talassêmico e anemias sideroblásticas ou mieloblásticas. Já que outras características clínico-laboratoriais auxiliam a definir as circunstâncias da talassemia, o termo sideroblástica geralmente é aplicado para o segundo subgrupo.

Como os estados sideroblásticos (ou idiopáticos) primários são atualmente definidos como parte da síndrome mielodisplásica, o termo sideroblastose é utilizado apenas por alguns para inferir-se todas as formas verdadeiramente displásicas.

Embora a anemia sideroblástica seja comumente microcítica e hipocrômica, uma alta amplitude de volume de distribuição (RDW) de hemácias resulta da população dimórfica (grande e pequena) de células circulantes; a heterogeneidade celular é reconhecível ao exame do esfregaço sangüíneo periférico. Uma evidência importante para a síntese defeituosa da heme no sangue periférico é a presença de hemácias-alvo, policromatofílicas e pontilhadas (ou seja, siderócitos). Outras características laboratoriais incluem aumento da concentração de Fe e ferritina séricos e saturação da transferrina. A hiperplasia eritróide com característi- cas displásicas está presente na medula óssea; a coloração do ferro revela a característica morfológica patognomônica de mitocôndrias paranucleares carregadas de Fe nas hemácias em desenvolvimento (sideroblastos anelados). Nas formas adquiridas, especialmente a forma idiopática ou primária, outras características de mielodisplasia são evidentes com granulocitopoiese e megacariócitos uninucleados.

Estas anemias caracterizam-se particularmente pela evidência de eritropoiese ineficaz, definida clinicamente como anemia e reticulocitopenia relativa ou absoluta na presença de hiperplasia eritróide. O Fe radiomarcado transfere-se rapidamente da transferrina plasmática para a medula, mas não reaparece normalmente nas hemácias circulantes numa taxa normal. Os estudos ferrocinéticos fornecem evidências de eritropoiese ineficaz, implicando em que a dispoiese aumenta a morte intramedular de hemácias.

Etiologia e fisiopatologia

Os mecanismos fisiopatológicos específicos que produzem sideroblastos reconhecíveis são desconhecidos. A lista de doenças que estão ocasionalmente associadas com sideroblastose é impressionante e virtualmente todas produzem outros defeitos mais típicos de eritropoiese.

A anemia sideroblástica pura, sem alterações na arquitetura e produção de plaquetas e leucócitos, é extremamente rara. Virtualmente, todos os casos com essas alterações estão associados com o estado mielodisplásico.

Prognóstico e tratamento

Os melhores resultados de um tratamento são obtidos após reconhecimento e remoção de uma causa específica (especialmente álcool). Apesar dos raros casos congênitos responderem à piridoxina, na dose de 50mg, 3 vezes ao dia VO, a correção completa da anemia não é obtida. Tentativas semelhantes, em casos adquiridos, não produziram respostas. Em geral, os casos idiopáticos devem ser tratados sintomaticamente como parte da abordagem à mielodisplasia. Se a anemia produz sintomas cardiopulmonares, as transfusões de concentrados de hemácias podem ser necessárias. As transfusões podem ser evitadas em pacientes cuja eritropoietina (EPO) sérica seja menos que apropriada para a Hb medida. A reposição de EPO pode produzir estímulo adequado ao aumento dos valores de hemácias próximos ao normal evitando a necessidade de transfusões. Devido à sobrecarga já significativa de Fe, tais transfusões aceleram o surgimento de sintomas clínicos secundários à hemossiderose,

CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 849 devendo-se considerar a terapia com quelantes de Fe. Quase todos os casos idiopáticos são parte da síndrome mielodisplásica, deste modo, é aplicável o tratamento para a síndrome mielodisplásica (ver MIELODISPLASIA, adiante).

Anemia da doença crônica (Anemia da Reutilização de Ferro)

A anemia da doença crônica é a segunda forma mais comum de anemia no mundo. Inicialmente, as hemácias são normocíticas; com o tempo elas se tornam microcíticas. O principal aspecto é o de que a massa eritróide medular não consegue se expandir apropriadamente em resposta à anemia.

Etiologia e patogênese

Pensava-se que esse tipo de anemia ocorria como parte de um distúrbio crônico em que as infecções, doenças inflamatórias (especialmente AR) e câncer são as mais freqüentemente identificadas; entretanto, a doença de base não precisa necessariamente ser crônica, já que as características fisiopatológicas desta anemia surgem temporariamente durante, virtualmente, qualquer infecção ou inflamação. Três mecanismos fisiopatológicos foram identificados: 1. Tem-se demonstrado a ligeira redução da sobrevida das hemácias (dentro do potencial de produção compensatória de uma medula normal) em pacientes com câncer e doença granulomatosa infecciosa crônica. O mecanismo exato desta lesão extracorpuscular de hemácias é desconhecido, embora, recentemente, 50.000kD de proteína tenham sido encontrados em alguns pacientes com câncer. 2. A diminuição da produção de EPO e da resposta medular resulta em eritropoiese deficiente. As citocinas derivadas de macrófagos (por exemplo, interleucina-1β, fator α de necrose tumoral, interferon-β) – encontradas em pacientes com infecções, estados inflamatórios e câncer – causam esta diminuição na produção de EPO. 3. O metabolismo intracelular de Fe está prejudicado. A eficiente reciclagem de Fe derivado de hemácias senescentes proporciona um mecanismo crítico de equilíbrio do Fe. Na doença crônica, as células reticulocitárias retêm tenazmente Fe das hemácias senescentes, tornando-o indisponível para a síntese de Hb pelo éritron. Existe reticulocitopenia e insuficiência de compensação da anemia através de hiperplasia eritróide. O metabolismo prejudicado de Fe e a resultante eritropoiese deficiente também se devem à produção de citocina inflamatória.

Sintomas, sinais e achados laboratoriais

Os achados clínicos são, geralmente, os da doença de base (sejam infecções, inflamações ou câncer). Os achados laboratoriais são mostrados na TABELA 127.4. A anemia geralmente é moderada, raramente com Hb < 8g/dL, a não ser que também exista um mecanismo adicional complicante. A determinação da ferritina e transferrina sérica auxilia a diferenciar a deficiência de Fe das anemias das doenças crônicas. Se houver deficiência de Fe associada a anemias da doença crônica, a ferritina sérica não está aumentada (geralmente permanecendo < 100ng/mL). Assim, no quadro clínico de infecção, inflamação ou câncer, um nível marginal de ferritina sugere que a deficiência de Fe sobrepõe-se à anemia da doença crônica. Como, às vezes, a ferritina sérica pode atuar como um reagente de fase aguda, pode-se usar o receptor de ferritina ou transferrina sérica eritrocitária para o diagnóstico.

Tratamento

O mais importante é tratar a doença de base. Uma vez que as anemias geralmente são leves, normalmente as transfusões não são necessárias, e com freqüência, a EPO recombinante corrige-as com poucas ou sem transfusões. Como ocorrem tanto a produção reduzida como a resistência da medula à EPO, especialmente em pacientes com câncer, as doses são um pouco maiores (150 a 300U/kg s.c. 3 vezes/semana) que as utilizadas na insuficiência renal. É provável uma boa resposta se, após 2 semanas de tratamento, a Hb aumentou > 0,5g/dL e a ferritina sérica está <400ng/mL. É necessária a suplementação de Fe para assegurar uma resposta adequada à EPO.

A eritropoiese deficiente (ou seja, insuficiência medular), resulta em anemias normocrômicas-normocíticas, que se caracterizam por RDW normal e reticulocitopenia (ou seja, liberação diminuída de células), e a não expansão da massa eritróide em resposta à anemia. Os mecanismos envolvidos compreendem a hipoproliferação, hipoplasia e mielotísica.

Anemias hipopr oliferativas

São anemias causadas por resposta deficiente ou ausente à EPO e a estímulos humorais da citocina relacionados.

850 / SEÇÃO 1 – HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

O mecanismo fisiopatológico das anemias hipoproliferativas parece ser a diminuição de produção relativa ou absoluta de eritropoietina ou um estado hipometabólico com resposta prejudicada à EPO. Conforme mencionado anteriormente, as anemias por deficiência de Fe e da doença crônica são hipoproliferativas, uma vez que apresentam hiperplasia eritróide restrita e diminuição da produção de EPO e da responsividade medular. A hipoproliferação está comumente associada a anemias de doença renal, estados hipometabólicos (por exemplo, hipotireoidismo, hipopituitarismo) e insuficiência protéica, todos reduzem a produção de EPO.

A gravidade da anemia correlaciona-se com a extensão da disfunção renal. A produção renal de EPO geralmente equipara-se à função excretora renal; ocorre anemia quando o “clearance” de creatinina é < 45mL/min. A produção diminuída de eritropoietina, resultante de EPO reduzida é expressa como reticulocitopenia periférica e resposta medular subnormal (ausência de hiperplasia eritróide para o grau de anemia). As lesões renais primárias da região glomerular (por exemplo, amiloidose, nefropatia diabética) geralmente resultam em anemia mais grave, devido a seu grau de insuficiência excretora.

O termo anemia da insuficiência renal referese apenas ao mecanismo hipoeritropoieticonêmico hipoproliferativo, mas outros mecanismos podem aumentar a gravidade deste distúrbio. Na uremia, é comum a hemólise leve; sua base é incerta, mas está relacionada com a retenção dos “debris metabólicos da uremia” que, de alguma forma, lesam as hemácias. Menos comum, porém, mais facilmente reconhecível, é a anemia associada à fragmentação de hemácias (anemia hemolítica traumática), que ocorre quando o endotélio renal vascular é lesado (por exemplo, na hipertensão maligna, poliarterite nodosa ou necrose cortical aguda). A hemólise traumática pode ser reconhecida no esfregaço de sangue periférico pela fragmentação de hemácias e geralmente com trombocitopenia associada. Em crianças, esta pode ser uma doença aguda, geralmente fatal e chamada de síndrome hemoliticourêmica (ver PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICASÍNDROME HEMOLITICOURÊMICA no Cap. 133).

O tratamento é dirigido para a doença renal de base. Caso se restabeleça a função renal adequada, corrige-se a anemia. Em pacientes em diálise a longo prazo, ocorre eritropoiese aumentada, mas esta raramente reverte-se ao normal. A EPO humana recombinante, iniciando-se com 50 a 100U/kg IV ou s.c. 3 vezes por semana é o tratamento de escolha. Devem ser administrados suplementos de Fe para se atingir uma resposta adequada à EPO. Virtualmente, todos os valores eritrocitários aumentarão até o normal, ou quase, em 8 a 12 semanas. A manutenção em doses reduzidas (cerca de metade da dose de indução) pode ser dada 1 a 3 vezes/semana. As transfusões raramente são indicadas, exceto quando se desenvolvem sinais e sintomas cardiopulmonares.

Os achados laboratoriais e clínicos imitam aqueles dos estados hipometabólicos e da hipoeritropoietinemia. O mecanismo foi relacionado com o hipometabolismo geral. O papel exato da proteína na hematopoiese não é claro.

Anemia aplástica (Anemia hipoplástica)

É a anemia resultante da perda de precursores eritróides devido a defeito no “pool” de célulastronco ou a lesão ao microambiente que mantém a medula, e quase sempre com valores de VCM próximos ao limite superior.

O termo anemia aplástica, implica comumente em pan-hipoplasia da medula com leucopenia e trombocitopenia associadas. Esta confusão na nomenclatura levou ao termo aplasia pura de hemácias, que define a redução acentuada e seletiva ou a ausência dos precursores eritróides. Embora ambos os distúrbios sejam incomuns, a anemia aplástica é mais comum.

Etiologia e patogênese

Cerca de metade dos casos de anemia aplástica verdadeira (mais comum em adolescentes e adultos jovens) é idiopática. As causas reconhecidas são os agentes químicos (por exemplo, benzeno, arsênico inorgânico), radiação e drogas (por exemplo, antineoplásicos, antibióticos, drogas antiinflamatórias não esteróides [DAINE], anticonvulsivantes). O mecanismo é desconhecido, mas a base parece ser uma hipersensibilidade seletiva (talvez genética). Uma forma muito rara de anemia aplástica, anemia de Fanconi (um tipo de anemia aplástica familiar com alteração óssea, microcefalia, hipogonadismo e pigmentação marrom da pele), ocorre em crianças com cromossomos anormais. Portanto, não é feito um diagnóstico específico até sobrevir alguma doença. Tais doenças (especialmente infecções agudas ou distúrbios inflamatórios) podem resultar em citopenias periféricas. Com o desaparecimento do evento causal, os

CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 851 valores periféricos retornam ao normal, independentemente da massa medular reduzida.

A aplasia pura de hemácias implica em um mecanismo que, seletivamente, destrói os precursores eritróides. A eritroblastopenia aguda é um desaparecimento reversível breve de precursores eritróides na medula, durante uma variedade de doenças virais agudas, especialmente em crianças. A infecção por parvovírus humano parece ser a causa mais comum desse evento. Esta pode ser reconhecida fortuitamente, uma vez que a anemia tem uma duração maior que a infecção aguda. A aplasia crônica de hemácias tem sido associada a distúrbios hemolíticos (eritroblastopenia aguda), timomas e lesão imunológica e menos freqüentemente a drogas (por exemplo, tranqüilizantes, anticonvulsivantes), toxinas (fosfatos orgânicos), deficiência de riboflavina e leucemia linfocítica crônica. Uma forma congênita rara, a síndrome de Blackfan-Diamond, que se pensava originalmente manifestar-se na infância, tem sido diagnosticada na idade adulta. A presença de anormalidades ósseas dos polegares ou dedos e baixa estatura sugerem o diagnóstico.

Sintomas, sinais e achados laboratoriais

Apesar do início da anemia aplástica ser geralmente insidioso, em geral, ocorrendo durante semanas ou meses após a exposição a uma toxina, ocasionalmente é explosivo. Os sinais variam com a gravidade da pancitopenia. Os sintomas gerais da anemia usualmente são graves. A palidez cérea da pele e das membranas mucosas é característica. Os casos crônicos podem mostrar considerável pigmentação marrom da pele.

Pode ocorrer trombocitopenia grave, com sangramento das membranas mucosas e da pele. São freqüentes as hemorragias do fundo de olho. A agranulocitose, com infecções potencialmente fatais, é comum. Não há esplenomegalia, a não ser que induzida por hemossiderose transfusional.

As hemácias são normocrômicas e normocíticas (algumas vezes, marginalmente macrocíticas).

A contagem de leucócitos ≤ 1.500/µL3 é comum, a redução ocorre principalmente nos granulócitos. As plaquetas, em geral, estão acentuadamente reduzidas. Os reticulócitos estão diminuídos ou ausentes, mesmo quando há hemólise coexistente. O aspirado de medula óssea é acelular. O Fe sérico está elevado.

(Parte 4 de 13)

Comentários