Hematologia e Oncologia

Hematologia e Oncologia

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Os sintomas da aplasia pura de hemácias são geralmente mais leves e relativos ao grau da anemia ou ao distúrbio de base. A celularidade e a maturação da medula podem ser normais, exceto pela ausência completa de precursores eritróides.

Tratamento

A globulina antitimocítica (ATG) eqüina, em dose de 15mg/kg diluída em 500mL de solução salina e infundida IV durante 4 a 6h, por 10 dias consecutivos, tem produzido respostas em cerca de 60% dos pacientes; ela se tornou o tratamento de escolha para pacientes idosos ou aqueles sem um doador compatível. Como a ATG é um produto biológico, podem ocorrer reações alérgicas e doença do soro; todos os pacientes necessitam de teste cutâneo (para identificar alergia a soro eqüino) e corticosteróides concomitantes (prednisona 40mg/m2 ao dia VO iniciando no 7… dia, por 10 dias ou até cederem os sintomas). A ciclosporina (5 a 10mg/kg ao dia VO) é tão eficaz quanto a ATG e tem produzido uma resposta em cerca de 50% onde a ATG falhou, sugerindo que seu mecanismo de ação pode ser diferente. A combinação de ciclosporina e ATG também é eficaz. Atualmente, a eficácia desses agentes limitou o transplante aos casos muito graves ou que não obtiveram resposta. Os pacientes não responsivos ao tratamento com ATG ou ciclosporina podem responder ao tratamento com citocinas (EPO, fator estimulante de colônia de granulócitos ou fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos).

O transplante de medula óssea de um gêmeo idêntico ou parente HLA-compatível é um tratamento comprovado da anemia aplástica, particularmente naqueles < 30 anos de idade. No diagnóstico, devem-se avaliar os irmãos quanto à compatibilidade dos antígenos linfocíticos humanos (HLA). Como as transfusões sangüíneas representam um risco para um transplante satisfatório subseqüente, os produtos sangüíneos devem ser utilizados somente quando essenciais.

A aplasia pura de hemácias tem sido satisfatoriamente tratada com imunossupressores (prednisona, ciclosporina e ciclosfosfamida), especialmente quando uma base imunológica está implicada. Já que os pacientes com aplasia pura de hemácias, associada a timoma, melhoram após timectomia, deve-se pesquisar a presença de tal lesão através de tomografia computadorizada (TC), devendo-se considerar a cirurgia.

Anemia mielotísica

É a anemia causada por infiltração e substituição do espaço medular normal por células anormais ou não hematopoiéticas.

Normocromia, anisocitose, poiquilocitose e a presença de hemácias nucleadas no esfregaço são as marcas registradas da anemia mielotísica; tam-

852 / SEÇÃO 1 – HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA bém se observam células mielóides imaturas. Estes achados ocorrem quando existe substituição da medula por neoplasias infiltrativas, doenças granulomatosas (lipídeos), doenças do armazenamento ou fibrose.

Os termos descritivos utilizados nesta anemia podem causar confusão. A metaplasia mielóide refere-se à hematopoiese extramedular no fígado, baço ou linfonodos, que pode acompanhar a mielotísica de qualquer causa. A mielofibrose, substituição da medula por faixas de tecido fibroso, pode ser idiopática ou secundária. Um termo antigo, metaplasia mielóide agnogênica, indica mielofibrose primária com ou sem hematopoiese extramedular. Em alguns casos, a mielosclerose (nova formação óssea) associa-se à mielofibrose.

Etiologia e patogênese

Existe uma hipótese de que esta forma de anemia é a seqüela lógica de uma quantidade diminuída de tecido hematopoiético funcionante. Outros fatores considerados, mas não comprovados, incluem um defeito metabólico relacionado com a doença de base e, em alguns casos, com a eritrofagocitose.

A causa mais comum é a metástase para a medula óssea oriunda de tumores primários (mais freqüentemente da mama, ou próstata, com menos freqüência, rins, pulmões, supra-renais ou tireóide). Nos distúrbios mieloproliferativos (por exemplo, estágio final ou de exaustão da policitemia vera, leucemia mielocítica crônica, mielofibrose) pode-se observar anemia mielotísica Em todas elas, pode-se observar fibrose medular, mas a mielofibrose verdadeira é um defeito de célula-tronco em que a fibrose é reativa a outros eventos. Em crianças, uma causa rara é a doença de Albers-Schönberg.

Sintomas e sinais

Em casos graves, podem estar presentes sintomas da anemia e da doença de base. A esplenomegalia pode ser maciça e associada à hepatomegalia. A pressão da esplenomegalia pode estar apresentando sintomas, particularmente em pacientes com mielofibrose ou doenças do armazenamento. A substituição da medula por tumores malignos raramente se associa a aumento de volume de um órgão, e a hematopoiese é modesta. Essa doença metastática quase sempre é sugerida por leucoeritroblastose no sangue periférico.

Achados laboratoriais

A anemia, em geral, moderadamente grave, é caracteristicamente normocítica, mas pode ser levemente macrocítica. As medidas da eritropoie- se apresentam valores normais ou aumentados, em alguns casos. O ciclo vital das hemácias geralmente está reduzido. As alterações na morfologia eritrocitária podem revelar extrema variação de tamanho e forma; no sangue periférico, também são freqüentes as hemácias nucleadas (na maioria normoblastos) e leucócitos imaturos. O termo leucoeritroblástico aplica-se a este padrão celular, que resulta da ruptura dos sinusóides medulares e liberação de células imaturas ou de hematopoiese extramedular. A policromatofilia e a reticulocitose estão quase sempre presentes. A reticulocitose, que pode ser causada pela liberação prematura de reticulócitos da medula ou de sítios extramedulares, não é necessariamente um índice de regeneração sangüínea aumentada. A contagem de leucócitos pode ser normal, reduzida ou aumentada. A contagem de plaquetas geralmente é baixa, podendo-se observar plaquetas gigantes e de forma bizarra.

Os estudos cinéticos com Fe marcado podem indicar atividade hematopoiética no baço e no fígado. A medula pode ser difícil de ser obtida através de aspiração; os achados variam de acordo com a doença de base. A biópsia de medula, com o uso de trépanos, geralmente é necessária para o estabelecimento do diagnóstico.

Os raios X revelam lesões osseiformes (mielosclerose) características de mielofibrose de longa duração ou outras alterações ósseas (ou seja, lesões líticas ou osteoblásticas de uma neoplasia), sugerindo a causa da anemia.

Tratamento

O distúrbio de base deve ser tratado. Nos casos idiopáticos, o tratamento é de suporte. Indicam-se transfusões, se a anemia produzir sintomas cardiovasculares. Na mielofibrose primária, a EPO ou os androgênios e os corticosteróides foram utilizados como tentativa de aumentar a produção de hemácias ou de diminuir a hemólise; observaram-se apenas respostas modestas. A hidroxiuréia (500mg ao dia ou em dias alternados) diminui o tamanho do baço e aumenta os valores eritrocitários em muitos pacientes, mas a resposta requer 6 a 12 meses de tratamento.

Mielodisplasia

A anemia é comumente uma característica proeminente da mielodisplasia (ver Cap. 138). Ela é normocrômica-normocítica e associa-se a um menor grau de atividade eritróide na medula, a alterações megaloblastóides e displásicas e, algumas vezes, a números aumentados de sideroblastos anelados, como observado anteriormente. Com freqüência, a

CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 853 anemia sintomática pode ser tratada com terapia de EPO. É particularmente bem-sucedida em pacientes cujos níveis de EPO sérica são menores do que o esperado para o grau de anemia. Uma vez que a eritropoiese defeituosa está presente e a anemia não é causada por diminuição da secreção de EPO, são necessárias doses farmacológicas; cerca de 50% de pacientes respondem, eliminando assim a necessidade de transfusões.

A forma não megaloblástica da anemia macrocítica (ou seja, VCM > 95fL/célula) é heterogênea, na qual as alterações macrocíticas periféricas não estão associadas com as características laboratoriais, bioquímicas e clínicas típicas da megaloblastose.

A anemia macrocítica não megaloblástica ocorre em vários estados clínicos, nem todos conhecidos. A macrocitose com excesso de membrana eritrocitária ocorre em pacientes com doença hepática crônica, nos quais a esterificação do colesterol é defeituosa. Como a modelagem da membrana eritrocitária ocorre no baço, após liberação de células da medula, as hemácias podem estar levemente macrocíticas após esplenectomia, embora essas alterações não estejam associadas com a anemia. A ingestão crônica de álcool tem-se associado com os índices macrocíticos eritrocitários (geralmente VCM de 95 a 105fL/célula); essas alterações não são causadas por deficiência de ácido fólico ou outro mecanismo metabólico identificável. Há macrocitose leve também na anemia aplástica (ver anteriormente), especialmente quando ocorre a recuperação. Em cada uma dessas circunstâncias, a anemia relaciona-se aos distintos mecanismos da macrocitose, e a medula não se encontra megaloblástica. Uma evidência adicional para a base da macrocitose é a ausência de macrovalócitos típicos no esfregaço periférico e o aumento da RDW, típico da anemia megaloblástica clássica.

Finalmente, as alterações macrocíticas são comuns na mielodisplasia, na qual a heterogeneidade celular é enfatizada por RDW elevada e anisocitose acentuada. A medula óssea contém precursores eritróides megaloblastóides (também comuns na doença hepática avançada), o que denota padrões de cromatina nuclear densos e grosseiros que diferem das alterações da anemia megaloblástica típica.

Os estados megaloblásticos resultam de uma síntese defeituosa de DNA. A síntese de RNA continua, resultando em aumento da massa citoplasmática e maturação. As hemácias macrovalocíticas entram na circulação e todas as células apresentam dispoiese, na qual a maturidade citoplasmática é maior que a maturidade nuclear, produzindo megaloblastos na medula. A dispoiese aumenta a morte celular intramedular (eritropoiese ineficaz) com resultantes hiperbilirrubinemia indireta e hiperuricemia.

Como a dispoiese afeta todas as linhagens celulares, podem ocorrer leucopenia e trombocitopenia com a anemia, embora geralmente tardias em seu desenvolvimento. Outra característica típica do estado megaloblástico é a reticulocitopenia decorrente da eritropoiese. A hipersegmentação dos leucócitos polimorfonucleares é um achado padrão dos estados megaloblásticos; o mecanismo de sua produção é desconhecido. Além do reconhecimento morfológico das alterações megaloblásticas, o teste de supressão de desoxiuridina pode demonstrar a síntese defeituosa de DNA em nível bioquímico.

Os mecanismos que causam os estados megaloblásticos, na maioria das vezes, incluem deficiên- cia ou utilização defeituosa da vitamina B12 ou de ácido fólico; drogas citotóxicas (geralmente anti- neoplásicas ou imunossupressoras), que interferem na síntese de DNA, e uma forma neoplásica autônoma rara, a síndrome de Di Guglielmo, considerada como uma mielodisplasia que se converte em uma forma de leucemia mielóide aguda. A identificação da etiologia e dos mecanismos fisiopatológicos das anemias megaloblásticas é crucial.

Anemia causada por deficiência de vitamina B12

A molécula da vitamina B12 consiste do nucleotídeo 5,6-dimetilbenzimidazol ligado em ângulos retos a quatro anéis de pirrol com um átomo de cobalto (núcleo corrina). Na natureza ocorrem di- versas cobalaminas (compostos da vitamina B12), que variam apenas no ligante unido ao átomo de cobalto (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para as fontes e doses diárias recomendadas).

A metilcobalamina (MeCbl) e adenosilcobalamina (AdoCbl), coenzimas fisiológicas da cobalamina, de- sempenham os papéis químicos da B12. A MeCbl age no metabolismo do ácido nucléico sendo o co-fator envolvido na síntese defeituosa do DNA. A AdoCbl serve como um sistema varredor para o catabolismo de aminoácidos alifáticos, membranas lipídicas e precursores do propionato; ela pode ser o co-fator envolvido na síntese alterada e reparo da mielina.

A vitamina B12 está disponível na carne e alimentos protéicos animais. Sua absorção é complexa;

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TABELA 127.5 – CAUSAS DE DEFICIÊNCIA

DE VITAMINA B12* CausaCausaCausaCausaCausa FonteFonteFonteFonteFonte

Dieta inadequada Alimentação vegetariana, amamentação de bebês por mães vegetarianas, alcoolismo crônico (raro), dietas da moda

Absorção inadequadaFalta de fator intrínseco (anemia perniciosa, destruição da mucosa gástrica, endocrinopatia), inibição do fator intrínseco, distúrbios do intestino delgado (doença celíaca, espru, neoplasia, drogas, malabsorção de vitamina B12), compe- tição pela vitamina B12 (tênia de peixe, síndrome da alça cega)

Utilização inadequada Antagonistas, deficiências enzimáticas, doença orgânica (fígado, rim, neoplasia, desnutrição), anormalidade da proteína de transporte

Necessidade aumentada Hipertireoidismo, lactância, infestação parasitária, α-talassemia

Excreção aumentadaLigação inadequada no soro, doença hepática, doença renal

*A maioria dos pacientes tem absorção inadequada. Adaptado a partir de Herbert VD, Colman N: “Folic acid and vitamin B”, in Modern Nutrition in Health and Disease, 7ª ed., editado por ME Shils e VR Young. Philadelphia, Lea & Febiger, 1988, p. 388-416.

ocorre no íleo teminal e requer um fator intrínseco, secreção das células parietais da mucosa gástrica, para o transporte através da mucosa intestinal. A vi- tamina B12 alimentar liga-se a proteínas ligantes (ligantes R) na saliva, os quais protegem a vitamina plexo B12 (ligantes R-B12) entra no intestino delgado, é clivado pelas enzimas pancreáticas e a vitami- na B12 liga-se ao fator intrínseco.

A vitamina B12 está presente no plasma com MeCbl, 5’-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, li- gadas a proteínas específicas, ranscobalaminas I e I. A transcobalamina I é uma forma de armazena- mento, ao passo qe a transcobalamina I é aproteí- na fisiológica de transporte de B12. A concentração plasmática de vitamina B12 é normalmente de 200 a 750pg/mL (150 a 550pmol/L), o que representa apenas cerca de 0,1% do conteúdo corpóreo total de B12, a maior parte no fígado. A excreção ocorre principalmente pela bile e, em menor extensão, pelos rins. A perda diária total é de 2 a 5µg; ocorre alguma reutilização êntero-hepática. Devido à lenta taxa de utilização e às reservas consideráveis de vitamina B12, a deficiência (uma queda nas reservas teciduais < 0,1mg, nível sérico

< 150pg/mL [< 110pmol/L]), geralmente leva de meses a anos para aparecer. As reservas de B12, no fígado, normalmente, são suficientes para manter as necessidades fisiológicas durante 3 a 5 anos na ausência de fator intrínseco e, por um período de vários meses a 1 ano, na ausência da capacidade total de reabsorção êntero-hepática. Entretanto, quando as reservas hepáticas podem estar limitadas e a demanda da taxa de crescimento é alta, alterações hematológicas e neurológicas são passíveis de ocorrer rapidamente (por exemplo, na amamentação em mães vegetarianas).

Etiologia e fisiopatologia

A absorção diminuída de B12 é o principal mecanismo fisiopatológico e pode ser causada por um den- tre diversos fatores (ver TABELA 127.5 e Cap. 30).

A anemia causada por deficiência de vitamina B12 é, freqüentemente, utilizada como sinônimo de ane- mia perniciosa. Classicamente, o termo anemia per- niciosa define a deficiência de B12 causada por perda de secreção de fator intrínseco (ver GASTRITE no Cap.

23). A competição pela disponibilidade de B12 e clivagem de fator intrínseco pode ocorrer na síndrome da alça cega (devido à utilização bacteriana de B12) ou na infestação por tênia do peixe. Os sítios absortivos podem estar congenitamente ausentes ou destruídos por enterite regional inflamatória ou ressecção cirúrgica. As causas menos comuns de deficiência de absor- ção de B12 incluem pancreatite crônica, síndromes de malabsorção, certas drogas (por exemplo, drogas orais de quelantes do cálcio, ácido aminossalicílico, bigua- nidas), ingestão inadequada de B12 (geralmente em vegetarianos) e, muito raramente, aumento do meta- bolismo da B12 no hipertireoidismo de longa dura- ção. Uma causa muito comum de deficiência de B12, na velhice, é a absorção inadequada de alimentos li- gados à B12 na ausência de um dos mecanismos anteriores; a B12 é absorvida, mas a liberação de alimen- tos ligados à B12 é defeituosa. As alterações degenerativas no sistema nervoso são referidas como doen-

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