Palestra fitomedicamentos

Palestra fitomedicamentos

Racional do Desenvolvimento de Racional do Desenvolvimento de

Fitomedicamentos Fitomedicamentos

Valber da Silva Frutuoso Valber da Silva Frutuoso

Laborat Laboratóó rio de Imunofarmacologia rio de Imunofarmacologia

Instituto Oswaldo Cruz Instituto Oswaldo Cruz -- FIOCRUZ FIOCRUZ

• Diversidade genética •Diversidade de espécies

• Diversidade ecológica

Introdução

AnimalPlantasFungosBactérias Protistas

GENES Moléculas complexas

Recurso Genético CodificadoRecurso Genético Decodificado

Introdução

São a fonte mais imediata e com melhores chances de se obter protótipos para o desenvolvimento de novos medicamentos.

Introdução

Introdução

Utiliza Utilizaçç ão de plantas como fonte de medicamentos remonta a ão de plantas como fonte de medicamentos remonta a antiguidade (ex. Papiro de Ebers, os Jardins Botanicos, etc.) antiguidade (ex. Papiro de Ebers, os Jardins Botanicos, etc.)

•• 1/3 a 1/2 dos medicamentos mais vendidos 1/3 a 1/2 dos medicamentos mais vendidos é derivado ou desenvolvido derivado ou desenvolvido a partir de plantas (digoxina, taxol, artemisina, vincristina, a partir de plantas (digoxina, taxol, artemisina, vincristina, vinblastina, vinblastina,

Gingko biloba Gingko biloba , enelapril...)

•• 10 % da biodiversidade mundial foi testada 10 % da biodiversidade mundial foi testada

•• 25 % das 250.0 esp 25 % das 250.0 espéé cies de plantas serão extintas at cies de plantas serão extintas atéé 2050. 2050.

•• 1 planta = 1 medicamento 1 planta = 1 medicamento

1 medicamento perdido a cada 2 1 medicamento perdido a cada 2

6% Produtos sintéticos

Produtos biológicos Produtos naturais Produtos derivados naturais Produtos sintéticos feitos com produtos naturais

4 % de produtos naturais estão envolvidos nos processos de obtenção de novas drogas

*Fonte: Livro Drugs from Higher Plants Escrito por ProfºDr. Hostettmann e Dr. Marston

Introdução

Introdução

•Métodos de introdução de novos fármacos

– Acaso; –Triagem empírica;

–Extração de fontes naturais;

– Modificação molecular;

– Latenciação (pró-fármacos, bioprecursores);

– Planejamento racional.

Introdução

•A questão do Desenvolvimento Tecnológico

– Desenvolvimento tecnológico:

•Capacidade de transformar conhecimento em processos e produtos; •Elo de inovação entre a pesquisa (básica) & produção;

•Agrega valor àcadeia produtiva

–Características do DT:

• Multidisciplinar •Ajustes de metodologias

•Padronização de cada procedimento

•Objeto determinado: Produtos e Processos : INOVAÇÕES

•Necessidade de se cumprirem todas as etapas da cadeia multidisciplinar para o bom termo do projeto

Fitomedicamentos: Exigem Respaldo Científico

•Legislação base

–Portaria nº6, de 31 de janeiro de 1995 -Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.

–Portaria Nº665, de 25 de agosto de 1998 -instituía

Subcomissão Nacional de Assessoramento em Fitoterápicos. o CONAFIT, da Comissão Nacional de Assessoramento Tecnocientífico em Medicamentos –CONATEM.

–Resolução -RDC n.º17, de 24 de fevereiro de 2000 (*) . Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.

–Consulta Pública nº61, de 12 de agosto de 2002.Consulta

fitoterápicos

Pública, com prazo de 45(quarenta e cinco) dias para que sejam apresentadas críticas e sugestões relativas àproposta de Regulamento Técnico sobre o registro de medicamentos Introdução

Introdução

•Legislação Base

-PN 174P (IBDF), de 1/03/1981: estabelece a autorização especial para pesquisas com plantas em Parques Nacionais e Reservas Biológicas Federais; -D.98830 (PR), de 15/01/1990: referencia sobre a coleta, por estrangeiros, de dados e materiais científicos, no Brasil; -Port. 40 (MS), de 10/01/1994: nomeia a Subcomissão da Comissão Permanente da Farmacopéia Brasileira para elaborar monografias de plantas medicinais;

-Port. 42 (MS), de 10/01/1994: nomeia a Subcomissão da Comissão Permanente da Farmacopéia Brasileira para elaborar normas sobre fitoterápicos; -Port. 175 (MS), de 26/01/1996: aprova o fascículo I da Parte I da 4ª. Edição da Farmacopéia Brasileira, contendo 30 textos revisados de edições anteriores e 72 novos textos;

Introdução

•Legislação Base

-RDC 48 (ANVISA), de 16/03/2004: para esta etapa, determina a apresentação de levantamento bibliográfico etnofarmacológico e de utilização, documentações técnico-científicas ou publicações. -Resolução RE 8 (ANVISA), de 16/03/2004: determina a publicação da “lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de fitoterápicos”. -Port. 2311 (MCT), de 29/09/2006: institui o grupo de trabalho, composto por representantes dos órgãos relacionados, para elaborar o Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos.

Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos

Portaria Interministerial nº2.960, 09 dezembro 2008 Aprova o Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos

Portaria GM/MS nº1.274, de 25 junho 2008 Institui Grupo Executivopara apoiar o MS na coordenação do

Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (Diário Oficial da União; Poder Executivo, Brasília, DF, 26 jun. 2008. Seção I, p. 41 ) cria o Comitê Nacionalde Plantas Medicinais e Fitoterápicos

Fitotemedicamentos – D&T

Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos informação e comunicação recursos humanos

SUS conhecimento tradicional e popular manejo e cultivo de plantas medicinais produção de fitoterápicos comercialização regulamentação recursos/ financiamento

(Ap. Jislaine de F. Guilhermino)

“Garantir àpopulação brasileira o acesso seguro e o uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos, promovendo o uso sustentável da biodiversidade, o desenvolvimento da cadeia produtiva e da indústria nacional”

Avaliação técnica

Avaliação técnica

Identificação de Oportunidades

Identificação de

Oportunidades

A va liaçã j u dica

A va liaçã j u dica v a l i a g u l a t ó i a v a l i a g u l a t ó i a

Início dos estudos

Início dos estudos

Proposta de Valor

Proposta de Valor

Avaliação Mercadológica

Avaliação Mercadológica

Processo pré-pesquisa Fitotemedicamentos – D&T

→ TECNOLOGIA(P&D; academia)

→ PRODUTOS(industrias, farmacias)

→ SERVICOS(classe medica)

No desenvolvimento de produtos para a saúde, os três aspectos devem ser considerados de maneira integrada:

partes de um único sistema capacitação PLANTA MEDICINAL -FITOTERAPICO -FITOTERAPIA

(Ap. Antonio Carlos Siani)

Fitotemedicamentos – D&T

Fitomedicamentos – D&T •Principais áreas do conhecimento envolvidas:

Levanta mento

Manejo

Química

For mulação Toxicologia Clínica

Coleta

Matéria Prima Far macol.

Químico- Far macêutica Bio médica Áreas Mestras

Fitomedicamentos – D&T

Visão Gerencial

Botânico -

Agronômica

Químico –

Far macêutica Bio médica

O RDC 17

Legislações específicas de cada área

Gerência

Estudos de Viabilidade Técnico- Econômico

Fitotemedicamentos – D&T

•Principais áreas do conhecimento envolvidas: – Botânica.

– Agronomia.

– Química.

– Farmacologia.

– Farmacotécnica.

– Toxicologia.

– Clínica.

Áreas Mestras

Levantamento

• Botânico -agronômica

Coleta Manejo

• Químico -farmacêutica

• Biomédica

Química Formulação

Farmacologia

Toxicologia Clínica

Produto

Parte a ser utilizada

Local de coleta Levantamento bibliográfico

Espécie vegetal escolhida

• Botânico -agronômica

Áreas Mestras Botânica - Agronômica

Seleção da Planta

• Randômica •Quimiossistemática ou Filogenética • Etnofarmacologia

• Botânico -agronômica

Áreas Mestras Botânica - Agronômica

Coleta e Identificação Botânica

No geral a coleta pode constar de 2 etapas:

-A coleta prévia para a identificação botânica da espécie (voucher specimem) e,

-A coleta definitiva quando se tratar de grandes quantidades de material destinadas aos estudos fitoquímicos e farmacológicos.

Áreas Mestras Botânica - Agronômica

O cultivoe o manejoabrange a manutenção das características dos ambientes (tipos de solo, fertilidade, capina, pluviosidade local) bem como os tratamentos específicos para cada planta (introdução, poda, desbaste, irrigação, colheita, catalogação, recuperação, multiplicação, etc.). Épreciso que sejam preparadas condições necessárias para o bom desenvolvimento das mesmas.

O desconhecimento dessas condições pode levar ao insucesso na obtenção dos princípios ativos de interesse, pela não adaptação da planta ao local de cultivo.

Áreas Mestras Químico - Farmacêutica

Fracionamento, isolamento e identificação de marcadores químicos

Padronização e estabilidade química do extrato

Extração

Formulação Estabilidade

•A Abordagem Farmacológica:

–Etnofarmacologia associada a Quimiossistemática

–Teste de atividades farmacológica dos extratos e frações obtidos no estudo fitoquímico;

–Testes Farmacológicos “in vivo”e “in vitro”;

–Elaboração do perfil Farmacológico (DE 50 ) ;

–Definição do Alvo terapêutico

–Estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos;

–Testes de Farmacologia Clínica em Humanos.

Áreas Mestras Biomédica

•A Abordagem Farmacológica

Áreas Mestras Biomédica

Qualidade do Medicamento Eficácia

Especificação

Técnica Segurança

• Abordagem Toxicológica:

Esta abordagem tem por finalidade garantir a atividade e prever a toxidez das substâncias presentes em uma referida planta medicinal. Envolve:

–Toxicologia Pré-clínica –Administração do extrato ou frações em roedores (camundongo, rato), com análise de parâmetros Fisiológicos, Hematológicos, Bioquímicos, etc. Pode ser:

•Toxicidade aguda –determinação da DL 50 ;

•Toxicidade subaguda –efeito sistêmicos de doses repetidas;

•Toxicidade crônica e carcinogênese;

• Teratogênicidade.

Áreas Mestras Biomédica

•A Abordagem Toxicológica:

Toxicologia Clínica –Ensaios em Humanos: Devem estar de acordo com os princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsínque e são controlados por Comissões de Éticas. Estádividido em quatro fases segundo a FDA (Food and Drug Administration).

–Ensaios Clínicos de Fase I –Experimentos com voluntários humanos sadios recebendo tratamento agudo e sub-agudo com extrato ou frações da planta em estudo. Visa determinar a relação entre a tolerância e os efeitos farmacodinâmicos e a dose determinada clinicamente.

Áreas Mestras Biomédica

•A Abordagem Toxicológica:

–Ensaios Clínicos de Fase I –relaciona-se com a farmacologia clínica. Envolve o tratamento de voluntários humanos portadores de doença ou mal em questão com extrato e ou frações, para avaliação de efeitos deste tratamento. Pode estar dividida em duas subfases.

•IIA –prevê a participação de 50 pacientes e envolve ensaios-piloto abertos;

•IIB –confirma a eficácia e identifica a dose,ou doses, para a Fase I. Prevê de 50 a 100 pacientes em estudos de duplo-cego.

Áreas Mestras Biomédica

•A Abordagem Toxicológica:

–Ensaios Clínicos de Fase I –envolve a realização de testes com o objetivo de obter dados que permitam avaliar o papel do novo fármaco na clínica.

•Dependem da patologia e do tipo de população a ser tratada;

•Estudos de bioequivalência;

•Fornece dados suficientes para o registro do fármaco.

Áreas Mestras Biomédica

•A Abordagem Toxicológica:

-Ensaios Clínicos de Fase IV –continuação da fase anterior. Compreende:

•Comparações com tratamentos jáestabelecidos

•A investigação da eficácia contra outras doenças;

•Acompanhamento de efeitos indesejáveis;

•Refere-se a ensaios desenvolvidos após a introdução do medicamento no mercado.

Áreas Mestras Biomédica

0 5 a 7 anos

Extra to

-Estudo de atividade

-Padronização : escolha dos marcadores (screening fitoquímico).

Toxicológicos e Farmacológicos (extrato padronizado) amostras padronizadas do medicamento fitoterápico ou do derivado vegetal(*)

Plantio / Desenvolvimento do fornecedor

Desenvolvimento da Forma Farmacêutica

F a r m a c o v i g i l â n c i a F a r m a c o v i g i l â n c i a

Testes Clínicos

Volunt Voluntáá rios rios sadios sadios

Fase I Fase I

Pequeno grupo Pequeno grupo

Pacientes Pacientes

Fase I Fase I

Grande grupo Grande grupo

Pacientes Pacientes

Fase I Fase I

Popula Populaçç ão ão

Fase IV Fase IV

–Determinação e validação dos alvos biológicos;

–Screeningem alta escala de coleções de compostos (oriundos da química combinatória ou produtos naturais: extratos ou compostos puros);

–Análise de resultados positivos no alvo biológico e sua validação (farmacologia molecular, toxicologia, estudos em animais,etc.);

–Definição de composto protótipo e otimização da atividade biológica do mesmo;

Paradigmas do Estudo com Produtos Naturais

Paradigmas do Estudo com Produtos Naturais

Perfil farmacológico Análise toxicológica

Extrato total da plantaExtrato purificadoPrincípios ativos

Síntese química de derivados ativos

Testes pr Testes préé-- cl clíí nicos nicos e cl e clíí nicos nicos

Principais “Gaps”nas Etapas do Desenvolvimento de um Medicamento

Pesquisa Básica

Pré- Clínico

Clínico

Comercia -lização

Tratament o

Resultados da pesquisa básica são publicados, mas a Pesquisa pré-clínica visando o desenvolvimento de um novo medicamento não éiniciado.

Drogas validadas não entram na fase clínica devido às escolhas estratégicas da empresa

Drogas novas ou existentes não chegam aos pacientes por Falta de interesse comercial

(Ap. David Tabak)

•Deficiências em certas áreas da cadeia; •Ausência de qualificação devida ( Padrões de qualidade para o Produto)

•Inadequação aos protocolos reconhecidos e as exigências legais;

•Incompreensão dos atores variados da cadeia como um todo:

•Dividendos (partilha dos direitos);

•Definição de Serviços Tecnológicos.

Dificuldades T Dificuldades Téé cnico cnico-- gerenciais gerenciais

•Coordenação do Projeto Total •Parcerias (Tipos de Contratos)

•Direitos de cada parceiro sobre o resultado / produto (Critérios)

•Questão da Descoberta (Conhecimento) X Invenção (Tecnologia): •Patenteamento (Detentores Da Invenção)

•Quando, Onde, O Que, Por Que Patentear ?

Dificuldades T Dificuldades Téé cnico cnico-- gerenciais gerenciais

Obstáculos

-Cumprimentos dos prazos determinados em cronograma do projeto -Encontrar parceiros ágeis e com experiência

- Burocracia

-Velocidade das decisões

-Proteção patentária

-Acesso a biodiversidade

-P&D éuma atividade de risco

-Requer muito investimento x tempo

Curva de risco no processo de desenvolvimento e investimento de um medicamento fitoterápico

Tempo Risco

Avaliação e composição

1 ano 2 a 5 anos

Registro Pré-clínicos

1 a 2 anos

Ensaios clínicos

Investimento

desenv. Analítico pré- clínico patentes clínico

Investimento em P&D de medicamento fitoterápico novo (%)

Pilares para o sucesso em P&D

-Forte decisão política na empresa;

-Know how em fitoterapia -mercado, produtos, legislação, membro da equipe com alguma experiência em P&D aplicado em indústria;

-Parceiros certos (podem ajudar ou atrapalhar)

-Equipe de cientistas

-Cumprir os prazos

- Legalidade

- Ética

-Planejamento, acompanhamento: fluxo padronizado

Fitomedicamentos Fitomedicamentos –– D&T D&T

=Questões Polêmica Correlatas=

Academia X Indústria; Lei de Patentes; Educação + Saúde + Meio Ambiente; Controle de Qualidade; Medicina para pobre X Medicina para rico.

Resumindo Resumindo

FARMACOLOGIATOXICOLOGIA ENSAIOS
FARMACOLOGIATOXICOLOGIA ENSAIOS

Fitomedicamentos Fitomedicamentos –– D&T D&T

Além da mente humana e como um impulso livre, cria-se a ciência. Esta se renova, assim como as gerações, frente a uma atividade que constitui o melhor jogo do

"homo ludens": a ciência é, no mais estrito e melhor dos sentidos, uma gloriosa diversão. Jacques Barzun

Obrigado

Valber da Silva Frutuoso frutuoso@ioc.fiocruz.br IOC -FIOCRUZ

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