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BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES: FARMACOLOGIA E USOS CLÍNICOS

  • Alberto Vieira Pantoja

  • HUAP/UFF

  • HUGG/UniRio

  • HERF/SES

  • avpantoja1@gmail.com

  • “When the night has come

  • And the land is dark

  • And the moon is the only

  • Light we'll see

  • No I won't be afraid

  • No, I won't be afraid

  • Just as long as you stand

  • Stand by me”

  • John Lennon

Bloqueadores Neuromusculares Histórico

  • 1942: dTc é considerada segura para uso em anestesia geral.

  • 1943: relato de 131 pacientes sob anestesia geral com o uso de dTc.

  • 1952: introduzida no uso clínico a succinilcolina.

  • 1954: Aumento de mortalidade de seis vezes nos pacientes que receberam dTc.

  • 1967: Pancurônio

  • Década de 80: Vecurônio e atracúrio

  • Década de 90: Mivacúrio, rocurônio e cisatracúrio

  • Século XXI: Rapacurônio, sugammadex e gantracúrio

Bloqueadores Neuromusculares Histórico

  • “...o primeiro uso dos...bloqueadores neuromusculares...não apenas revolucionou a prática anestésica, mas também iniciou a era da cirurgia moderna e tornou possível um avanço explosivo no desenvolvimento da cirurgia cardiotorácica, neurocirurgia e nos transplantes de orgãos.”

  • Foldes e coauthors, 1952

Bloqueadores Neuromusculares Classificação

  • Despolarizantes: aqueles que produzem seus efeitos a partir da despolarização sustentada da placa motora.

  • Adespolarizantes: aqueles cujos efeitos advêm da inibição competitiva da ligação da acetilcolina ao receptor nicotínico juncional, impedindo a despolarização da placa motora.

Bloqueadores Neuromusculares Relações de estrutura e atividade

  • Todos os bloqueadores neuromusculares são compostos de amônio quaternários para poderem se assemelhar a molécula de acetilcolina (Ach) que possui um nitrogênio quaternário, que é o reponsável pela atração da Ach pelo receptor nicotínico.

“Vá até onde puder ver; quando lá chegar poderá ver ainda mais longe.”

  • “Vá até onde puder ver; quando lá chegar poderá ver ainda mais longe.”

  • Goethe

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Succinilcolina

  • Atualmente a succinilcolina é o único agente comercialmente disponível com início de ação rápido e duração ultra-rápida, bem como o único agente despolarizante.

  • ED95: 0,3 mg/kg

  • Na dose de 1 mg/kg produz relaxamento em 1 minuto, e recuperação de 90% do T1 em 9 a 13 minutos.

  • A rapidez da recuperação se deve a metabolização pela butirilcolinestrase.

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Succinilcolina

  • Fatores que afetam a metabolização da Sch:

    • Doença hepática
    • Idade avançada
    • Subnutrição
    • Gravidez
    • Queimaduras
    • ACO
    • iMAO
    • Ecotiofato

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Succinilcolina

  • Número de dibucaína

    • A dibucaína é um anestésico local capaz de inibir a atividade da butirilcolinesterase, sendo mais eficaz na forma normal que na atípica.
    • Em pacientes com a forma normal da butirilcolinesterase esta é 80% inibida pela dibucaína, sendo o número de dibucaína = 80
    • Na presença da forma atípica, o número de dibucaína cai podendo chegar a 20
    • O número de dibucaína não se refere a concentração sérica de butirilcolinesterase nem à sua ação sob o substrato. Servindo apenas como indicador da presença da forma atípica da enzima

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Succinilcolina

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

  • Cardiovasculares:

    • Bradicardia sinusal: envolve a ativação dos receptores muscarínicos cardíacos no nodo sinusal. Tem incidência maior na segunda dose administrada após curto intervalo da primeira.
    • Ritmo nodal
    • Arritmias ventriculares: reduz o limiar para arritimias ventriculares. Eleva os níveis séricos de catecolaminas e potássio, além de poder produzir escapes ventriculares ao reduzir a FC.

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

  • Hipercalemia:

    • Em pacientes normais a administração de Sch produz uma elevação do potássio sérico de 0,5 mEq/l.
    • Hipercalemia severa pode ser desencadeada em pacientes com acidose metabólica e hipovolemia
    • Pacientes com infecção abdominal há mais de 1 semana considerar hipercalemia
    • Uma semana após trauma maciço até cerca de seis semanas, existe o risco de hipercalemia, que é prevenida pelo uso de dTc.

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

  • Hipercalemia:

    • Proliferação de receptores extra-juncionais:
      • Doença neuromuscular
      • AVE com hemiplegia
      • Síndrome de Guillain-Barré
    • Tratamento imediato com:
      • Hiperventilação
      • Gluconato de cálcio
      • Bicarbonato de sódio 1 mg/kg
      • Glicoinsulinoterapia: 10U de insulina regular em 50 ml de glicose 50% em adultos ou 0,15U/kg de insulina em 1 ml/kg de glicose 50%

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

  • Aumento da PIO

    • A utilização de Sch precedida por um bloqueador adespolarizante é técnica segura para pacientes com lesão do globo ocular
  • Aumento da pressão intragástrica

    • Efeito variável, parece ter relação com a intensidade da fasciculação dos músculos abdominais.
    • Não observado em crianças.
    • Reduzido com a utilização de pré-curarização
    • Cuidado com gestantes, pacientes com ascite, obstrução intestinal ou hérnia de hiato

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: efeitos colaterais da Sch

  • Aumento da PIC

    • Não ocorre após pré-curarização
  • Mialgia

    • Incidência de 0,2 a 89%
    • Maior prevalência em cirurgias pequenas, ambulatoriais, especialmente em mulheres.
    • A pré-curarização tem papel duvidoso na sua prevenção
    • Inibidores da síntese de prostaglandina tem se demonstrado eficazes na sua prevenção
    • Podem ocorrer em cirurgias ambuilatoriais a despeito da não utillização de Sch
  • Espasmo do masseter

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: usos clínicos da Sch

  • Seqüência rápida de intubação:

    • 1 vs 0,6 mg/kg
    • Pré-curarização:
      • A dose deve ser aumentada em 50%
      • Retarda o início de ação e produz condiçoes de intubação piores
    • Aumenta a profundidade do bloqueio dos bloqueadores adespolarizantes administrados na seqüência, prolonga a duração do atracúrio e do rocurônio

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: bloqueio de fase 2

  • Decorre da administração de doses muito elevadas de Sch ou de sua utilização prolongada

  • Na monitorização do bloqueio observa-se a mudança do padrão despolarizante para o adespolarizante, normalmente acompanhado pela necessidade de aumento na dose de infusão

  • O antagonismo do bloqueio de fase 2 com anticolinesterásicos é controverso, mas valores de TOF < 0,4 normalmente indicam recuperação pronta do bloqueio após o uso de neostigmine ou edrofônio.

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: bloqueio de fase 2

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: classificação conforme a estrutura química

  • Benzilisoquinolíneos:

    • dTc
    • Metocurarina
    • Atracúrio
    • Cisatracúrio
    • Mivacúrio
  • Esteróides:

    • Pancurônio
    • Vecurônio
    • Rocurônio
    • Pipecurônio

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: classificação conforme a duração do efeito

  • Longa duração:

    • Pancurônio
    • Pipecurônio
    • dTc
    • Metocurarina
    • Doxacúrio
    • Galamina
    • Alcurônio

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: farmacocinética e farmacodinâmica

  • Para a maioria dos BNM o processo de distribuição é mais veloz que a metabolização.

  • O volume de distribuição que se encontra aumentado na insuficiência hepática e renal faz com que após uma dose de BNM os níveis séricos sejam menores que os esperados. Mas a baixa ligação proteíca dos BNM faz com que a queda da proteinemia não tenha efeito na distribuição da droga.

  • A recuperação do bloqueio só estará prejudica nos casos de insuficiência renal nos casos de infusão prolongada ou doses elevadas.

  • A relação concentração plasmática/efeito apresenta histerese

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: Dose

  • A dose de intubação normalmente é o dobro da ED95

  • Em casos de IOT com Sch ou pacientes previamente intubados utilizar doses ligeiramente menores que a ED95

  • Para manutenção do relaxamento devemos administrar ¼ (BNM de duração intermediária) ou 1/10 (BNM de longa duração) após evidência de recuperação no TOF

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: Dose (mg/kg)

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: Dose

  • A manutenção do relaxamento com infusão contínua também é possível nos casos de BNM de duração rápida ou intermediários. Devendo-se usar como parâmetro a presença de 1 resposta no TOF (bloqueio de 90 a 95%)

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: Dose

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: IOT

  • O tempo até o relaxamento é um fator primordial no manejo do paciente para a IOT, sendo menor quanto menor a potência molar.

  • Os músculos que apresentam relação com a IOT (adutor laríngeo, masseter e diafragma) são relaxados mais rapidamente que o adutor do polegar

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: IOT rápida

  • O padrão-ouro é a Sch

  • Quando a Sch é contra-indicada é se faz necessário IOT rápida:

    • Priming (10% da dose de IOT 2 a 4 min antes da dose total)
    • Altas doses (4 vezes a ED95)
    • Combinação de BNM (mivacúrio e rocurônio)

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: IOT rápida

  • Pré-oxigenação

  • Assegurar que o paciente esteja anestesiado através de doses adequadas de anestésicos

  • IOT em 60 a 90 segundos deve ser considerado aceitável

  • Pressão na cricóide após o hipnótico

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: baixas doses para IOT

  • Reduz o tempo para recuperação do bloqueio

  • Reduz a necessidade de anticolinesterásico

  • Se baseia em:

    • O relaxamento dos músculos do laringe é mais importante que o do adutor do polegar
    • Não é necessário bloqueio completo na laringe ou diafragma para obtermos condições satisfatórias de IOT
  • Recomenda-se rocurônio na dose de 0,25 a 0,5 mg/kg

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: metabolismo e eliminação

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: metabolismo e eliminação

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: efeitos adversos

  • Efeitos autonômicos:

    • Margem de segurança autonômica: é a relação entre a ED95 para relaxamento e a ED50 para efeitos autonômicos.(bloqueio vagal ou ganglionar simpática). A reação é:
      • Ausente em valores > 5
      • Fraca entre 3 e 4
      • Moderada entre 2 e 3
      • Severa se igual ou menor que 1

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: efeitos adversos

  • Manifestações cardiovasculares:

    • Hipotensão: liberação de histamina e bloqueio ganglionar (dTc)
    • Taquicardia: ação vagolítica (M2) estimulação simpática direta e indireta (pancurônio e galamina)
    • Arritmias: a incidência de arritmias na combinação halotano-pancurônio parece estar aumentada. Galamina e dTc parecem reduzir a incidência de arritmias induzidas por adrenalina
    • Bradicardia

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: efeitos adversos

  • Efeitos respiratórios:

    • O bloqueio dos receptores M2 com maior afinidade que os M3 pelo rapacurônio explica a incidência elevada de broncoespasmo durante o uso desta droga.

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: efeitos adversos

  • Liberação de histamina: normalmente decorrem da administração rápida de grandes doses de alguns BNM

    • Eritema: face, cervical e tronco
    • Hipotensão e taquicardia reflexa
    • Broncoespasmo é raro
    • Curta duração (1 a 5 minutos), de forma dose dependente
    • A hipotensão pode ser prevenida por anti-histamínicos, mas também por anti-inflamatórios não esteroidais
    • Tende a não recorrer durante a anestesia.

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: efeitos adversos

  • Reações alérgicas:

    • Em anestesia: 1:1000 a 1:25000. Metade desencadeada por BNM (especialmente Sch)
    • Reação cruzada com outros BNM (60% se houver história de anafilaxia); alimentos, cosméticos, desinfetantes e material industrial
    • Ausência de padronização dos testes
    • A inibição da histamina-N-metiltransferase ocorre com doses clínicas de vecurõnio

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: efeitos adversos

  • Reações alérgicas: tratamento

    • Corrigir hipoxemia
      • Oxigênio a 100%, imediatamente
      • IOT em casos de angioedema em expansão
    • Inibir a liberação de mediadores
      • Adrenalina 10 a 20 mcg/kg, imediatamente
      • Anti-histamínicos e corticóides: controverso
    • Reestabelecer a volemia
      • Colóides ou cristalóides
      • Noradrenalina ou fenilefrina enquanto se repõe a volemia
    • Tratar arritmias

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Interação entre BNMa:

    • A relação costuma ser aditiva quando envolve 2 agentes da mesma classe e sinérgica quando envolve drogas de classes diferentes
    • A administração de uma dose de manutenção de um agente de duração intermediária após uma dose inicial de um agente de longa duração normalmente prolonga o bloqueio.
  • Interação com a Sch:

    • Normalmente antagonismo

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Anestésicos inalatórios

    • Potencializam o bloqueio de acordo com a duração da anestesia, agente (desflurano > sevoflurano > isoflurano > halotano > TIVA) e a concentração usada
    • Pode decorrer de:
      • Efeito central no motoneurônio alfa
      • Inibição dos receptores nicotínicos pós-sinápticos
      • Aumento da afinidade do antagonista pelo seu sítio receptor

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Antibióticos

    • Aminoglicosídeos, como polimixinas, lincomicina e clindamicina potencializam os efeitos dos BNMa, por atuarem pré e pós-sinápticamente. A reversão do bloqueio também é comprometida
    • Tetraciclinas atuam apenas atividade pós-sináptica
    • Beta-lactâmicos parecem ter pouca influência

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Temperatura: a hipotermia prolonga a duração do bloqueio

    • Reduz a depuração e prolonga duração (vecurônio e rocurônio)
    • Lentifica a via de Hoffman
    • Lentifica a condução dos estimulos neurais
    • Interfere com a monitorização
    • Não afeta o metabolismo ou a ação do neostigmina

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Magnésio

    • Potencializa o bloqueio
    • Atrasa a recuperação
    • Prejudica a reversão
    • Age na membrana pré-sináptica e na pós-sináptica
    • Recomenda-se a redução na dose e monitorização em pacientes recebendo Mg
    • Sua interação com a Sch é controversa
  • Cálcio

    • Diminui a sensibilidade aos BNMa
    • Acelera a recuperação do bloqueio

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Lítio

    • Inibe a liberação pré-sináptica de Ach
    • Inibe a contração muscular
    • Potencializa os BNMa
    • Provavelmente prolonga a recuperação do bloqueio despolarizante
    • A administração de BNM a pacientes em uso de lítio deve ser feita de maneira titulada e em doses reduzidas

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Anestésicos locais

    • Agem na membrana pré e pós-sináptica, além da muscular
    • Em altas doses interrompem a TNM, em doses baixas potencializam os efeitos dos BNM
    • Procaína inibe a pseudocolinesterase
  • Antiarrítmicos

    • Quinidina potencializa os efeitos dos BNM e impede a reversão do bloqueio pelo edrofônio
    • Os bloqueadores dos canais de cálcio podem promover interações, mas o significado clínico é pequeno

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Anticonvulsivantes:

    • Pacientes sob terapia crônica apresentam resistência aos BNMa, que pode estar relacionada ao aumento da fração ligada e/ou a uma hiperexpressão de receptores, o que explica o aumento na sensibilidade a Sch. Cuidado com a hipercalemia!

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Diuréticos

    • A furosemida parece potencializar os efeitos dos BNMa, possivelmente por inibir a síntese de AMPc
    • Acetazolamida pode ter influência na atividade dos anticolinesterásicos
    • Manitol não interfere no BNM

Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: interações medicamentosas

  • Outras drogas

    • Dantrolene: interfere na resposta muscular ao estímulo e não na JNM
    • Azatioprina: leve antagonismo dos BNMa
    • Corticóides: antagoniza os BNM
      • Aumenta a liberação de Ach
      • Bloqueio do canal do nAchR
    • Antiestrogênicos (tamoxifen): potencializa os BNMa

Bloqueadores Neuromusculares Recuperação do bloqueio

  • TOF: 0,7 vs 0,9

    • TOF de 0,6-0,7 se associam a com a queda do tônus do EES, diminuição da coordenação da musculatura esofágica durante a deglutição e disfunção faríngea com aumento de 4 a 5 vezes do risco de aspiração
    • A paralisia residual provoca queda no estímulo ventilatório hipóxico

Bloqueadores Neuromusculares Antagonismo do bloqueio residual

  • Anticolinesterásicos: são utilizados para aumentar a concentração de Ach na fenda sináptica

    • Normamalmente bloqueiam a Achase
    • Podem estimular a liberação de Ach
    • Podem bloquear canais de potássio
    • Podem ter efeito agonista direto

Bloqueadores Neuromusculares Reversão: fatores determinantes

  • Profundidade do bloqueio

    • Neostigmine (70 mcg/kg) acelera em 40% a recuperação espontânea do bloqueio do vecurônio e do rocurônio independente da profundidade do bloqueio
    • Como o tempo entre a administração do anticolinesterásico e a recuperação total é menor quando há recuperação espontânea, é prudente aguardar até o aparecimento da terceira resposta ao TOF

Bloqueadores Neuromusculares Reversão: fatores determinantes

Bloqueadores Neuromusculares Reversão: fatores determinantes

  • Profundidade do bloqueio

    • Neostigmine (70 mcg/kg) acelera em 40% a recuperação espontânea do bloqueio do vecurônio e do rocurônio independente da profundidade do bloqueio
    • Como o tempo entre a administração do anticolinesterásico e a recuperação total é menor quando há recuperação espontânea, é prudente aguardar até o aparecimento da terceira resposta ao TOF
    • O ápice da ação da neostigmina é conseguido em 10 min. Uma dose de 70 mcg/kg que não produziu reversão adequada em 10 min dependerá a partir daí da taxa de recuperação espontânea

Bloqueadores Neuromusculares Reversão: fatores determinantes

  • Antagonista administrado

    • Em ordem de velocidade de recuperação:
      • Edrofônio > neostigmina > piridostigmina, mas depende da profundidade do bloqueio
  • Dose do antagonista

    • Doses elevadas tendem a acelerar mais a recuperação, mas existe um teto
    • Não há potencialização na mistura de anticolinesterásicos
  • Taxa de recuperação espontânea

  • Concentração de halogenado presente durante a reversão

Bloqueadores Neuromusculares Reversão: considerações clínicas

  • Quando antagonizando um bloqueio profundo (10% de recuperação ou 1 resposta presente no TOF) utilizar 70 mcg/kg de neostigmine, e aguardar até a recuperação do bloqueio

  • Para bloqueios menos intensos podemos utilizar doses menores e repeti-las em 10 minutos caso não haja recuperação

  • Não utilizar dose total de neostigmina maior que 70 mcg/kg

Bloqueadores Neuromusculares Reversão: fatores que interferem com o antagonismo

  • Estado acido-básico

    • Acidose respiratória
    • Alcalose metabólica
  • Distúrbios eletrolíticos

    • Hipocalemia
  • Outros

    • Verapamil
    • Hipotermia
    • Antibióticos

Bloqueadores Neuromusculares Reversão: efeitos colaterias

  • Cardiovasculares:

    • Para prevenir os efeitos muscarínicos utiliza-se atropina ou glicopirrolato
    • Podem produzir arritmias, principalmente nos casos de disautonomia
    • Pacientes sob risco de arritmia deve se dar preferência ao glicopirrolato a a infusão deve ser lenta (2 a 5 min)
  • Náuseas e vômitos

Bloqueadores Neuromusculares Reversão: farmacocinética e farmacodinâmica

Bloqueadores Neuromusculares Reversão: outros agentes

Bloqueadores Neuromusculares Populaçoes especiais

  • Lactentes

  • Idosos

  • Obesos

    • Dose 20% maior que o peso ideal
    • Recuperação prolongada após rocurônio, vecurônio e doxacúrio
  • Insuficiência renal severa

  • Doença hepato-bliliar

  • Queimados:

    • Resistência aos BNMa
    • Hipersensibilidade a Sch (24h a 2 anos)

Bloqueadores Neuromusculares Populaçoes especiais

  • Super-expressão do nAchR

    • Lesão medular
    • AVE
    • Queimado (>25%)
    • Imobilidade prolongada
    • Exposição prolongada a BNM
    • Esclerose múltipla
    • Guillain-Barré

  • A única coisa necessária para o triunfo do mal é o homem bom não fazer nada

  • Edmund Burke

Bloqueadores Neuromusculares Bibliografia

  • 1- Gary R. Strichartz, Charles B. Berde in Miller’s Anesthesia, Sixth Edition, 2005.

  • 2- Robert K. Stoelting in Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, Third Edition, 1999.

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