DATY Erros Inatos do Metabolismo

DATY Erros Inatos do Metabolismo

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Erros Inatos do

Metabolismo Abordagem Clínica

Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM), não são tão raros - a incidência acumulativa é de aproximadamente 1:5.0.

porém sediagnosticado e iniciado o

Quando um médico deixa de reconhecer um EIM pode ser devastador tanto para criança afetada, quanto para os pais; tratamento precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da criança pode ser assegurado.

Pacientes que apresentem quadros clínicos de difícil explicação pela fisiopatologia das doenças mais comuns, deve-se aventar a possibilidade de um EIM, e esforços devem ser realizados para que o diagnóstico seja definido e o tramento iniciado o mais precocemente possível.

2ª Edição

Índice

Conceito 5 Mecanismos de Herança5 Incidência 6 Diagnóstico 6 Classificação 10 Doenças Relevantes do Grupo II16 1. Aminoacidos16 1.1. Fenilcetonúria 16 1.2. Homocistinúria 20 1.3. Tirosinemia21 1.3.1 Tirosinemia Tipo I21 1.3.2 Tirosinemia Tipo I2 1.4. Doença da Urina do Xarope de Bordo ou Leucinose22 2. Defeitos do Ciclo da Uréia23 3. Acidúrias Orgânicas24

Comentários 31 Referências Bibliográficas 32

4. Adrenoleucodistrofia 25 Terapêutica Emergencial em Erros Inatos do Metabolismo (EIM)27

Profa. Dra. Ana Maria Martins

Professora - Adjunto do Departamento de Pediatria da UNIFESP -

EPM - desde 1998. Diretora - Administrativa do Centro de Genética Médica da UNIFESP -

EPM - desde 1995. Especialista em Genética Clínica pela Sociedade Brasileira de

Genética Clínica - 1993. Pós - doutorado - Pediatric Genetic Fellow - Department of Medical

Genetics - Western Pennsylvania Hospital, Pittsburg - PA - USA - 1989. Pediatric Genetic Fellow - Divison of Dysmorphology - Department of

Pediatrics - University of California - San Diego (UCSD) - CA - USA - 1989/1990.

Diretora do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo do Centro de Genética Médica da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina Endereço eletrônico: creim@pediatria.epm.br Site: http://www.unifesp.br/centros/creim

Unifesp / EPM
Beatriz J. Frangipani, nutricionista do CREIM UNIFESP /
EPM.
Dra. Vânia D’ Almeida, Diretora do Laboratório de Erros

Colaboradores: Dra Cecília Micheletti, médica assistente do CREIM Inatos do Metabolismo do CREIM.

Abordagem Clínica

Dra. Vânia D´Almeida
Beatriz Jurkiewicz Frangipani

Coordenação: Profa. Dra. Ana Maria Martins Colaboração : Dra. Cecília Micheletti

Conceito

finaisespecíficos ( C) ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias
metabólicas acessórias (D), como mostra a Figura I

As Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) são causadas por erros inatos do metabolismo (EIM) e resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas ou defeitos no transporte de proteínas. As conseqüências podem ser o acúmulo de substâncias normalmente presentes em pequena quantidade (A), a deficiência de produtos intermediários críticos (B), a deficiência de produtos Figura I- VIA METABÓLICA HIPOTÉTICA

É salientado por Scriver , no prefácio de um livro de diagnóstico de doenças metabólicas hereditárias, que: "a importância da observação de Garrod que os EIM são manifestações de individualidade bioquímica não foi reconhecida durante toda sua vida e nem nos dias de hoje, pois muitos médicos ainda pensam nas DMH como situações de extrema raridade, que nunca serão vistas na prática médica de rotina. Os EIM produzem manifestações em cada órgão, desde a vida fetal à geriátrica e são onipresentes na sua aparência, não respeitando as qualificações do médico - generalista ou especialista".

Mecanismos de herança

As DMH são, na sua grande maioria, de herança autossômica recessiva, ou seja, têm um risco de recorrência de 25% a cada gestação de pais heterozigotos. Algumas doenças são de herança ligada ao X, isto é, a mãe é portadora da mutação, sendo o risco de recorrência nestes casos de 50% a cada gestação para o sexo masculino e de 50% das filhas serem portadoras e passarem aos seus filhos. Há ainda as chamadas doenças de herança mitocondrial, determinadas por mutações no ácido desoxirribonucléico (DNA) mitocondrial, nas quais o risco de recorrência é de praticamente 100% de comprometimento dos filhos de ambos os sexos, quando a mãe é portadora da mutação.

As DMHindividualmente são consideradas raras, porém a incidência
utilizando-se a espectrometria de massa, observa-se positividade de 1:3.803
No Brasil temos incidência de algumas patologias isoladas como a da

Incidência cumulativa, ou seja, quando consideramos todos os EIM juntos é de 1:5.0 dos recém-nascidos vivos. Em triagem neonatal de um maior número de EIM Fenilcetonúria de 1:1.818 - 1:15.0, da Doença da Urina do Xarope de Bordo

de 1:43.0e da deficiência de biotinidase em recém-nascidos vivos de 1:125.0 .

Diagnóstico

doença,como aos seus pais, pelas implicações nas futuras gestações do
casal
São conhecidas, hoje,centenas de doenças humanas causadas por
diagnóstico nas DMH decorre de uma série de fatores:
muitas doenças metabólicas produzem somente anormalidades intermitentes

Quando um médico deixa de reconhecer um EIM, pode ser devastador tanto para a criança afetada, em virtude dos efeitos permanentes da erros inatos do metabolismo e este número está crescendo constantemente em virtude das novas técnicas para identificar os diversos fenótipos bioquímicos. Entretanto, a incidência de DMH não tem acompanhado esses acréscimos, provavelmente porque o seu diagnóstico está sendo subestimado. A falha no são consideradas individualmente raras, levando muitos médicos à pesquisa dessa etiologia somente quando as causas mais freqüentes foram afastadas; as amostras de urina e sangue para investigar um erro metabólico têm momento certo, com relação à doença aguda, para serem colhidas;

para o paciente, sãoinespecíficas e incluem recusa alimentar, vômitos,
diagnósticoOs achados de autópsia em tais casos são freqüentemente
não é aventada

As manifestações clínicas de uma DMH que descompensa com risco de vida desidratação, letargia, hipotonia e convulsão. Este quadro é semelhante ao de uma septicemia, que pode também estar presente, já que os EIM predispõem a quadros infecciosos. Quando uma criança com DMH não diagnosticada morre, este fato é em geral atribuído somente à sepse, o que resulta em um erro inespecíficos, não permitindo o diagnóstico de uma DMH, quando esta hipótese

portadora de fenilcetonúria, com dieta pobre em fenilalaninaA partir desta

A visão dos EIM foi modificada pelo relato de Bickel et al em 1954 , sobre os surpreendentes resultados do tratamento de uma criança de 2 anos de idade, publicação a comunidade científica empenhou-se para encontraram teste de triagem neonatal que permitisse o diagnóstico de fenilcetonúria antes do quadro clínico instalar-se e Guthrie & Susi em 1963 desenvolveram o teste de inibição do crescimento bacteriano pela presença de fenilalanina.

Segundo Bickel , as doenças metabólicas tornam-se clinicamente
possuemmaior sensibilidade e especificidade, e abrangem um maior

importantes se elas não são tão raras e se existe uma terapia efetiva, o que é confirmado atualmente com o advento de métodos diagnósticos que número de enfermidades metabólicas - realmente os EIM não são tão raros e muitos têm tratamento eficaz .

Os dados coletados na história clínica são fundamentais para dar início ao raciocínio diagnóstico de cada caso, a saber:

O diagnóstico definitivo de uma DMH é feito através de determinação da
está indicado quando há fortes suspeitas do diagnóstico
De fato, mais importante que os exames definitivos para o diagnóstico
tratamento quando este ainda é possível
quando o problema foi notado pelos familiares e como evoluiu
atividade fetal - saber quando teve início e sua qualidade para determinarmos
quando o quadro clínico começou a instalar-se; hipotonia intra-uterina é comum,
por exemplo, nas hiperlacticemias congênitas
adaptação neonatal - intercorrências no berçário como distúrbios metabólicos de
difícil controle, sepse, manifestações neurológicas
crescimento - dificuldade em ganhar peso e estatura
desenvolvimento - saber das etapas do desenvolvimento neuropsicomotor:
quando sustentou a cabeça, sentou, andou, falou, comportamento e escolaridade
involução, ou seja, perda de aquisições (por exemplo: deixar de sentar, andar e
falar), este é um sintoma muito específico para DMH
crises de descompensação metabólica - quadros recorrentes de vômitos,
desidratação, acidose metabólica (muitas vezes interpretada como insuficiência
respiratória pela taquipnéia compensatória), hipoglicemia, letargia, coma,
convulsões, ataxia intermitente e outros; fatores desencadeantes, como infecção,
estresse ou ingestão alimentar (açúcar ou proteína)
história familiar positiva - relato de óbitos neonatais ou infantis de causa não bem
esclarecida, como por exemplo: recém-nascido com peso adequado, sem
intercorrências perinatais, que desenvolve sepse no berçário; outros filhos ou
filhas com quadro semelhante
história de abortos múltiplos (hiperlacticemias congênitas); intercorrências
gestacionais como: hemólise , elevação das enzimas hepáticas, plaquetopenia
(Síndrome de "HELLP"), esteatose hepática aguda e hiperemese persistente têm
sido descritas quando o feto é portador de deficiência da desidrogenase
3-hidroxiacil- CoA de cadeia longa ("LCHAD")
presença de consangüinidade, pois a maioria dos EIM é de herança autossômica
recessiva, sendo os pais obrigatoriamente heterozigotos (Aa) para que a criança
seja afetada (a), como ilustra a Figura I. Na Escola Paulista de Medicina

atividade enzimática ou identificação do defeito molecular, métodos estes pouco disponíveis, principalmente no nosso meio. Esse tipo de exame, no entanto, só de uma DMH, é o julgamento clínico capaz de levar a um diagnóstico provável seguro, através da identificação do grupo ao qual a doença pertence, dos dados coletados na história e dos resultados de exames laboratoriais pertinentes ao caso; permitindo assim, que se inicie o encontramos um índice de consangüinidade de 24% .

existem algumas DMH de herança ligadas ao X, comoadrenoleucodistrofia

história de pacientes, somente do sexo masculino, como ilustra a Figura I, pois ligada ao X (Doença do óleo de Lorenzo)

Figura I- ILUSTRAÇÃO DE UM CASAMENTO CONSANGUÍNEO COM DOENÇA DE HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA DA PROLE.

Figura I - ILUSTRAÇÃO DE UM CASAMENTO DE UMA MULHER PORTADORA DE UMA MUTAÇÃO NO CROMOSSOMA X E UM HOMEM NORMAL, EVIDENCIANDO UMA DOENÇA DE HERANÇA LIGADA AO X. Pais

X (portadora) X XY (normal)

Filhos

XY (normal) X

(normal) X

(potadora)

XY (doente)

os resultados que vão sendo obtidosNa nossa experiência, no Centro de
São Paulo (UNIFESP) - Escola Paulista de Medicina (EPM), utilizamosuma
encaminhamento da investigação do diagnóstico

A investigação laboratorial sugerida na literatura nas DMH é variável quanto ao número e tipo de exames e em geral é realizada de maneira progressiva, segundo Referência de Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da Universidade Federal de triagem urinária e sangüínea para EIM, que vem se mostrando satisfatória no Inicia-se com a pesquisa de metabólitos urinários através de testes de triagem urinária para EIM (Quadro I), a seguir é realizada a cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares. A cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos e dosagem de ácidos orgânicos é solicitada de acordo com a indicação clínica e resultados laboratoriais. Concomitantemente é realizada a avaliação sangüínea com os seguintes exames colhidos em jejum: hemograma, gasometria venosa, determinação de sódio (Na), potássio (K), cloro (Cl), glicemia, transaminases hepáticas, colesterol total e frações, triglicérides, ácido úrico, lactato, piruvato e amônia. Na presença de acidose metabólica deve ser sempre realizado o cálculo do "Anion Gap" através da fórmula: (Na + K) - (HCO3 +Cl), quando o valor for acima de 16 existe a suspeita de acidúria orgânica.

Quando há alterações nas triagens iniciais descritas acima ou a suspeita clínica de hiperlacticemia colhe-se nova amostra de sangue em jejum para realização de: gasometria venosa, Na, K, Cl, glicemia, lactato, piruvato e urina Tipo I. Após 1 hora e meia de dieta rica em carboidratos colher nova amostra de lactato (Quadro VII, pág. 16). O tempo de jejum para os exames é variavel de acordo com a faixa etária: 3 horas para crianças de 0-6 meses de vida; 4 horas de 6 meses a 1 ano de idade; 6 horas entre 1 e 2 anos de idade e 8 horas de 2 anos em diante.

Quadro I - TESTES DE TRIAGEM URINÁRIA PARA DMH E AS DOENÇAS QUE PODEM SER DETECTADAS

Reação de Benedict

Galactosemia, Intolerância à frutose , Alcaptonúria e Síndrome de Lowe. Positivo também para: diabete mellitus, glicosúria renal, doença de Fanconi, deficiência de lactase, pento -súria, ingestão excessiva de vitamina C, uso de sulfonamidas, tetraciclinas, cloranfenicol e ácido p-aminosalicílico.

Reação do cloreto férrico

Fenilcetonúria, Tirosinemia, Tirosinose, Histidinemia, Alcaptonúria, Doença do xarope de bordo, Hiperglicinemia. Positivo também para: feocromocitoma, síndrome carcinóide, cirrose hepática, tirosinemia transitória, icterus (bilirrubina conjugada), excreção de iodoclorohidroxiquina e de metabólitos do L-dopa, acidose pirúvica, excreção do ácido aceto acético, de salicilatos, de antipirina, de derivados da fenotiazina, de ácido vanílico e má-absorção de metionina, melanina, acidose lática e excreção de isoniazida.

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