Hematologia e Oncologia

Hematologia e Oncologia

(Parte 6 de 13)

a sistêmica combinada. As alterações degenerativas na substância branca cerebral e nervos periféricos, envolvendo axônios e bainhas mielínicas, geral-

CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 855 mente precedem as alterações degenerativas nas colunas posteriores e trato corticospinhal. Os neurônios corticais também podem degenerar-se, mas as alterações neuronais são em menor número em comparação com aquelas dos tratos mielínicos. Ocasionalmente, os nervos ópticos estão envolvidos.

Sintomas e sinais

Geralmente, a anemia desenvolve-se insidiosa e progressivamente, quando se esgotam as grandes reservas hepáticas de B12. Ela é geralmente mais profunda do que o indicado pelos sintomas, já que sua evolução lenta pode suscitar uma adaptação fisiológica. Ocasionalmente, observam-se esplenomegalia e hepatomegalia. Diversas manifestações gastrointestinais podem estar presentes, incluindo anorexia, constipação intermitente, diarréia e dor abdominal mal localizada.

A glossite, geralmente descrita como queimação da língua, pode ser um sintoma inicial. É comum uma perda de peso considerável. Entre os sinais raros, podese observar febre de origem desconhecida, que res- ponde rapidamente ao tratamento com B12. O envolvimento neurológico pode estar presen- te, mesmo na ausência de anemia. Isto é particularmente verdadeiro em pacientes > 60 anos. O envolvimento mais comum é o de nervos periféricos, seguido da medula espinhal. Os sintomas neurológicos ocasionalmente precedem as anormalidades hematológicas (ou ocorrem na sua ausência, particularmente à ingestão de ácido fólico).

Nos estágios iniciais, a perda periférica da sensação vibratória e sentido de posição das extremidades acompanha-se de fraqueza e perda de reflexo de leves a moderadas. Nos estágios finais, surgem espasticidade, respostas de Babinski, perda mais grave da sensação proprioceptiva e vibratória nas extremidades inferiores e ataxia. As sensações tátil, álgica e de temperatura estão incomumente prejudicadas. As extremidades superiores são envolvidas posteriormente e com menos consistência que as inferiores. Alguns pacientes também apresentam irritabilidade e leve depressão. Pode ocorrer cegueira às cores azul-amarelada. Em casos avançados, podem ocorrer paranóia (loucura megaloblástica), delírio, confusão, ataxia espástica e, às vezes, hipotensão postural.

Diagnóstico e achados laboratoriais

A doença sistêmica combinada deve ser diferenciada das lesões medulares compressivas e da esclerose múltipla. O diagnóstico precoce é importante, já que os defeitos neurológicos ficam irreversíveis se persistirem por meses ou anos.

A anemia é macrocítica, com VCM > 100fL. O esfregaço mostra macrovalocitose, aniso e poiqui- locitose. Conforme esperado, a RDW é alta. São comuns os corpúsculos de Howell-Jolly (fragmentos residuais do núcleo). A não ser que o paciente seja tratado, haverá reticulocitopenia. A hipersegmentação dos leucócitos granulares é um dos achados mais precoces; a neutropenia desenvolve-se mais tardiamente. A trombocitopenia está presente em cerca de metade dos casos graves e as plaquetas geralmente apresentam tamanho e forma bizarros. A medula óssea mostra hiperplasia eritróide e alterações megaloblásticas. A bilirrubina sérica indireta pode estar elevada devido à eritropoiese ineficaz e sobrevida reduzida das hemácias. A desidrogenase láctica (DHL) comumente é muito elevada, o que indica hematopoiese significativamente ineficaz e hemólise aumentada. Geralmente, ocorre aumento da ferritina sérica (> 300ng/mL), consistente com a hemólise.

O ensaio de vitamina B12 é o método mais comumente utilizado para estabelecer a deficiência desta vitamina como a causa da megaloblastose. Embora ocorram valores falsos-negativos, em geral, níveis < 150pg/mL (<110pmol/L) são indica- ções confiáveis de deficiência de B12. Geralmente, a anemia ou a deficiência neurológica é evidente com níveis de B12 <120pg/mL (< 90pmol/L). Em casos limítrofes (150 a 250pg/mL [110 a 180pmol/L], e quando o julgamento clínico sugere a presença de deficiência de B12, outros testes podem suplemen- tar o ensaio de B12. A deficiência tecidual de B12resulta em acidúria metilmalônica (e propiônica), assim, estas medidas na urina e/ou soro constituem um teste muito sensível da deficiência de B12. O ensaio do ácido metilmalônico sérico tornou-se o padrão ouro para o diagnóstico de casos suspeitos de valores falsos-negativos potenciais, particularmente em idosos, nos quais 5 a 10% dos pacientes apresentam valores normais de vitamina B12 séri- ca, apesar da evidência de deficiência tecidual B12. Um ensaio menos comum é a medida do conteúdo de transcobalamina I-B12, que identifica um equilíbrio negativo de B12 quando a transcobalamina IB12 é < 40pg/mL (< 30pmol/L).

Após estabelecida a deficiência de B12, deve-se identificar o mecanismo fisiopatológico responsável.

Podem-se identificar auto-anticorpos contra as células gástricas parietais em 80 a 90% dos pacientes com anemia perniciosa. Os anticorpos contra o fator intrínseco são os mais importantes para o diagnóstico, os quais podem ser encontrados no soro da maioria dos pacientes com anemia perniciosa. O ensaio do anticorpo contra o fator intrínseco é simples, mas deve ser feito quando o paciente não recebeu B12 nos cinco dias precedentes. Na maioria dos pacientes com ane- mia perniciosa está presente a acloridria. A análise gástrica mostra um pequeno volume de secreções

856 / SEÇÃO 1 – HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA gástricas (aquilia gástrica) com pH > 6,5; a acloridria é confirmada quando o pH se eleva entre 6,8 e 7,2 após a administração de histamina. A ausência de secreção de fator intrínseco é a base da anemia perniciosa típica; o fator intrínseco deve ser pesquisado nas secreções gástricas colhidas independentemente do pH, já que pode ocorrer discordância entre a secreção de ácido e a de fator intrínseco.

O teste de Schilling mede a absorção de B12 radioativa com e sem fator intrínseco. Ele é parti- cularmente útil para o estabelecimento do diagnóstico em pacientes que foram tratados e estão em remissão clínica, e nos quais a validez do diagnóstico é duvidosa. O teste é realizado com a adminis- tração por via oral de B12 radiomarcada, seguida, após 1 a 6h, de uma dose parenteral “flushing”

(1.000µg) de B12 para evitar o armazenamento he- pático de B12 radioativa; a porcentagem de material radiomarcado encontrado na coleta da urina de

24h é então medida (normalmente > 9% da dose administrada). A excreção urinária diminuída (< 5% se a função renal estiver normal) dá suporte ao diag- nóstico de absorção diminuída de vitamina B12. Este teste (Schilling I), pode ser repetido (Schilling I), utilizando-se cobalto radiomarcado ligado ao fator intrínseco suíno. A correção da excreção reduzida observada no Schilling I dá suporte ao diagnóstico de ausência de fator intrínseco como mecanismo fisiopatológico para a B12 baixa. A não correção da excreção sugere um mecanismo de malabsorção GI

(por exemplo, espru). O Schilling I pode ser realizado após um esquema de 2 semanas de um antibiótico por via oral. Como o teste faz com que haja repleção de B12, ele deve ser realizado após o término de todos os estudos e ensaios terapêuticos pla- nejados. Uma vez que o teste de Schilling não mede a absorção do alimento ligado à B12, ele não detectará a liberação defeituosa deste no paciente idoso.

Devido à incidência aumentada de câncer gástrico em pacientes com anemia perniciosa, aconselha-se a realização de raios X do trato GI no diagnóstico. Estes podem revelar também outras causas de anemia megaloblástica (por exemplo, divertículos intestinais ou alças cegas, ou padrões anormais do intestino delgado característicos de espru). Devem-se realizar radiografias subseqüentes, quando os achados clínicos (ou seja, sintomas, teste positivo para sangue oculto nas fezes, etc.) sugerirem uma alteração no estado do estômago; não é completamente claro o papel da endoscopia ou dos raios X periódicos.

Tratamento

A quantidade de B12 retida pelo organismo é proporcional à quantidade administrada. O cálculo da quantidade terapêutica específica de B12 necessária é difícil, uma vez que a repleção deve incluir a restauração das reservas hepáticas (normalmente de

3.0 a 10.0µg), período no qual a retenção de B12declina. Em geral, administram-se 1.0µg de vita- mina B12 IM 2 a 4 vezes por semana até serem corrigidas as alterações hematológicas, e então é admi- nistrada mensalmente. De forma alternativa, (me- nos comumente), a B12 por via oral pode ser administrada em grandes doses (0,5 a 2mg ao dia). Ape- sar da correção hematológica ocorrer geralmente em 6 semanas, a melhora das alterações neurológicas pode levar até 18 meses. A administração de ácido fólico (ao invés de B12) é contra-indicada em um pa- ciente com depressão de B12, uma vez que pode resultar em déficit neurológico fulminante. A terapia com

Fe por via oral é realizada, caso se diagnostique deficiência de Fe por ausência de Fe corável na medula óssea, ou outros parâmetros (por exemplo, ferritina sérica <200ng/mL), antes do tratamento com B12. A terapia de manutenção com B12 deve continuar durante toda a vida, a não ser que o mecanismo fisio- patológico de sua deficiência sejacorrigido.

DEPENDÊNCIA DE VITAMINA B12

Foram relatados vários distúrbios congênitos específicos do metabolismo dependente de vitami- na B12, causando anemia megaloblástica. Em cada um deles há um defeito na captação celular do pre- cursor da vitamina; na conversão da vitamina na forma de coenzima; ou na interação entre coenzima e apoenzima. O metabolismo do ácido metilmalônico geralmente está afetado, com grandes quantidades excretadas na urina, e os pacientes (geralmente lactentes) se apresentam com uma acidose metabólica grave sem explicação. Estes distúr-

Anemia causada por deficiência de folato

Muitas plantas e tecidos animais contêm ácido fólico (ácido pteroilglutâmico, folacina) como metil ou formilpoliglutamatos reduzidos (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para fontes e recomendações dietéticas). Na forma tetraidro, os folatos atuam como coenzimas para processos onde há transferência de uma unidade de carbono (por exemplo, na biossíntese de nucleotídeo purínico e pirimidínico), nas conversões de aminoácidos (por exemplo, histidina em ácido glutâmico através do ácido formiminoglutâmico) e na geração e uso de formato.

Nas células epiteliais, os poliglutamatos alimentares são reduzidos a diidro e tetraidrofolatos. Eles ligam-

CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 857 se a proteínas e são transportados como metiltetraidrofolato. Os níveis séricos variam de 4 a 21ng/mL (9 a 48nmol) e refletem intimamente o consumo dietético. O folato eritrocitário (normal de 225 a 640ng/mL do sangue total [510 a 1.450nmol/L], corrigido para o volume celular de 45%) é um melhor indicador do estado do folato tecidual. O folato corpóreo total é de aproximadamente 70mg, sendo um terço encontrado no fígado. Cerca de 20% do folato ingerido é excretado sem absorção, juntamente com 60 a 90µg ao dia não reabsorvidas da bile.

Etiologia e fisiopatologia

As causas de falta de folato estão relacionadas na TABELA 127.6.

O cozimento por tempo prolongado destrói os folatos, abundantes nos alimentos como vegetais folhosos verdes, leveduras, fígado e cogumelos. As reservas do fígado fornecem um suprimento somente por 2 a 4 meses na ausência de ingestão. O consumo dietético limítrofe de folato é comum. O álcool interfere no seu metabolismo intermediário, na absorção intestinal e na recuperação êntero-hepática. Assim, as pessoas que fazem dietas marginais (como “chá e torradas” e alcoólatras crônicos) são propensos a desenvolver anemia macrocítica devido à deficiência de folato, assim como aqueles com doença hepática crônica. Como o feto obtém o folato das reservas maternas, as mulheres grávidas são suscetíveis a desenvolver anemia megaloblástica.

A malabsorção intestinal é uma outra causa comum de deficiência de folato (ver Cap. 30). No espru tropical, a malabsorção é secundária à atrofia da mucosa intestinal, levando à falta de folato, mesmo doses diminutas geralmente corrigirão a anemia e a esteatorréia. A deficiência de folato pode se desenvolver em pacientes sob tratamento prolongado com anticonvulsivantes ou anticoncepcionais orais, devido à absorção diminuída, ou naqueles que estão recebendo antimetabólitos (metotrexato) e agentes antimicrobianos (por exemplo, trimetoprim-sulfametoxazol), que interferem no metabolismo do folato. Finalmente, a demanda aumentada de folato ocorre na gestação e lactação; em pacientes com anemias hemolíticas crônicas ou psoríase naqueles em diálise por tempo prolongado.

Diagnóstico

As características clínicas primárias são as de anemia. A deficiência de folato é indistinguível da deficiência de B12 quanto aos achados do esfregaço periférico e da medula óssea, mas as le- sões neurológicas (observadas na deficiência de

B12) não ocorrem. O folato é crítico na formação do sistema nervoso, durante os períodos fetal e

TABELA 127.6 – CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE FOLATO*

CausaCausaCausaCausaCausa FonteFonteFonteFonteFonte

Ingestão inadequadaDieta sem alimentos frescos ou levemente cozidos; alcoolismo crônico; nutrição parenteral total

Absorção inadequadaSíndromes de malabsorção (especialmente, doença celíaca, espru), drogas (fenitoína, primidona, barbitúricos, ciclosserina, contraceptivos orais?), malabsorção de ácido fólico (congênita, adquirida), síndrome da alça cega

Utilização inadequadaAntagonistas do ácido fólico (metotrexato, pirimetamina, triantereno, compostos de diamidina, trimetoprim), anticonvulsivantes?, deficiência enzimática (congênita, adquirida), defi- ciência de vitamina B12, álcool, escorbuto

Necessidade aumentadaGravidez, lactação, lactância, neoplasia (principalmente, linfoproliferativa), hematopoiese aumentada (especialmente, β-talassemia maior), metabolismo aumentado

Excreção aumentadaDiálise renal (peritoneal ou hemodiálise); dependência de vitamina B12?, doença hepática?

*As causas mais comuns são ingestão e absorção inadequadas.

Adaptado a partir de Herbert, VD, Colman, N: “Folic acid and vitamin B”, in Modern Nutrition in Health and Disease, 7ª ed. editado por ME Shils e VR Young. Philadelphia, Lea & Febiger, 1988, p. 388-416.

neonatal. Ocorrem defeitos do tubo neural, com graves deficiências neurológicas, quando não há consumo adequado de folato durante a gravidez. Outro sintoma neurológico incomum (síndrome das pernas inquietas da gravidez) também tem sido relacionado à deficiência de folato. Os principais estudos laboratoriais que diferenciam a deficiência de folato de outras formas de anemia megaloblástica revelam a depleção mensurável de

858 / SEÇÃO 1 – HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA folato. Os níveis séricos de ácido fólico <4ng/mL (< 9nmol/L) sugerem deficiência; níveis baixos de folato eritrocitário (normal de 225 a 600ng/mL [510 a 1.360nmol/L]) identificam deficiência tecidual. (A variação do normal depende do método laboratorial utilizado.) Ambos os ensaios sofrem resultados falsos-positivos e falsos-negativos. Portanto, a medida da homocisteína sérica provê a melhor evidência da deficiência tecidual. Entre- tanto, como a B12 utiliza a mesma via, tanto o ácido metilmalônico como a homocisteína devem ser medidos. O nível normal de ácido metilmalônico com um nível elevado de homocisteína confirma o diagnóstico de deficiência de folato.

Tratamento

Administra-se ácido fólico na dose de 1mg ao dia

VO para reabastecer os tecidos. Mais ou menos 50µg ao dia de folato são necessárias, sendo 2 a 3 vezes mais na gravidez e na infância. (PRECAUÇÃO – Na anemia megaloblástica, é importante descartar a deficiência de vitamina B12, antes do tratamento com ácido fólico, que poderia melhorar a anemia, mas permitiria a progressão das lesões neurológicas associadas.) Em mulheres grávidas, especialmente aquelas com gravidez anterior associada ao feto ou bebê com defeito do tubo neural, a dose recomendada é 5mg ao dia.

Anemia causada por deficiência de vitamina C

(Parte 6 de 13)

Comentários