Alzheimer 262

Alzheimer 262

24 • CiênCia Hoje • vol. 4 • nº 262

A doença de Alzheimer, caracterizada pela degeneração progressiva de células cerebrais, é associada, na grande maioria dos casos, ao envelhecimento: sua incidência é de um em cada 10 indivíduos aos 65 anos e aumenta para um em cada dois indivíduos aos 85 anos. Nos estágios iniciais, os portadores dessa doença apresentam profunda incapacidade de formar novas memórias. Com a progressão da doença, acabam também perdendo a capacidade de recuperar memórias antigas. O avanço da doença é devastador: além da memória, são afetados o raciocínio, a orientação, a comunicação e outras habilidades cognitivas.

Estima-se que a doença de Alzheimer afete, atualmente, cerca de 25 milhões de pessoas em todo o mundo. Nos Estados Unidos, onde as estatísticas sobre sua incidência são mais abrangentes, há 5 milhões de pacientes. Levando em conta as despesas com o tratamento dessas pessoas e outras perdas econômicas associadas, o custo total da doença, para a economia norte-americana, é estimado em US$ 100 bilhões por ano. No Brasil, os dados sobre sua incidência são menos precisos, mas alguns estudos epidemiológicos permitem estimar que há entre 800 mil e 1,5 milhão de indivíduos afetados. Além disso, considerando que a população brasileira está em processo rápido de envelhecimento, é possível prever que a doença de Alzheimer venha a se tornar um grave problema de saúde pública no país nas próximas décadas. Por isso é tão grande a preocupação em torno do tema.

de ‘diabetes tipo 3’

O que a ciência sabia até recentemente sobre a origem e o desenvolvimento da doença de Alzheimer, que causa a perda da memória e de capacidades cognitivas, começa a ser alterado. Novos estudos revelam que interferências na sinalização da insulina nos neurônios são o fator iniciador desse mal, que atinge em especial os idosos. Essa descoberta está levando alguns pesquisadores a chamar essa doença neurodegenerativa

Fernanda G. De Felice e Sergio T. Ferreira Instituto de Bioquímica Médica, Universidade Federal do Rio de Janeiro felice@bioqmed.ufrj.br ferreira@bioqmed.ufrj.br

Uma nova forma de diabetes?

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Uma nova forma de diabetes? agosto de 2009 • CiênCia Hoje • 25

Imagem de ressonância magnética do cérebro de um paciente com Alzheimer, mostrando anormalidades (em verde e laranja) e dilatação dos ventrículos (em preto)

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Novo tipo de diabetes?

Os cérebros dos portadores da doença de Alzheimer têm uma característica que os diferencia dos de pessoas saudáveis: a presença de depósitos ou placas formadas por fibras de uma proteína denominada beta-amilóide, que se posicionam em torno dos neurônios. Até há pouco tempo, considerava-se que essas fibras causavam a degeneração dos neurônios e eram as principais vilãs na doença. Essa visão, porém, mudou ao longo da última década. Pesquisas em vários países, inclusive no Brasil, têm revelado outros mecanismos envolvidos na origem e no desenvolvimento desse tipo de degeneração cerebral.

Nossos laboratórios – Laboratório de Doenças

Degenerativas e Laboratório de Neurobiologia da Doença de Alzheimer, do Instituto de Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio de Janeiro – realizam há alguns anos pesquisas que visam elucidar os processos biológicos responsáveis pela doença de Alzheimer. Os resultados desse trabalho apontam que o mecanismo de degeneração dos neurônios no cérebro dos pacientes, que provoca os conhecidos sintomas da doença, como perda da memória e da capacidade de aprendizagem, é diferente daquele que vinha sendo proposto até agora.

Temos comprovado que as fibras da proteína beta-amilóide que se acumulam no cérebro não são as causadoras da degeneração dos neurônios, como se acreditou por muito tempo. A destruição das células cerebrais é desencadeada, na verdade, em um estágio anterior ao do acúmulo dessa proteína, por oligômeros, fragmentos protéicos esféricos que irão formar as fibras e que permanecem solúveis no fluido cerebroespinhal, o líquido que banha o sistema nervoso central. Estudos recentes de nosso grupo e de vários outros grupos de pesquisa no mun - do mostraram que esses oligômeros acumulam-se no cérebro de pacientes com a doença e atacam as sinapses, as áreas em que as extremidades de neurônios vizinhos se conectam e onde ocorre a co municação entre essas células.

Mais recentemente, nossos estudos trouxeram resultados surpreendentes, que permitem ver a doença de Alzheimer como uma nova forma de diabetes, que afetaria especificamente o cérebro. Essa correlação parece ser tão forte que muitos pesquisadores já vêm chamando a doença de Alzheimer de “diabetes tipo 3”.

A associação entre diabetes e Alzheimer já havia sido percebida há cerca de cinco anos. Estudos clínicos indicavam que pacientes com a doença de Alzheimer têm neurônios mais resistentes à insulina e que pessoas portadoras de diabetes tipo 2 (a for ma mais comum) são mais propensas a desenvolver a doença de Alzheimer. Nesse segundo tipo de diabetes, comum em idosos e obesos, células de diferentes tecidos (muscular, adiposo e outros) tornam-se resistentes à ação da insulina. No fenô meno da resistência, as células, que antes respondiam à presença da insulina absorvendo a glicose do sangue, perdem cada vez mais essa capacidade de resposta e, com isso, a absorção de glicose (fon te de ener - gia para as células) é prejudicada. Na doença de Alzheimer, segundo os estudos recentes, ocorreria problema semelhante no cérebro, com o surgimento da resistência à insulina nos neurônios, levando ao aparecimento do ‘novo tipo’ de diabetes.

Há, no entanto, uma diferença no efeito da insulina no corpo e no cérebro. No restante do organis - mo, esse hormônio participa da conversão dos alimen tos ingeridos em energia para as células. No cé - rebro, porém, a insulina tem um importante papel na formação de memórias e na facilitação do aprendizado. De fato, nas extremidades dos neurônios, nas sinapses, existem locais específicos para a ligação desse hormônio: os chamados receptores de insuli na. Quando esta se liga a seu receptor, é dispa rada uma série de sinais dentro dos neurônios, o que permite que as memórias se formem. A descober ta de que cérebros de pacientes com a doença de Al zheimer apresentam resistência à insulina levou à formulação da seguinte hipótese: se a perda de me mória é o principal sintoma da doença de Alzheimer, então a participação da insulina nesse processo poderia ser a chave para decifrar o mistério da doença.

Imagem gerada a partir de duas fotos de neurônios expostos aos oligômeros amilóides – na ausência de insulina (à esquerda) e na presença desta (à direita). No primeiro caso, as células cerebrais são fortemente atacadas pelos oligômeros (pontos vermelhos), perdendo quase todas as sinapses (pontos verdes). No segundo caso, os neurônios expostos foram previamente tratados com insulina, observando-se redução expressiva da quantidade de oligômeros ligados aos neurônios e preservação das sinapses

agosto de 2009 • CiênCia Hoje • 27 lulas neuronais, não são capazes de disparar os processos que danificam os neurônios e causam a perda de suas funções. Os resultados da pesquisa, da qual participaram os estudantes Marcelo Vieira, Theresa Bomfim e Helena Decker, foram publicados na revista científica norte-americana Proceedings of the National Academy of Sciences.

Essa descoberta, no entanto, não significa que o uso de medicamentos como insulina e rosiglitazo - na possa ser visto imediatamente como alternativa pa ra prevenir ou tratar a doença de Alzheimer. O efei to protetor apareceu claramente na experiência com neurônios em cultura. Agora será necessário verificar se isso também ocorre em experiências com animais de laboratório e mais tarde com voluntários humanos. Além disso, ainda não se sabe qual seria a melhor forma de administrar as drogas contra diabetes no cérebro humano e se poderiam ser usados os mesmos compostos dos medicamentos convencionais. É importante ressaltar que as substân - cias devem ser adaptadas para agir apenas no cérebro e não no resto do organismo, para minimizar a chance de ocorrência de efeitos colaterais indesejados causados pela insulina.

O próximo passo do nosso grupo será investigar se drogas que estimulam a ação da insulina são capazes de reverter os danos em camundongos geneticamente modificados, que exibem característi - cas e sintomas parecidos com os dos pacientes hu - manos com Alzheimer. Esse e outros estudos poderão trazer, no futuro, benefícios para potenciais por tadores e pacientes dessa doença, evitando que seja desencadeada ou que se desenvolva.

MecaNisMos Moleculares

As pesquisas feitas em nossos laboratórios, em parceria com o neurocientista William Klein, da Universidade Northwestern (Illinois, Estados Unidos), desvendaram os mecanismos moleculares por trás dessa resistência. Quando os oligômeros atacam os neurônios, os receptores de insulina são removidos da superfície das sinapses. Sem um local apropriado de ligação, a insulina fica como um barco à deriva, sem ter onde atracar para exercer seus efeitos, e assim a memória não consegue se formar.

Em seguida, resolvemos testar se drogas empregadas no tratamento contra o diabetes tipo 2 – no qual, como citado, ocorre resistência à insulina no corpo – reduziriam os danos causados aos neurônios pelos oligômeros. Usando neurônios cultivados em laboratório, descobrimos que a aplicação de insulina e de rosiglitazona (fármaco que estimula a ação da insulina nas células) tem efeito protetor contra a degeneração das células nervosas. A proteção ocor - re especialmente porque essas substâncias mantêm as sinapses preservadas. As duas drogas são comumente receitadas a pacientes de diabetes tipo 2.

A pesquisa foi desenvolvida em etapas. Em um primeiro momento, constatamos o aumento da resistência à insulina em neurônios expostos aos oligômeros tóxicos. Depois, ao tratar as culturas com insulina e rosiglitazona, descobrimos que o efeito tóxico foi bloqueado e que as drogas impediram que os oligômeros se ligassem aos neurônios, mantendo ‘disponíveis’ os locais de ligação da insulina. Ficou claro que, se os oligômeros não se conectam às cé-

Sugestões para leitura de Felice, F. G.; vieira, M. N.; boMFiM, t. r.; decKer, H.; velasco, p. t.; laMpert, M. p.; viola, K. l.; ZHao, W. Q.; Ferreira, s. t. & KleiN, W. l. ‘protection of synapses against alzheimer’s-linked toxins: insulin signaling prevents the pathogenic binding of a oligomers’, in Proceedings of the National Academy of Sciences, v. 106(6), p. 1971, 2009.

Ferreira, s. t.; vieira, M. N. & de Felice, F. G. ‘soluble protein oligomers as emerging toxins in alzheimer’s and other amyloid diseases’, in International Union of Biochemistry and Molecular Biology Life (iubMb life), v. 59(4-5), p. 332 (review), 2007. de la MoNte, s. M.

& WaNds, J. r. ‘review of insulin and insulin-like growth factor expression, signaling, and malfunction in the central nervous system: relevance to alzheimer’s disease’, in Journal of Alzheimer’s Disease, v. 7(1), p. 45 (review), 2005.

KleiN, W. l.; stiNe Jr., W. b. & teploW, d. b. ‘small assemblies of unmodified amyloid beta-protein are the proximate neurotoxin in alzheimer’s disease’, in Neurobiology of Aging, v. 25(5), p. 569 (review), 2004.

Esquema simplificado da ligação da insulina em seus receptores nos neurônios (A), gerando sinais internos que participam da formação das memórias e de outros processos, e da remoção desses receptores pelos oligômeros (B), impedindo a ação na insulina no cérebro

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