Baixe Erros inatos do metabolismo e outras Manuais, Projetos, Pesquisas em PDF para Biomedicina, somente na Docsity! Erros Inatos do Metabolismo Abordagem Clínica Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM), não são tão raros - a incidência acumulativa é de aproximadamente 1:5.000. Quando um médico deixa de reconhecer um EIM pode ser devastador tanto para criança afetada, quanto para os pais; porém se diagnosticado e iniciado o tratamento precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da criança pode ser assegurado. Pacientes que apresentem quadros clínicos de difícil explicação pela fisiopatologia das doenças mais comuns, deve-se aventar a possibilidade de um EIM, e esforços devem ser realizados para que o diagnóstico seja definido e o tramento iniciado o mais precocemente possível. 2ª Edição Índice Conceito 5 Mecanismos de Herança 5 Incidência 6 Diagnóstico 6 Classificação 10 Doenças Relevantes do Grupo II 16 1. Aminoacidos 16 1.1. Fenilcetonúria 16 1.2. Homocistinúria 20 1.3. Tirosinemia 21 1.3.1 Tirosinemia Tipo I 21 1.3.2 Tirosinemia Tipo II 22 1.4. Doença da Urina do Xarope de Bordo ou Leucinose 22 2. Defeitos do Ciclo da Uréia 23 3. Acidúrias Orgânicas 24 Comentários 31 Referências Bibliográficas 32 4. Adrenoleucodistrofia 25 Terapêutica Emergencial em Erros Inatos do Metabolismo (EIM) 27 Incidência As DMH individualmente são consideradas raras, porém a incidência cumulativa, ou seja, quando consideramos todos os EIM juntos é de 1:5.000 dos recém-nascidos vivos. Em triagem neonatal de um maior número de EIM utilizando-se a espectrometria de massa, observa-se positividade de 1:3.803 . 1 No Brasil temos incidência de algumas patologias isoladas como a da Fenilcetonúria de 1:11.818 - 1:15.000, da Doença da Urina do Xarope de Bordo de 1:43.000 e da deficiência de biotinidase em recém-nascidos vivos de 1:125.000 . 6,7 8 Diagnóstico Quando um médico deixa de reconhecer um EIM, pode ser devastador tanto para a criança afetada, em virtude dos efeitos permanentes da doença, como aos seus pais, pelas implicações nas futuras gestações do casal . 4,9,10 11 12 São conhecidas, hoje, centenas de doenças humanas causadas por erros inatos do metabolismo e este número está crescendo constantemente em virtude das novas técnicas para identificar os diversos fenótipos bioquímicos. Entretanto, a incidência de DMH não tem acompanhado esses acréscimos, provavelmente porque o seu diagnóstico está sendo subestimado. A falha no diagnóstico nas DMH decorre de uma série de fatores: são consideradas individualmente raras, levando muitos médicos à pesquisa dessa etiologia somente quando as causas mais freqüentes foram afastadas; as amostras de urina e sangue para investigar um erro metabólico têm momento certo, com relação à doença aguda, para serem colhidas; muitas doenças metabólicas produzem somente anormalidades intermitentes . 1. 2. 3. As manifestações clínicas de uma DMH que descompensa com risco de vida para o paciente, são inespecíficas e incluem recusa alimentar, vômitos, desidratação, letargia, hipotonia e convulsão. Este quadro é semelhante ao de uma septicemia, que pode também estar presente, já que os EIM predispõem a quadros infecciosos. Quando uma criança com DMH não diagnosticada morre, este fato é em geral atribuído somente à sepse, o que resulta em um erro diagnóstico. Os achados de autópsia em tais casos são freqüentemente inespecíficos, não permitindo o diagnóstico de uma DMH, quando esta hipótese não é aventada . A visão dos EIM foi modificada pelo relato de Bickel et al em 1954 , sobre os surpreendentes resultados do tratamento de uma criança de 2 anos de idade, portadora de fenilcetonúria, com dieta pobre em fenilalanina. A partir desta publicação a comunidade científica empenhou-se para encontraram teste de triagem neonatal que permitisse o diagnóstico de fenilcetonúria antes do quadro clínico instalar-se e Guthrie & Susi em 1963 desenvolveram o teste de inibição do crescimento bacteriano pela presença de fenilalanina. 9,10 13 Segundo Bickel , as doenças metabólicas tornam-se clinicamente importantes se elas não são tão raras e se existe uma terapia efetiva, o que é confirmado atualmente com o advento de métodos diagnósticos que possuem maior sensibilidade e especificidade, e abrangem um maior número de enfermidades metabólicas - realmente os EIM não são tão raros e muitos têm tratamento eficaz . 15 14 Os dados coletados na história clínica são fundamentais para dar início ao raciocínio diagnóstico de cada caso, a saber: O diagnóstico definitivo de uma DMH é feito através de determinação da atividade enzimática ou identificação do defeito molecular, métodos estes pouco disponíveis, principalmente no nosso meio. Esse tipo de exame, no entanto, só está indicado quando há fortes suspeitas do diagnóstico . De fato, mais importante que os exames definitivos para o diagnóstico de uma DMH, é o julgamento clínico capaz de levar a um diagnóstico provável seguro, através da identificação do grupo ao qual a doença pertence, dos dados coletados na história e dos resultados de exames laboratoriais pertinentes ao caso; permitindo assim, que se inicie o tratamento quando este ainda é possível . ,1 .2 6 16 quando o problema foi notado pelos familiares e como evoluiu atividade fetal - saber quando teve início e sua qualidade para determinarmos quando o quadro clínico começou a instalar-se; hipotonia intra-uterina é comum, por exemplo, nas hiperlacticemias congênitas adaptação neonatal - intercorrências no berçário como distúrbios metabólicos de difícil controle, sepse, manifestações neurológicas crescimento - dificuldade em ganhar peso e estatura desenvolvimento - saber das etapas do desenvolvimento neuropsicomotor: quando sustentou a cabeça, sentou, andou, falou, comportamento e escolaridade involução, ou seja, perda de aquisições (por exemplo: deixar de sentar, andar e falar), este é um sintoma muito específico para DMH crises de descompensação metabólica - quadros recorrentes de vômitos, desidratação, acidose metabólica (muitas vezes interpretada como insuficiência respiratória pela taquipnéia compensatória), hipoglicemia, letargia, coma, convulsões, ataxia intermitente e outros; fatores desencadeantes, como infecção, estresse ou ingestão alimentar (açúcar ou proteína) história familiar positiva - relato de óbitos neonatais ou infantis de causa não bem esclarecida, como por exemplo: recém-nascido com peso adequado, sem intercorrências perinatais, que desenvolve sepse no berçário; outros filhos ou filhas com quadro semelhante história de abortos múltiplos (hiperlacticemias congênitas); intercorrências gestacionais como: hemólise , elevação das enzimas hepáticas, plaquetopenia (Síndrome de "HELLP"), esteatose hepática aguda e hiperemese persistente têm sido descritas quando o feto é portador de deficiência da desidrogenase 3-hidroxiacil- CoA de cadeia longa ("LCHAD") presença de consangüinidade, pois a maioria dos EIM é de herança autossômica recessiva, sendo os pais obrigatoriamente heterozigotos (Aa) para que a criança seja afetada (aa), como ilustra a Figura II. Na Escola Paulista de Medicina encontramos um índice de consangüinidade de 24% . 18 17 Pais Aa (heterozigoto) Aa (heterozigoto) Filhos AA (normal) Aa (heterozigoto) aa (afetado ) história de pacientes, somente do sexo masculino, como ilustra a Figura III, pois existem algumas DMH de herança ligadas ao X, como adrenoleucodistrofia ligada ao X (Doença do óleo de Lorenzo) Figura II - ILUSTRAÇÃO DE UM CASAMENTO CONSANGUÍNEO COM DOENÇA DE HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA DA PROLE. Figura III - ILUSTRAÇÃO DE UM CASAMENTO DE UMA MULHER PORTADORA DE UMA MUTAÇÃO NO CROMOSSOMA X E UM HOMEM NORMAL, EVIDENCIANDO UMA DOENÇA DE HERANÇA LIGADA AO X. Pais X (portadora) X XY (normal) Filhos XY (normal) XX (normal) XX (potadora) XY (doente) A investigação laboratorial sugerida na literatura nas DMH é variável quanto ao número e tipo de exames e em geral é realizada de maneira progressiva, segundo os resultados que vão sendo obtidos. Na nossa experiência, no Centro de Referência de Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) - Escola Paulista de Medicina (EPM), utilizamos uma triagem urinária e sangüínea para EIM, que vem se mostrando satisfatória no encaminhamento da investigação do diagnóstico . 18,19 Inicia-se com a pesquisa de metabólitos urinários através de testes de triagem urinária para EIM (Quadro I), a seguir é realizada a cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares. A cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos e dosagem de ácidos orgânicos é solicitada de acordo com a indicação clínica e resultados laboratoriais. Concomitantemente é realizada a avaliação sangüínea com os seguintes exames colhidos em jejum: hemograma, gasometria venosa, determinação de sódio (Na), potássio (K), cloro (Cl), glicemia, transaminases hepáticas, colesterol total e frações, triglicérides, ácido úrico, lactato, piruvato e amônia. Na presença de acidose metabólica deve ser sempre realizado o cálculo do "Anion Gap" através da fórmula: (Na + K) - (HCO3 +Cl), quando o valor for acima de 16 existe a suspeita de acidúria orgânica. Aa (heterozigoto) As manifestações clínicas das doenças deste grupo (Quadro II) podem estar presentes ao nascimento, como a gangliosidose GM1, ou desenvolver-se nos primeiros meses ou anos de vida, como a Doença de Tay-Sachs, as O tratamento deste grupo de doenças é basicamente o de suporte, muitas vezes com necessidade de alimentação enteral por sonda nasogástrica ou gastrostomia, fisioterapia e suporte psicológico à família. Quadro II - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS DOENÇAS DO GRUPO I EM TODAS FAIXAS DE IDADE. HIDROPSIA FETAL, ASCITE HEPATO E/OU ESPLENOMEGALIA ALTERAÇÕES ESQUELÉTICAS HIPOTONIA, CONVULSÕES FÁCIES GROTESCA NEURODEGENERAÇÃO SUBAGUDA MIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS ACHADOS DISMÓRFICOS DISCRASIAS SANGÜÍNEAS ALTERAÇÕES OCULARES ALTERAÇÕES DE PELE LIMITAÇÃO ARTICULAR INVOLUÇÃO DNPM DEFICIÊNCIA AUDITIVA São utilizados o óleo de Lorenzo e o glicerol trioleato na Adrenoleucodistrofia ligada ao X como um tratamento paliativo, que retarda a evolução da doença e As exceções no tratamento estão nas doenças de depósito lisossômico que têm disponibilidade de terapia de reposição enzimática, a saber: doença de Gaucher, doença de Fabry e Mucopolissacaridose do Tipo I. Estão em perspectiva de terapia de reposição enzimática a doença de Niemann-Pick B, mucopolissacaridoses II e VI. As demais enfermidades lisossomiais aguardam pela possibilidade do m e s m o m o d e l o t e r a p ê u t i c o . O aconselhamento genético nas doenças do Grupo I é realizado de acordo com a h e r a n ç a e n v o l v i d a n a d o e n ç a . Grupo 2: Erros inatos do metabolismo intermediário, que levam à intoxicação aguda e recorrente (Quadro III) ou crônica e progressiva (Quadro IV). Fazem parte deste grupo as aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e do ciclo da uréia e as intolerâncias aos açúcares (Tabela III). Quadro III - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE INTOXICAÇÃO AGUDA DAS DOENÇAS DO GRUPO II ACIDOSE METABÓLICA ALCALOSE RESPIRATÓRIA HIPERAMONEMIA HIPOGLICEMIA HIPERGLICEMIA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA COMPLICAÇÕES TROMBOEMBÓLICAS DESIDRATAÇÃO VÔMITOS LETARGIA, COMA CETOSE ICTERÍCIA HEPATOMEGALIA ODOR ANORMAL Quadro IV - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE INTOXICAÇÃO CRÔNICA DAS DOENÇAS DO GRUPO II ATRASO PROGRESSIVO DO DESENVOLVIMENTO DISTÚRBIO DO COMPORTAMENTO RETARDO DE CRESCIMENTO HIPOTONIA, HIPERTONIA MACROCEFALIA, MICROCEFALIA EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLE ALTERAÇÕES OCULARES 20 mucopolissacaridoses e a adrenoleucodistrofia ligada ao X. mais recentemente a lovastatin e 4-fenilbutirato . Tabela III - CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DOS ERROS INATOS DO METABOLISMO GRUPO 2 9 * adaptado de Saudubray & Charpentier Cistinúria Fenilcetonúria Tirosinemia Homocistinúria Hiperglicinemia Não-Cetótica Doença da Urina do Xarope de Bordo DEFEITOS DOS AMINOÁCIDOS ACIDÚRIAS ORGÂNICAS Acidemia Isovalérica Deficiência da 3-metilcrotonil CoA Carboxilase Acidemia 3-metilglutacônica Acidemia 3-hidroxi 3-metilglutárica Acidemia Propiônica Acidemia Metilmalônica Deficiência Múltipla da Carboxilase Acidemia Glutárica Tipo I DEFEITOS DO CICLO DA URÉIA INTOLERÂNCIA AOS AÇÚCARES Deficiência da Carbamoil Fosfato Sintetase Deficiência da Ornitina Transcarbamilase Citrulinemia Acidúria Arginosuccínica Argininemia Intolerância Lisinúrica à Proteína Galactosemia Clássica Deficiência de Galactoquinase Deficiência da Epimerase Intolerância Hereditária à Frutose Deficiência Hereditária da Frutose 1,6-difosfatase 9 As características principais deste grupo são a existência de intervalos livres de sintomas, a relação com as intercorrências (infecções) e com a ingestão alimentar; ou seja, o aumento da taxa de metabolismo basal e a entrada no organismo de um substrato nocivo, proteína ou açúcar, podem desencadear uma intoxicação aguda ou crise de descompensação metabólica. O tratamento, de maneira geral, compreende medidas de urgência na crise, que incluem correção da desidratação, da acidose metabólica e de outros distúrbios metabólicos; uso de anticonvulsivantes se houver manifestação epiléptica; retirada da dieta de substratos potencialmente nocivos (açúcar e proteína); manter jejum com aporte calórico adequado (glicose endovenosa) até o diagnóstico provável ser estabelecido. 5,16 O tratamento específico é a retirada ou limitação na ingestão alimentar do substrato nocivo, por exemplo, a fenilalanina na fenilcetonúria. Descreveremos, posteriormente, algumas doenças metabólicas desse grupo, por serem freqüentes ou por possuírem tratamento definido e disponível. O aconselhamento genético é realizado de acordo com a herança envolvida na doença. Grupo 3: deficiência na produção ou utilização de energia resultante de erros inatos do metabolismo intermediário no fígado, miocárdio, músculo ou cérebro. Este grupo inclui as doenças de depósito do glicogênio, defeitos na gliconeogênese, hiperlacticemias congênitas, defeitos na oxidação dos ácidos graxos e doenças mitocondriais da cadeia respiratória (tabela IV). As manifestações clínicas das doenças deste grupo encontram-se no quadro V. Quadro V - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS DOENÇAS DO GRUPO III EM TODAS AS FAIXAS DE IDADE. HIPOGLICEMIA HEPATOMEGALIA HIPOTONIA MIOPATIA HIPERLACTICEMIA CONVULSÃO CARDIOMIOPATIA MORTE SÚBITA “ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL” SURDEZ DÉFICIT DE CRESCIMENTO INSUFICIÊNCIA CARDÍACA ALTERAÇÕES OCULARES DIABETES HEPATOPATIA ALTERAÇÕES RENAIS MALFORMAÇÃO CEREBRAL ABORTOS DE REPETIÇÃO O tratamento neste grupo difere entre as doenças, por exemplo, nas de depósito do glicogênio tipo I e III existe terapia definida e de sucesso. No tipo I retira-se o açúcares de rápida absorção da dieta, utilizando-se fórmula de soja, adoçantes e prescreve-se amido de milho cru (1,75 - 2,5 g/kg/dose a cada 4 ou 6 horas) a fim prevenir episódios de hipoglicemia. Nas hiperlacticemias congênitas pode-se utilizar dieta cetogênica ou rica em carboidratos de acordo com a doença (deficiência da piruvato desidrogenase ou piruvato carboxilase) . Nas doenças mitocondriais e nos defeitos de oxidação de ácidos graxos está indicada a suplementação com L-carnitina, tiamina ou outro co-fator relacionado ao bloqueio enzimático. Na verdade não existe um tratamento específico eficaz nas doenças deste grupo , com exceção das de depósito de glicogênio do tipo I e III. O aconselhamento genético é realizado de acordo com a herança envolvida na doença. Neste grupo temos as doenças mitocondriais que podem ser de herança autossômica recessiva ou mitocondrial, significando que o risco pode ser de 25% ou de 100% a cada gestação. O quadro VI auxilia na abordagem básica inicial de uma suspeita de EIM. 21 22 DEFEITO DE -OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS * adaptada 9 Deficiência da Acil-CoA desidrogenase de Cadeia Média Deficiência da Acil-CoA desidrogenase de Cadeia Longa Deficiência da Acil-CoA desidrogenase de Cadeia Curta Deficiência 3-hidroxi-Acil-CoA desidrogenase de Cadeia Londa Deficiência da Múltipla Acil-CoA desidrogenase (Acidemia Glutárica Tipo II) Deficiência de Transporte Plasmático da Carnitina Deficiência da Carnitina Palmitoil Transferase Defeitos da Fosforilação Oxidativa (Cadeia Respiratória - MERRF e MELAS) DOENÇAS MITOCONDRIAIS E HIPERLACTICEMIAS CONGÊNITAS DOENÇAS DE DEPÓSITO DE GLICOGÊNIO Deficiência da Carboxiquinase Fosfoenolpiruvato Deficiência do Complexo da Piruvato Desidrogenase Deficiência de Piruvato Carboxilase Formas Hepáticas Tipos 0; IV; VIII; IX; X Formas Musculares Tipos V; VII Tabela VI - DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS PERTENCENTES AO GRUPO 3 . 9 Quadro VII- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS HIPERLACTICEMIAS DIAGNÓSTICO TÍPICO (DEFEITO EIM) GLICEMIA DE JEJUM CORPOS CETÔNICOS LACTATO NO JEJUM LACTATO PÓS- PRANDIAL RELAÇÃO LACTATO/ PIRUVATO NO JEJUM (n) - (n) - (n) - (n) - (n) (n) - (n) - (Aumento) (Queda) (Aumento) (Aumento) (Aumento) (Aumento) (Queda) Cadeia respiratória Piruvato desidrogenase Piruvato carboxilase Glicogenose Tipo I Glicogenose Tipo III, 0 oxidação de ácidos graxos Acidúrias orgânicas(n) - (n) - (n) - N N N N ( ) - N n n n - ( ) ( )= inconstante, n= normal adaptado de Vademecum Metabolicum- Zschocke / Hoffmann DOENÇAS RELEVANTES DO GRUPO II 1. Aminoácidos 1.1 FENILCETONÚRIA Conceito A fenilcetonúria é de herança autossômica recessiva e resulta da deficiência da fenilalanina hidroxilase (FAL-OH) hepática que converte o aminoácido fenilalanina em tirosina, que é precursor da dopamina e noradrenalina. Para que esta reação e a que dá origem aos neurotransmissores ocorra, é necessária a presença de um co-fator, a tetrahidrobiopterina (BH4), como ilustram as Figuras IV e V. A chamada fenilcetonúria clássica decorre da deficiência da FAL-OH e a hiperfenilalaninemia, antigamente chamada de atípica, é a que deriva da falta do co-fator BH4, e por esta razão tem quadro clínico muito mais grave e não tem boa resposta ao tratamento com dieta pobre em fenilalanina, por haver deficiência na síntese dos neurotrans- missores . 15,23,24 Figura IV - SISTEMA DE HIDROXILAÇÃO DA FENILALANINA EM TIROSINA NA PRESENÇA DE FENILALANINA HIDROXILASE (FAL-OH) E O CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA ( BH4 ) FENILALANINA ÁCIDO FENILPIRÚVICO ÁCIDO FENILACÉTICO FENILACETILGLUTAMINA TIROSINA FAL-OH B H4 Figura V - SÍNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENÇA DAS ENZIMAS TIROSINA (TIR-OH) E TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4). TIROSINA TIR-OH B H4 DOPAMINA TRIPTOFANO SEROTONINA5-OH TRIPTOFANO TRIP-OH B H4 Incidência A fenilcetonúria clássica tem uma incidência internacional média de 1: 11.000 recém-nascidos vivos. Quadro clínico O quadro clínico da fenilcetonúria fica evidente por volta dos 6 meses pelo atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, mas muitas vezes a família nota o cheiro característico na urina (urina de rato) e irritabilidade na criança no primeiro mês de vida. Em estudo realizado no nosso meio com 80 pacientes portadores de fenilcetonúria, observamos entre os pacientes com diagnóstico tardio: atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (92%), atraso de fala e linguagem (86%), deficiência mental (81%), distúrbio do comportamento (agitado ou "autista-like") (89%), convulsões (25%), disfagia (18%), microcefalia (1,6%), vômitos recorrentes 25 (3%) e eczema de difícil tratamento (1,6%) . Diagnóstico e Acompanhamento O diagnóstico da fenilcetonúria é realizado através de teste de triagem neonatal, que ficou conhecido no nosso meio como "Teste do Pezinho", que é obrigatório em todo o território nacional desde 13 de julho de 1990 (Lei Federal no 8.069 - Estatuto da Criança e do Adolescente). É recomendado que o exame seja colhido a partir do segundo dia de vida, após o recém-nascido ter sido amamentado para evitarmos resultados falso-negativos. O tratamento deve ser iniciado o mais precoce possível para garantir uma maior eficácia . 46 Os valores de fenilalanina considerados normais no teste de seleção populacional são entre 2-4 mg/dl (120-240 mol/L) e hiperfenilalaninemia acima de 4 mg/dl. Na presença de hiperfenilalaninemia a dosagem deve ser repetida e se o resultado for acima de 10 mg/dl, recomenda-se o teste de tolerância à fenilalanina para determinação do tipo de fenilcetonúria e início do tratamento, que deve ser rigorosamente monitorado, principalmente nos 5 primeiros anos de vida . 23,24 É recomendado o controle semanal dos níveis de fenilalanina no primeiro ano, quinzenal no segundo, e mensal no terceiro e a partir desta idade a cada 2-3 . Os níveis de fenilalanina recomendados durante o tratamento ainda são motivo de discussão na literatura; porém é unânime que o controle deve ser muito rigoroso nos primeiros 3 anos de vida, quando deve-se manter, segundo alguns autores, valores fisiológicos normais (3-4 mg/dl); 6 mg/dl até os doze anos de idade e abaixo de 10 mg/dl durante os anos subseqüentes de tratamento . A duração do tratamento dietético é controversa, alguns países consideram que até 5 anos de idade é o suficiente e a maioria fica entre até a adolescência e por 27 23,46 23 23 Classificação A fenilcetonúria pode ser classificada em clássica, leve e hiperfenilalaninemia transitória de acordo com a atividade enzimática (Tabela V) ou com a tolerância à fenilalanina (Tabela VI) agrupando em clássica, moderada, leve e benigna de acordo com a tolerância diária à fenilalanina. Tal tolerância pode ser definida como a quantidade diária de fenilalanina que permite a manutenção dos níveis entre 3-6 mg/dl, não tem relação com o peso da criança; é um parâmetro dinâmico que tende a aumentar com a idade, por depender do metabolismo protéico e da taxa de hidroxilação da fenilalanina. 26 meses, dependendo do paciente e de sua família Confirmando-se a presença de hiperfenilalaninemia (4 -10 mg/dl) e não fenilcetonúria; a criança deve ser acompanhada com dosagens mensais de fenilalanina até 1 ano de vida ou até a normalização dos valores e avaliação pediátrica monitorizando o desenvolvimento neuropsicomotor . Em algumas crianças não há normalização da fenilalanina, porém sem comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor, a chamada hiperfenilalaninemia permanente, devendo nestes casos ser realizado teste de tolerância à fenilalanina para classificação mais segura. Se for menina, o acompanhamento deve ser contínuo, pois durante uma futura gestação poderá ser necessária a introdução da dieta, para não haver comprometimento do feto . toda a vida . Em junho de 2001 o Ministério da Saúde, publicou a portaria 822 que finalmente fornece normas e critérios para realização da triagem neonatal em todo país (www.saude.gov.br) 1.3 TIROSINEMIA Conceito 1.3.1 Tirosinemia Tipo I A doença é causada pela deficiência da fumarilacetoacetase, enzima presente no fígado e nos rins. Acredita-se que as manifestações da doença decorrem do acúmulo de fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato, que são metabólitos tóxicos, no fígado e rins. Estas substâncias são convertidas a succinilacetato e posteriormente a succinilacetona, que é eliminada em grandes quantidades na urina dos pacientes . Incidência Diagnóstico Quadro Clínico É considerada freqüente somente em Quebec no Canadá com uma taxa de 1:1.850 dos recém-nascidos vivos, sendo 1:100.000 nos outros países. 1 A excreção de succinilacetona na urina faz o diagnóstico. Porém essa excreção pode ser normal e nesses casos é necessária a dosagem da enzima fumarilacetoacetase. Recém-nascidos com tirosinemia Tipo I possuem níveis muito elevados de -feto proteína o que também pode auxiliar no diagnóstico. 1 Forma Aguda Na maioria dos pacientes (77%) os sintomas aparecem durante as primeiras semanas a meses de vida, com vômitos, diarréia, dificuldade de ganho de peso e letargia. Na seqüência, surgem sinais de grave doença hepática com hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia, defeitos de coagulação e hipoglicemia. Há elevação dos níveis séricos de tirosina e metionina, assim como da -feto proteína e grandes quantidades dos metabólitos da tirosina são eliminados na urina. Podem ocorrer sintomas neurológicos similares aos vistos na porfiria aguda em 50% dos Forma Crônica Esta forma é mais leve, os pacientes apresentam hepatomegalia e/ou raquitismo entre o primeiro ano de vida até a idade escolar. O quadro clínico inclui doença hepática crônica, disfunção tubular-renal e hipofosfatemia com raquitismo resistente à vitamina D. A morte ocorre por insuficiência hepática ou hepatoma, geralmente durante a primeira década. 1 casos. A mortalidade nas crises é muito elevada. Tratamento Deve ser realizada uma dieta restrita em tirosina e fenilalanina, já que grande parte da fenilalanina é hidroxilada em tirosina. Não é possível obter a quantidade necessária de proteínas através de alimentos naturais sem que haja excessiva ingestão de fenilalanina e tirosina sendo necessário a utilização de fórmula metabólica, isenta desses aminoácidos, para suplementação protéica . A restrição dietética reduz os níveis do fumarilacetoacetato e succinilacetona, e foi por muitos anos a única forma de tratamento. Na verdade, a dieta melhora a função renal e pode salvar a vida do paciente na crise, porém não previne a doença hepática progressiva e o hepatoma. Atualmente é preconizado o tratamento com NTBC 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclohexanedione (NTBC), que previne a formação dos metabólitos tóxicos, associado à dieta restrita em fenilalanina e tirosina. O transplante hepático é indicado em casos de forma aguda de insuficiência hepática e não resposta ao uso do NTBC . 44 39 1.3.2 Tirosinemia Tipo II É causada pela deficiência da tirosina aminotransferase hepática, resultando em elevação plasmática e urinária de tirosina. É muito rara e de herança autossômica recessiva. O quadro clínico é caracterizado por manifestações cutâneas (queratoderma plantar doloroso) e oculares (olhos vermelhos, fotofobia, lacrimejamento e dor ocular). O tratamento é a introdução da dieta pobre em tirosina e fenilalanina , tradicionalmente baseado no uso de uma fórmula metabólica isenta destes aminoácidos . 9 1.4 DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (”MSUD”) OU LEUCINOSE Conceito A doença é de herança autossômica recessiva e resulta da deficiência da - cetoácido desigrogenase de cadeia ramificada. Incidência A incidência é de aproximadamente 1:200.000 . 33 Diagnóstico O diagnóstico é feito pela elevação dos níveis plasmáticos de leucina, isoleucina, valina e mais caracteristicamente alo-isoleucina. 27 Classificação e Quadro Clínico Existem quatro variantes da leucinose, além da clássica, que são as formas intermediária, intermitente, responsiva à tiamina e deficiência da subunidade E3. A leucinose clássica é mais grave e manifesta-se entre o 4º e 7º dias de vida, com letargia e sucção débil; esse quadro é seguido de perda de peso e sintomas neurológicos entre o 7º e 10º dias de vida. É relatado odor característico, na urina dos pacientes, de caramelo ou de fábrica de doces. A progressão da doença é rápida com aumento da letargia, convulsões e respiração irregular. Grave cetoacidose pode levar ao coma e morte. Os sobreviventes que não receberam tratamento precoce evoluem com retardo mental grave, espasticidade e cegueira . 1 Tratamento O tratamento inclui medidas de urgência no berçário para a retirada dos metabólitos nocivos, sendo em muitas vezes necessária a diálise peritoneal ou hemodiálise . A dieta é semelhante à da fenilcetonúria, também com a utilização de fórmula metabólica, com a dificuldade adicional de que são três aminoácidos para serem controlados e há a possibilidade de crise metabólica desencadeada por stress ou infecção. O objetivo deste tratamento é manter os níveis dos aminoácidos de cadeia ramificada normais e oferecer quantidades adequadas de energia, proteína e outros nutrientes para o crescimento e desenvolvimento normais. É descrito que se as medidas terapêuticas iniciam-se após 10-14 dias, existem problemas neurológicos na evolução. O sucesso do tratamento está relacionado à introdução precoce e ao controle do estado de catabolismo durante quadros infecciosos . 5 1 2. Defeitos do Ciclo da Uréia Conceito O ciclo da uréia é a via metabólica hepática que metaboliza a amônia em um metabólito não tóxico (uréia) que é excretado na urina. As enfermidades deste grupo são de herança autossômica recessiva com exceção da deficiência da transcarbamilase, que é ligada ao X. São descritas cinco doenças neste grupo: deficiência da carbamoilfosfato sintase deficiência da ornitina carbamoiltransferase (transcarbamilase) deficiência da argininosuccinato sintase (citrulinemia) deficiência da argininosuccinato liase (acidúria argininosuccínica) deficiência da arginase (argininemia) 1. 2. 3. 4. 5. A incidência coletiva é de 1:15.000. As acidúrias orgânicas mais comumente encontradas são as acidúrias: metilmalônica, propiônica, isovalérica, 3-hidroxi-3-metil glutárica e acidúria glutárica Tipo I (deficiência da glutaril CoA desidrogenase). O quadro clínico neonatal caracteriza-se por hipotonia, acidose metabólica grave e de difícil controle, vômitos, letargia e coma. As manifestações clínicas na infância incluem dificuldade de crescimento, macrocrania, hipotonia, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, regressão do desenvolvimento neuropsicomotor, crises de descompensação associadas à infecção ou estresse , síndrome "Reye-like", convulsões associadas com hipoglicemia, hiperglicemia e acidose tubular renal. No período neonatal deve-se suspender a ingestão de proteína, fazer a correção da acidose e de outros distúrbios metabólicos. Em seguida deve ser restabelecida a ingestão protéica promovendo assim o anabolismo; o ideal é a utilização de fórmulas metabólicas isentas do(s) aminoácido(s) envolvido(s) na doença, pois a dieta hipoprotéica geral a médio prazo gera um estado de catabolismo, embora Existe grande variabilidade com relação às manifestações clínicas e resposta ao tratamento. A utilização de L-carnitina é recomendada para eliminação de O termo adrenoleucodistrofia é usado para descrever duas doenças genetica- mente determinadas que causam graus variados de alteração na função da córtex adrenal e da mielina do sistema nervoso central, sendo caracterizadas pelo aumento dos ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA= very long chain fatty acid): É realizado através da dosagem de ácidos orgânicos na urina e muitas vezes associado à cromatografia quantitativa de aminoácidos. Algumas acidúrias orgânicas estão sendo detectadas por triagem neonatal com espectrometria de massa. 3, 9, 39, 54 4. Adrenoleucodistrofia Quadro Clínico Diagnóstico Tratamento Incidência Conceito seja preconizada até a confirmação do diagnóstico. metabólitos tóxicos. Adrenoleucodistrofia ligada ao X Adrenoleucodistrofia neonatal Incidência Adrenoleucodistrofia ligada ao X:1:20.000 - 1:50.000 Diagnóstico Aumento nos níveis de VLCFA em vários fluídos e tecidos corpóreos, como plasma, hemácias, gotas de sangue seco em papel de filtro e cultura de fibroblastos. O diagnóstico pré-natal é realizado pelo aumento dos níveis de VLCFA em cultura de aminiócitos e células de vilo corial. Quadro Clínico É separado em sete fenótipos diferentes: 1. Forma cerebral infantil: início entre 3 e 10 anos de idade, deterioração progressiva do comportamento cognitivo e neurológico, degeneração inflamatória cerebral, responde por 31-35% dos casos. 2. Forma adolescente: parecida com a infantil, mas inicia-se entre 11 e 21 anos de idade e apresenta lenta progressão, responde por 4 a 7% dos casos. 3. Adrenomielopatia: inicia-se entre 28 +- 9 anos de idade. 4. Forma cerebral adulta: demência e alterações de comportamento, algumas vezes como déficits focais não precedidas por adrenomielopatia. 5. Forma olivo-pontino-cerebelar: envolvimento principalmente cerebral e cerebelar em adolescentes e adultos (1-2%). 6. Forma "Addison isolado": insuficiência adrenal primária sem aparente envolvimento neurológico. Início comum antes dos 7,5 anos, mas eventualmete desenvolve adrenomielopatia. 7. Assintomático: com anormalidade no gene e bioquímica sem demonstráveis alterações de adrenal e sistema nervoso central. Diminui a incidência com a idade, ou seja, é muito comum abaixo dos 4 anos de idade e rara acima dos 40 anos. Podem existir algumas manifestações nas mulheres, principalmente após os 40 anos, como mielopatia leve. Tratamento utilizados na substituição dos hormônios produzidos pela adrenal em caso de insuficiência da mesma. somente demonstrou bons resultados a longo prazo e em pacientes com estado inicial da doença. Pelos riscos do procedimento, não é recomendado quando já existem sinais em ressonância magnética de crânio de comprometimento cerebral. Corticoesteróides: Transplante de Medula Óssea: O uso de uma mistura de ácido graxos monoinsaturados na proporção de 4 para 1 de ácido oléico e erúcico, comumente conhecida com "Óleo de Lorenzo" leva a uma normalização nos níveis de VLCFA em plasma e cerebral, tendo portanto melhor resposta em pacientes em iníc io dos s intomas. Dietético: TERAPÊUTICA EMERGENCIAL EM ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM) Considerando-se o que já foi descrito sobre as manifestações clínicas dos EIM, podemos perceber que os quadros emergenciais nestas doenças são freqüentes e momentos importantes, tanto em relação aos cuidados intensivos e de interferência rápida, como também grande oportunidade para diagnóstico das mesmas. Didaticamente podemos dividir as manifestações agudas e graves em quatro categorias : doenças do ciclo da uréia, acidúrias orgânicas, aminoacidopatias, defeitos de beta-oxidação de ácidos graxos (especialmente os de cadeia muito longa), galactosemia e intolerância hereditária à frutose alterações da homeostase da glicose (glicogenoses, alterações da neoglicogênese, hiperinsulinismo congênito) e alterações em que os corpos cetônicos não podem ser produzidos (defeitos da oxidação de ácidos graxos, alterações da cetogênese e cetólise) defeitos da cadeia respiratória e do complexo da piruvato desidrogenase. convulsões responsivas à vitamina B6 e ao ácido fólico. As manifestações clínicas nas quais deve-se pensar no diagnóstico de EIM são: Convulsões, hipotonia, apnéia, letargia, coma, sepse sem fatores de risco, colestase. Distúrbios metabólicos (hipoglicemia, acidose metabólica e alcalose respiratória). Doença cardíaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, derrame pleural). * Principalmente na presença de outros fatores como: história familiar positiva, consangüinidade, hidropsia fetal, síndrome de HELLP, movimentos fetais anormais (convulsões intra-uterinas). Convulsões sem antecedentes e/ou de difícil controle, crises de vômitos com ou sem alteração do sensório, distúrbio de comportamento, alteração de função hepática associada a alteração de sensório (Síndrome de "Reye-Like"), letargia, coma, doença cardíaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomio- patia hipertrófica, derrame pleural). Considerar as mesmas observações do período neonatal citadas acima (*). 1. Doenças com quadro de intoxicação: 2. Doenças com reduzida tolerância ao jejum: 3.Doenças com alteração no metabolismo energético: 4.Doenças dos neurotransmissores: a. Período Neonatal: b. Fora do período neonatal: 38 Figura VI - FLUXOGRAMA DE TRATAMENTO EM EMERGÊNCIAS NO PERÍODO NEONATAL Descompesação no período neonatal Coleta de exames Sinais de encefalopatia Sinais de hepatopatia Presença de Acidose Metabólica Sinais de hiperamonemia Jejum via oral vig 8-12 Presença de convulsões Piridoxina 150mg Retirar galactose da dieta, introduzir, fórmula de soja 2g/kg/dia Resposta : manter dose de 10- 100mg/dia Sem resposta, iniciar outros co-fatores: Tiamina, Riboflavina, Biotina, Vitamina B12 Sem resposta, iniciar benzodiazepílinicos em altas doses (hiperglicinemia não cetótica) Correção com bicarbonato de sódio e hidratação Benzoato de sódio (250-500mg), fenilbutirato de sódio se disponível Dialise se amônia > 4x o normal Figura VII - TRATAMENTO DE EMERGÊNCIA FORA DO PERÍODO NEONATAL Acidose Metabólica Sinais de defeito no ciclo da uréia Encefalopatia aguda e/ou hepatopatia Emergência Coleta de Exames Correção com bicarbonato de sódio Hidratação l-carnitina (100-200g/kg/dia) Benzoato de sódio (250-500mg/dia) Fenilbutirato de sódio se disponível Diálise se amônia >4x o normal Jejum oral Hidratação Infusão de glicose (VIG 8-12) não utilizar gorduras e proteínas Figura VIII - TRATAMENTO DE EMERGÊNCIA EM PACIENTES JÁ COM DIAGNÓSTICO DE EIM Acidúrias orgânicas Aminoacidopatias Defeitos do ciclo da uréia Hiperlacticemias Descompensações agudas Carboidratos (glicogenoses galactosemia, frutosemias)Jejum oral, glicose L-carnitina Jejum oral, benzoato de sódio, diálise Jejum oral, glicose pelo menor tempo possível Jejum oral, cofatores Comentários É importante salientar que os EIM também podem manifestar-se na vida adulta, por falta de diagnóstico na infância ou pela própria história natural da doença . A vivência no Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da UNIFESP / EPM tem nos ensinado a importância do juízo clínico, a individualidade de cada caso, a necessidade de um protocolo de investigação laboratorial que promova um maior conhecimento dos EIM e de uma equipe multidisciplinar para abordagem dos pacientes. O quadro clínico destas doenças é extremamente diverso e no nosso ambulatório costumamos dizer que, nos EIM, em termos de quadro clínico, tudo pode estar presente. Quando temos um paciente recém-nascido, criança ou adulto, que apresente um quadro clínico que não conseguimos explicar pela fisiopatologia das doenças mais comuns, temos de pensar na possibilidade de um EIM; pois estas doenças frequentemente se manifestam como quadros "esquisitos" que, em última análise, não se entende o que está acontecendo com o paciente. É muito gratificante o trabalho com os EIM pela possibilidade de tratamento eficaz em muitas doenças, de aconselhamento genético às famílias e pelo suporte que oferecemos a todos. Do ponto de vista científico, o aprendizado é imenso e constantemente somos impulsionados à busca do conhecimento em livros e artigos específicos. 36 Referências Bibliográficas 1. Pollitt, RJ et al - Neonatal screening for inborn errors of metabolism: cost, yeld and outcome. Health Technol Assess, 1 (7): 1-202, 1997. Online Copyright (C) - World Wide Web URL: http://www.hta.nhsweb.nhs.uk 2. Waber, L - Inborn Errors of Metabolism. Ped. Ann. 19 (2): 105-117, 1990. 3. Scriver, CR - Foreword IN: Blau, N; Duran, M and Blaskovics, ME - Physician's Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases, 1996, Chapman & Hall, Oxford, Great Britain. 4. Wappner, RS Biochemical Diagnosis of Genetic Diseases. Ped. Ann. 22(5): 282-297, 1993. 5. Wilcox WR - Inborn errors of metabolism. 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