Hematologia e Oncologia

Hematologia e Oncologia

(Parte 7 de 13)

A deficiência de vitamina C (ácido ascórbico) (ver também Cap. 3) é geralmente associada à anemia hipocrômica, mas pode ser normocítica ou, ocasionalmente, microcítica (com sangramento crônico). A deficiência ocasional de vitamina C está associada à deficiência de ácido fólico, a correção necessitará de vitamina C (500mg ao dia) e de ácido fólico (ver anteriormente).

No final de seu ciclo de vida normal (ao redor de 120 dias), as hemácias são removidas pelos componentes do sistema fagocitário mononuclear, principalmente no baço, onde ocorre o catabolismo da Hb. A característica essencial da hemólise é a diminuição do ciclo vital das hemácias; ocorre anemia hemolítica quando a produção da medula óssea não consegue mais compensar a redução da sobrevida das hemácias.

Patogênese

A maior parte da hemólise ocorre no espaço extravascular; ou seja, nas células fagocitárias do baço, fígado e medula óssea. Pode resultar hemólise: 1. decorrente de anormalidades intrínsecas dos conteúdos das hemácias (Hb ou enzimas) ou das membranas (permeabilidade, estrutura ou conteúdo lipídico); 2. decorrente de problemas extrínsecos às hemácias (anticorpos séricos, trauma na circulação ou agentes infecciosos). O baço geralmente está envolvido; ele reduz a sobrevida das hemácias através da destruição de hemácias levemente anormais ou de células recobertas por anticorpos quentes. Se o baço estiver com volume aumentado, pode haver captura (seqüestro) mesmo de hemácias normais. Hemácias gravemente anormais ou aquelas recobertas por anticorpos ou por complemento (C3) frios são destruídas dentro da circulação ou no fígado, que pode (devido ao seu grande fluxo sangüíneo) remover eficientemente as células lesadas.

A hemólise intravascular é incomum; ela resulta em hemoglobinúria quando a Hb liberada no plasma excede a capacidade de ligação de Hb (por exemplo, haptoglobina) plasmática. A Hb é reabsorvida nas células tubulares renais, onde o Fe é convertido em hemossiderina, uma parte é assimilada para reutilização e outra atinge a urina quando as células tubulares descamam-se. A identificação de hemossiderinúria em uma amostra de urina fresca fornece clara evidência de hemólise intravascular.

Sintomas e sinais

As manifestações sistêmicas assemelham-se àquelas de outras anemias. A hemólise pode ser aguda, crônica ou episódica. A crise hemolítica (hemólise grave aguda) é rara e pode ser acompanhada por calafrios, febre, dor lombar e abdominal, prostração e choque. Em casos graves, a hemólise aumenta (icterícia, esplenomegalia e, em certos tipos de hemólise, hemoglobinúria e hemossiderinúria) e a eritropoiese diminui (reticulocitose e medula óssea hiperativa). Nos estados hemolíticos crônicos, a anemia pode ser exacerbada por crise aplástica (insuficiência temporária da eritropoiese), geralmente relacionada a uma infecção, freqüentemente por parvovírus.

Achados laboratoriais

A icterícia ocorre quando a conversão da Hb em bilirrubina excede a capacidade hepática de formação de bilirrubina glicuronídeo e de excretá-la na bile (ver também Cap. 38). Assim, há acúmulo de bilirrubina não conjugada (indireta). O catabolismo aumentado do pigmento também se manifesta pelo aumento de estercobilina nas fezes e urobilinogênio na urina. Cálculos de pigmentos biliares freqüentemente complicam a hemólise crônica.

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Embora a hemólise possa geralmente ser identificada pelos critérios simples descritos, o critério é a medida da sobrevida das hemácias, preferencialmente com um marcador não reutilizável como o cromo radioativo (51Cr). A medida da sobrevida das células radiomarcadas estabelece não somente a hemólise mas também, com a contagem de superfície corpórea, podem-se identificar os locais de seqüestro das hemácias, fornecendo assim opções diagnósticas e terapêuticas. Em geral, a meia-vida (de hemácias marcadas com 51Cr) de ≥ 18 dias (normal, 28 a 32 dias) indica hemólise leve, suficiente para que uma medula normalmente responsiva seja capaz de manter os valores normais das hemácias. O termo anemia hemolítica compensada refere-se a uma medula que responde apropriadamente produzindo valores de hemácias próximos ao normal. Pode-se prever seqüestro esplênico seletivo, com a esperada correção, após a esplenectomia, quando as contagens de superfície revelam uma relação baço:fígado > 3:1 (normal de 1:1).

Outros testes (como o aumento indireto de hiperbilirrubinemia, do urobilinogênio fecal ou da produção de monóxido de carbono) ou evidências de correção (reticulocitose) dão suporte, mas não estabelecem a probabilidade de hemólise. Comumente observa-se DHL aumentada na hemólise.

O exame morfológico do sangue periférico pode mostrar evidências de hemólise (por exemplo, fragmentação, esferócitos) ou eritrofagócitos; estes achados auxiliam o estabelecimento do diagnóstico e do mecanismo (ou seja, hemólise intravascular). Outros testes para detecção das causas da hemólise incluem eletroforese de Hb, ensaios enzimáticos de hemácias, fragilidade osmótica, teste de antiglobulina direta (teste de Coombs), crioaglutininas e testes de hemólise ácida ou de lise com sacarose.

Diagnóstico

A classificação comum das anemias hemolíticas em intrínsecas e extrínsecas é, às vezes, clinicamente difícil de ser aplicada, uma vez que a sobreposição é comum. Uma abordagem seqüencial ao diagnóstico diferencial é a consideração da população de risco (ou seja, geográfica, genética, doença de base) para então se proceder à pesquisa dos mecanismos potenciais mais prováveis: 1. seqüestro de hemácias resultante de alterações no complexo vascular (ou seja, hiperesplenismo ou alguma forma de circuito extracorpóreo, tal como a diálise renal); 2. lesão imunológica (mediada por anticorpo quente ou frio); 3. lesão mecânica à membrana da hemácia (fragmentação de hemácias); 4. alterações da estrutu- ra das hemácias (membranas anormais); 5. anormalidades metabólicas (enzimopatias); e 6. estados Hb anormais.

Embora as evidências morfológicas, sejam importantes no diagnóstico da maioria das anemias, têm valor limitado nas anemias hemolíticas. Os esferócitos são a melhor evidência de hemólise ativa de hemácias, uma vez que são esferóides devido à perda de massa da membrana. Os esferócitos são características comuns de sangue transfundido ou de anemia hemolítica por anticorpo quente, e, menos comumente, esferocitose congênita. Uma CHCM elevada pode ser a chave da presença de esferócitos. Uma CHCM alta (e VCM) também é observada na anemia hemolítica por anticorpo frio; normaliza-se quando o sangue é aquecido (segurando-se o tubo, ainda que brevemente, imediatamente antes da contagem automática).

Tratamento

O tratamento é individualizado para o mecanismo hemolítico específico. A hemoglobinúria e a hemossiderinúria podem necessitar tratamento de reposição de Fe. A esplenectomia é benéfica quando o defeito das hemácias está associado a seqüestro esplênico seletivo.

Não se pode identificar ou implicar a hemólise em uma anormalidade nem como causadora de defeitos extrínsecos nas hemácias; a destruição de hemácias relaciona-se a circunstâncias externas às mesmas. As células do doador são destruídas em uma taxa equivalente à das células autólogas.

Anemia causada por hiperatividade r eticuloendotelial

O hiperesplenismo (ver também Cap. 141) é caracterizado por um mecanismo que produz esplenomegalia com filtração associada com o aumento da função fagocitária e da filtração de hemácias. Geralmente, com a anemia, ocorrem outras citopenias (leucopenia, trombocitopenia), simplificando o diagnóstico. Apesar do mecanismo primário ser uma ação mecânica semelhante à de uma peneira, tendo como conseqüência o seqüestro de hemácias, o grau de anemia também é constituído por um componente dilucional resultante da expansão do volume plas-

860 / SEÇÃO 1 – HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA mático associado com esplenomegalia. Em algumas condições imunomediadas, o baço pode seqüestrar as hemácias e produzir anticorpos, sobrepondo assim um mecanismo imunológico à congestão.

Etiologia e patogênese

As doenças associadas à hiperplasia reticuloendotelial têm maior probabilidade de produzir hiperesplenismo, que também pode resultar de qualquer doença que produza esplenomegalia. O termo hiperesplenismo indica citopenia periférica, com hiperplasia da medula óssea, dos elementos reduzidos na circulação devido à hiperfunção esplênica e, implicitamente, corrigível através da esplenectomia.

Sintomas, sinais, diagnóstico e tratamento

A esplenomegalia é a característica principal do hiperesplenismo, e o tamanho do baço correlacionase diretamente ao grau de anemia. Pode-se esperar que o baço se estenda cerca de 2cm sob a margem costal para cada 1g de diminuição da Hb. Outros achados clínicos, em pacientes com esplenomegalia congestiva, são geralmente relacionados à doença de base. A não ser que coexista outro mecanismo para compor sua gravidade, a anemia e outras citopenias são modestas e assintomáticas.

O diagnóstico pode ser sugerido pela presença de outras citopenias (a contagem de plaquetas varia entre 50.0 e 100.0/µL e a de leucócitos entre 2.500 e 4.0/µL, com contagem diferencial normal). Como a anemia é produzida por seqüestro esplênico, não existem alterações morfológicas específicas. Os estudos de sobrevida de hemácias radiomarcadas com 51Cr mostram hemólise acelerada e seqüestro esplênico seletivo. É comum um volume plasmático expandido mensurável.

A terapia é dirigida à doença de base. Como a anemia é leve, raramente se indica esplenectomia.

Anemias causadas por anormalidades imunológicas

(Ver também discussão de anemia hemolítica autoimune [isoaglutinina] em REAÇÕES HEMOLÍTICAS no Cap. 129.)

A anemia hemolítica auto-imune (AHAI) é identificada pela presença de auto-anticorpos que reagem com as hemácias. Estes anticorpos são detectados pelo teste de antiglobulina direta (teste de Coombs). A antiglobulina sérica é adicionada às hemácias lavadas do paciente; a aglutinação indica a presença de imunoglobulina ou componentes do complemento ligados às hemácias. Alternativamente, misturando-se o plasma do paciente com hemácias normais, detecta-se a presença de tais anticorpos (livres) no plasma (teste [de Coombs] de antiglobulina indireta). Em geral, a intensidade do teste de antiglobulina direta correlaciona-se com o número de moléculas de IgG ou C3 ligadas à hemácia e, embora não haja uma relação perfeita, correlaciona-se com a taxa de hemólise eritrocitária. Um teste de antiglobulina indireta positivo (por exemplo, presença de anticorpos anti-hemácias livres) na ausência de um teste direto positivo não indica hemólise imune; geralmente, define-se um aloanticorpo causado pela gravidez, transfusões anteriores ou reação cruzada com lectina. Até mesmo a identificação de um anticorpo quente não define a hemólise, uma vez que os doadores de sangue normais (1/10.0) apresentaram resultados positivos do teste.

A anemia hemolítica por anticorpos quentes é a forma mais comum de AHAI; é mais freqüente em mulheres que em homens. Os sintomas de apresentação são aqueles da anemia, pois comumente o início é abrupto. É comum a esplenomegalia leve. A anemia geralmente é grave e pode ser fatal; a CHCM é alta, consistente com o aumento de esferócitos e, no esfregaço, podese observar policromatofilia. A característica principal dessa doença é um teste de antiglobulina direta positivo de reagente quente; assim, encontram-se IgG e/ou C3 na superfície da hemácia 37°C (98,6°F). Estes anticorpos podem surgir espontaneamente, ou associados a certas doenças (lúpus eritematoso sistêmico [LES], linfoma, leucemia linfóide crônica), ou após estímulo por uma droga (por exemplo, α-metildopa, L-dopa). Eles também podem ocorrer como parte de um mecanismo temporário do hapteno, com drogas, tais como penicilina ou cefalosporinas em altas doses, nas quais o anticorpo é dirigido contra o complexo membrana-hemácia-antibiótico; a interrupção da droga resulta em desaparecimento da destruição acelerada. Existem três padrões de reação da antiglobulina direta: 1. A antiglobulina direta é positiva com anti-IgG e negativa com anti-C3. Não há fixação do complemento. Este padrão é observado na AHAI idiopática e nos casos induzidos por α-metildopa e penicilina. 2. A antiglobulina direta é positiva com anti-IgG e anti-C3. O complemento e o anticorpo são fixados. Este achado ocorre nos casos com LES e AHAI idiopática. Não ocorre nos casos associados a drogas. 3. A antiglobulina direta é positiva com anti-C3, mas negativa com anti-IgG. Isto ocorre na AHAI idiopática quando

CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 861 o anticorpo IgG é de baixa afinidade e em alguns casos associado a drogas, e nas formas criopáticas (doença por crioaglutinina e crio-hemoglobinúria paroxística).

Na AHAI, mediada por anticorpo quente, ocorre a hemólise primariamente no baço; hemoglobinúria e hemossiderinúria são muito raras. Embora os anticorpos possam apresentar alguma especificidade, em virtude de serem dirigidos contra um antígeno Rh, quase todos são pan-aglutininas, tornando difícil a reação cruzada. Em alguns casos típicos, a antiglobulina direta é negativa devido ao número de moléculas, por área de superfície da hemácia, ser muito pequeno ou porque a imunoglobulina na superfície é IgA ou IgM.

O tratamento de todas as anemias hemolíticas induzidas por drogas inclui a suspensão da droga, que diminui a taxa hemolítica. Com a α-metildopa e as drogas relacionadas, a hemólise geralmente cessa em 3 semanas; entretanto, o teste de Coombs positivo pode persistir por > 1 ano. Ocasionalmente, serão utilizados corticosteróides, se a hemólise induzida por drogas for muito grave. Com a penicilina e as drogas análogas, a hemólise cessa, assim que a droga é removida do plasma.

Os corticosteróides são o tratamento de escolha na AHAI idiopática; cerca de um terço dos casos terá uma resposta mantida após a interrupção do corticosteróide. Nos pacientes que recidivam após a suspensão do esteróide, ou naqueles que não respondem ao tratamento, realiza-se a esplenectomia (preferencialmente 2 semanas após a administração da vacina pneumocócica e contra Haemophilus influenzae). Cerca de um terço a metade dos pacientes terão uma resposta mantida pela esplenectomia. Nos casos de hemólise fulminante, a troca de plasma tem sido eficaz. Para hemólise menor, mas descontrolada, as infusões de imunoglobulina têm proporcionado controle temporário. O tratamento prolongado com imunossupressores (inclusive ciclosporina) tem sido eficaz após terem falhado a corticoterapia e a esplenectomia.

A presença de anticorpos pan-aglutinantes torna válida o teste de compatibilidade do sangue de um doador difícil. Além disso, com freqüência, as transfusões resultam em sobreposição de um aloanticorpo ao anticorpo, acelerando assim a hemólise. Quando necessário, para a estabilidade cardiopulmonar, deverão ser administradas apenas em pequenas alíquotas (100 a 200mL por 1 a 2h, observando quanto à hemólise).

Doen a por anticorpo frio (doença por crioaglutinina) – É a anemia hemolítica causada por autoanticorpos que reagem em temperaturas abaixo de 37°C (geralmente < 30°C [86°F]). A doença está associada a infecções (especialmente pneumonias por micoplasma e mononucleose infecciosa) e a estados linfoproliferativos; cerca de metade dos casos é idiopática, que é a forma comum nos adultos mais idosos. A apresentação clínica é aquela de uma anemia hemolítica aguda (mais comumente associada a infecções bacterianas ou virais) ou crônica (mais comum na forma idiopática). Podem estar presentes outros sintomas ou sinais criopáticos (por exemplo, acrocianoses, fenômeno de Raynaud, alterações oclusivas associadas ao frio).

As características laboratoriais são aquelas da hemólise extravascular; raramente, os casos são fulminantes e graves, associando-se a hemoglobinemia e hemossiderinúria. As características especiais incluem conglomerado de hemácias no esfregaço. A auto-aglutinação é refletida freqüentemente por um VCM aumentado e Hb falsamente baixa no registro dos instrumentos automáticos; o aquecimento manual do tubo e a recontagem resultam em valores significativamente mais próximos ao normal. A anemia geralmente é leve; a Hb geralmente é > 7,5g/dL. Os anticorpos frios geralmente são IgM que reagem contra glicoproteínas da membrana, chamadas de “i” para denotar as características eritrocitárias das células fetais, ou “I”, o padrão de membrana das células adultas. As crioaglutininas anti-i são vistas mais comumente na mononucleose infecciosa e no linfoma maligno do tipo célula grande. As aglutininas anti-I ocorrem na doença idiopática e após uma pneumonia por micoplasma. Em ambos os casos, a IgM ativa e liga o C3, e o grau de hemólise relaciona-se com a potência dessa ação e com a temperatura na qual o efeito é observado.

Quanto maior a temperatura (ou seja, mais próxima à do corpo) em que o anticorpo reage com a hemácia, maior a hemólise. Como a IgM solta-se facilmente das células, o teste de antiglobulina (teste de Coombs) direta geralmente identifica apenas o C3 fixado às células. Como esperado, a hemólise ocorre principalmente no sistema fagocitário mononuclear do fígado.

O tratamento é principalmente de suporte, em casos agudos, os quais geralmente são causados por infecção, como no caso da anemia autolimitada. Em casos crônicos, geralmente a anemia é leve. O tratamento da doença de base controla a anemia. Em casos idiopáticos crônicos, a anemia é, geralmente, leve (Hb, 9 a 10g/dL), mas pode persistir por toda a vida. A prevenção da exposição ao frio geralmente é muito útil. A esplenectomia não tem valor. Os agentes imunossupressores têm sido modestamente eficazes. As transfusões devem ser feitas com cautela, aquecendo-se o sangue através de um aquecedor. A sobrevida das células autólogas pode ser melhor

862 / SEÇÃO 1 – HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA que a das células transfundidas, uma vez que o sangue administrado torna-se recoberto por anticorpos; as células autólogas já sobreviveram ao efeito dos anticorpos sobre as hemácias e os fragmentos fracos de C3 (C3d) em sua superfície não afetam a sobrevida das hemácias.

A crio-hemoglobinúria paroxística (síndrome de

Donath-Landsteiner) é um tipo raro de doença da crioaglutinina. A hemólise ocorre minutos a horas após a exposição ao frio; a exposição pode ser localizada (como beber água gelada, lavar as mãos em água fria). A hemólise intravascular é causada por uma autohemolisina, que se une às hemácias em baixas temperaturas, realizando a lise das mesmas somente após o aquecimento. A crio-hemolisina é uma IgG 7S. A crio-hemoglobinúria paroxística causada pela autohemolisina ativada pelo frio ocorre em alguns pacientes com sífilis congênita ou adquirida e o tratamento anti-sifilítico pode curá-la. Entretanto, a maioria dos casos ocorre após uma doença viral inespecífica ou em pacientes, sob outros aspectos, com boa saúde.

Os sintomas incluem grave dor lombar e nas pernas, cefaléia, vômitos, diarréia e eliminação de urina marrom-escura. Os achados incluem hemoglobinúria, anemia leve e reticulocitose moderada. A gravidade e rapidez do desenvolvimento da anemia variam amplamente.

Pode estar presente a hepatosplenomegalia. A hiperbilirrubinemia leve pode seguir-se à crise. O teste de antiglobulina direta é positivo durante as crises, mas negativo nos intervalos das mesmas. O teste de Donath-Landsteiner (DL) identifica o chamado anticorpo DL, que possui especificidade para o antígeno P na hemácia.

O tratamento consiste em evitar a exposição ao frio. A esplenectomia não tem valor. O tratamento imunossupressor tem sido eficaz, mas sua utilização deve ser restrita aos casos progressivos ou idiopáticos.

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN; síndrome de Marchiafava-Micheli) – É um distúrbio raro caracterizado por hemólise e hemoglobinúria, esta última acentuada durante o sono. A HPN é mais comum em homens ao redor dos 20 anos, mas ocorre em qualquer idade.

A HPN é um defeito adquirido da membrana com sensibilidade não habitual ao C3 normal no plasma. O defeito é o resultado de falta de proteínas na membrana secundária à anormalidade de fixação de glicosil-fosfatidil-inositol, a qual é primariamente causada por biossíntese alterada; o gene responsável localiza-se no cromossomo X e é de- nominado gene PIG-A. O defeito da membrana resulta de um único “golpe” no gene; as manifestações clínicas resultam da falta de proteínas dependentes da fixação do glicosil-fosfatidil-inositol para sua expressão nasuperfície.

As crises podem ser precipitadas por infecção, administração de Fe, vacinas, ou menstruação. Pode haver dores lombar e abdominal, juntamente com esplenomegalia, hemoglobinemia, hemoglobinúria e sintomas de anemia normocítica grave. A perda de Hb urinária pode resultar em deficiência de Fe, mesmo que alguns órgãos, particularmente os rins, possam estar saturados de hemossiderina. A leucopenia e a trombocitopenia são comuns. A hemoglobinúria maciça é comum durante as crises, e a urina pode conter hemossiderina. Os pacientes afetados são fortemente predispostos a trombos arteriais e venosos, uma causa comum de morte.

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