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Interações Medicamentosas, Notas de estudo de Farmácia

Interações Medicamentosas

Tipologia: Notas de estudo

2012
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Compartilhado em 09/09/2012

Abreug
Abreug 🇧🇷

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Baixe Interações Medicamentosas e outras Notas de estudo em PDF para Farmácia, somente na Docsity! DIV dr de Universidade Nove de Julho INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Autora: Profa. Jaqueline Rocha Os direitos desta obra foram cedidos a Universidade Nove de Julho 2  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Este  material  é  parte  integrante  da  disciplina  “Interações  Medicamentosas”  oferecido  pela  UNINOVE.  O  acesso  às  atividades,  as  leituras  interativas,  os  exercícios, chats, fóruns de discussão e a comunicação com o professor devem ser  feitos diretamente no ambiente de aprendizagem on­line. 5  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Nesta aula será abordada a definição de interações medicamentosas e também serão  apresentas situações que devem ser consideradas na administração de um fármaco, colaborando  na ocorrência de interação, podendo ser caracterizada como vantajosa e/ou desvantajosa. Além  disso, veremos uma relação de vantagens e desvantagens na ocorrência de tais interações  AULA  01  •  CONSIDERAÇÕES  GERAIS  SOBRE  INTERAÇÕES  MEDICAMENTOSAS  Um bom acompanhamento do paciente não se baseia apenas no diagnóstico correto, mas  também  na  terapêutica  adequada.  Todavia,  isso  não  é  suficiente,  quando  analisamos  o  corpo  humano como um sistema complexo, formado por uma infinidade de substâncias que fatalmente  sofrerão reações com os fármacos ingeridos.  Dessa maneira, é natural supor que a utilização de fármacos com propósitos terapêuticos  ou  não,  considerando  mais  de  uma  substância,  resultará  na  atuação  concomitante  entre  os  compostos.  Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, com  pequeno potencial  lesivo para os pacientes. Porém, há  interações com efeitos colaterais graves  que podem levar o paciente a óbito, o que ressalta a importância do conhecimento das interações  e da identificação precoce dos pacientes em risco (Oga e Basile, 1994).  O  conceito  de  interação  medicamentosa  não  é  recente,  pois  termos  como  antídoto,  potencialização, adição, somação e antagonismo eram empregados para  justificar  interações  entre fármacos, mesmo quando utilizados de maneira empírica.  Potencialização ­ É o termo reservado para casos em que, na associação de dois  ou mais fármacos, o efeito final é maior do que a soma algébrica dos efeitos desses  agentes; por exemplo: a ingestão de bebida alcoólica durante a vigência da ação  de um barbitúrico ou de um ansiolítico pode causar depressão do sistema nervoso  central maior do que a esperada (Storpirtis et al., 2008). 6  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Definição:  May  (1997)  e  Tatro  (1996)  definem  interações medicamentosas  como  a  modulação  da  atividade  farmacológica  de  um  determinado  medicamento  pela  administração  prévia  ou  concomitante de outro medicamento.  Devido às  informações acerca das combinações proteicas que se processam no plasma,  assim como o conhecimento da enzimologia metabólica, o estudo das interações medicamentosas  passou a ter respaldo científico, cada vez com maior importância prática.  Quando dois fármacos interagem, a resposta farmacológica final poderá  resultar em:  Aumento  de  efeitos  de  um  dos  fármacos,  aparecimento  de  efeitos  novos  (diferente  dos  observados  com  quaisquer  dos  fármacos  utilizados  isoladamente),  inibição  dos  efeitos  de  um  fármaco por outro, ou poderá não ocorrer nenhuma modificação no efeito final, apesar da cinética  e do metabolismo de um ou ambos os fármacos terem sido substancialmente alterados (Kawano  et al., 2006).  Os  fatores  ligados  à  administração  medicamentosa  também  devem  ser  considerados:  seqüência  de  administração,  via  de  administração,  tempo  de  administração,  duração  do  tratamento, dose dos medicamentos e forma farmacêutica.  Adição ­ É o fenômeno decorrente da associação de dois fármacos que promovem  efeitos semelhantes por mecanismos de ação também semelhantes; como exemplo  a associação de analgésicos inibidores da ciclo­oxigenase (Storpirtis et al., 2008).  Somação  ­  É  aquela  em  que  dois  fármacos  atuam  promovendo  mesmo  efeito,  porém  por  mecanismos  diferentes;  por  exemplo:  codeína  e  ácido  acetilsalicílico  (administrados simultaneamente) apresentam propriedade analgésica,  todavia por  mecanismos de ação diferentes.  O  antagonismo  é  observado  entre  fármacos  de  ações  contrárias,  sendo  o  fenômeno oposto ao de potencialização; como exemplo: ansiolíticos são fármacos  que produzem efeitos opostos às anfetaminas no sistema nervoso central. 7  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Vantagens na ocorrência de interações medicamentosas:  • Aumento de eficácia terapêutica.  • Redução de efeitos tóxicos.  • Obtenção de maior duração de efeito (pelo impedimento de excreção do fármaco).  •  Impedimento  ou  retardo  de  surgimento  de  resistência  bacteriana  (esquema  tríplice  de  antituberculosos).  • Impedimento ou retardo de emergência de células malignas.  • Aumento de adesão ao tratamento por facilitação do esquema terapêutico.  Desvantagens na ocorrência de interações medicamentosas:  •  Soma  de  efeitos  indesejáveis  quando  os  fármacos  associados  têm  o  mesmo  perfil  toxicológico.  •  Interferência  na  fase  farmacêutica,  farmacocinética  e  farmacodinâmica,  reduzindo  ou  aumentando a resposta farmacológica.  • Alteração da terapêutica, levando a não aderência ao tratamento.  • Aumento nas recidivas das patologias e piora do quadro clínico. 10  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  • Não agir com superioridade.  • Não demonstrar sentimento de piedade, nem envolver­se emocionalmente.  •  Evitar  orientações  demasiadamente  simplistas  ou  demasiadamente  rebuscadas  ou  científicas.  • Controlar o tempo da entrevista, mas sem apressar o paciente.  • Enfatizar os pontos principais.  Desse modo,  pelo  contato no decorrer  de um acompanhamento  farmacoterapêutico,  por  meio da Atenção Farmacêutica, baseada na relação farmacêutico­paciente, com a realização da  anamnese  farmacológica,  o  profissional  pode  obter  informações  que  possibilitem  suspeitar  de  interações medicamentosas e assim garantir a adesão ao tratamento. 11  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Nesta aula serão apresentadas as classificações das interações medicamentosas, a saber:  farmacêuticas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Nosso foco será em farmacocinética,  destacando todas as etapas desse processo, especialmente os conceitos de indução e inibição  enzimática. Além disso, esta aula tratará sobre a classificação de previsibilidade das interações  medicamentosas.  AULA  03  •  CLASSIFICAÇÃO  DE  INTERAÇÕES  MEDICAMENTOSAS  As  interações medicamentosas  são classificadas em:  farmacêuticas  (ou  físico­químicas),  farmacocinéticas  e  farmacodinâmicas.  No  quadro  a  seguir,  segue  cada  definição,  e  adiante  veremos com mais detalhes sobre cada uma.  • Farmacêuticas: Quando um fármaco é físico ou quimicamente incompatível com outro.  •  Farmacocinéticas:  Quando  um  fármaco  interfere  na  absorção,  distribuição,  biotransformação ou na excreção de outro fármaco.  • Farmacodinâmicas: Quando um fármaco modifica a atividade de um segundo fármaco,  atuando em diferente ou igual local de ação.  Interações Farmacêuticas  As  interações  farmacêuticas  são  interações  físico­químicas  de  um  fármaco  com  uma  solução de infusão intravenosa ou de dois fármacos na mesma solução, resultando em perda da  atividade do fármaco envolvido.  As interações consideradas farmacêuticas podem ser evitadas se alguns princípios forem  seguidos, como:  • Administrar fármacos intravenosos na forma de injeção de bolo, ou por meio de bureta de  infusão. 12  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  • Não acrescentar  fármacos a  soluções de  infusão, a não ser glicose ou  solução salina.  Mesmo  nessas  soluções,  alguns  fármacos  são  instáveis,  enquanto  outros  são  fotossensíveis e devem ser protegidos da luz para evitar a rápida perda de sua atividade.  •  Evitar misturar  fármacos  na mesma  solução  de  infusão,  a  não  ser  que  a mistura  seja  comprovadamente segura.  • Ler as instruções do fabricante e as advertências específicas, verificando se o fármaco é  apropriado para administração intravenosa.  •  Misturar  o  fármaco  por  completo  na  solução  de  infusão  e  verificar,  posteriormente,  durante  a  infusão  se  ocorreu  alteração  visível  (turvação,  precipitação  ou  mudança  de  cor). Todavia, a ausência dessas alterações não garante a ausência de uma interação.  • Preparar soluções apenas quando elas forem necessárias.  •  Escrever  claramente,  no  rótulo  de  todas  as  garrafas de  infusão,  o nome e  a  dose  do  fármaco adicionado e as horas de início e término de infusão.  • Utilizar dois locais separados para infusão, se houver necessidade de infusão simultânea  de  dois  fármacos;  a  não  ser  que  tenha  a  definição  e  a  certeza  de  que  não  haverá  interação (Grahame­Smith e Aronson, 2002).  Diante dessa  relação de princípios na  infusão  intravenosa, percebemos a  importância do  profissional farmacêutico, que deve ser consultado se houver qualquer dúvida.  Interações Farmacocinéticas  Fatores que contribuem com interações medicamentosas na farmacocinética: 15  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Nesta aula serão destacadas as interações medicamentosas ditas clássicas que ocorrem  na farmacocinética, por serem tratadas como importantes e pouco conhecidas pelo profissional  farmacêutico. Entre elas há algumas vantajosas e outras desvantajosas. Aquelas que também são  chamadas de associações medicamentosas, e essas merecem um alerta na prática da orientação  medicamentosa.  AULA  04  •  AS  PRINCIPAIS  INTERAÇÕES  NA  FARMACOCINÉTICA  A  seguir  veremos  algumas  das  principais  interações  ou  associações  medicamentosas.  Consideram­se associações medicamentosas, quando há um propósito benéfico, sob o ponto de  vista  farmacoterapêutico.  Daí  a  associação  entre  fármacos.  Aqui  serão  abordados  alguns  exemplos de interações vantajosas e desvantajosas.  Associações ou interações medicamentosas clássicas:  • IMAO + Tirosina / Tiramina.  • Varfarina + Fenilbutazona.  • Estrogênio + Ampicilina / Rifampicina.  • Dissulfiram + Metronidazol.  • Tetraciclinas + Cálcio.  • Probenecida + Penicilina.  Inibidores da MAO (IMAOs + Tirosina ou Tiramina)  Os  fármacos  inibidores  da  enzima  monoaminoxidase  (IMAOs)  são  fármacos  antidepressivos classificados em:  irreversíveis e não­seletivos na inibição da MAO, e seletivos e  reversíveis, na inibição da MAO­A; uma vez que há duas enzimas, MAO­A e MAO­B, e a segunda  mencionada está relacionada com processos neurodegenerativos (e não há relação com quadros  depressivos). 16  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Na  interação  de  IMAOs  (especialmente  os  inibidores  irreversíveis)  com  alimentos  que  contêm tiramina, como queijos, vinho, arenque e patê de fígado, ocorre um aumento da pressão  arterial, devido ao aumento de noradrenalina, pois, esse aminoácido (tiramina) apresenta estrutura  análoga ao aminoácido tirosina (precursor de noradrenalina e dopamina).  Por essa razão, será sintetizada mais noradrenalina; somando a isso, tem­se o efeito dos  IMAOs  que  impedem  a  degradação  dessa  monoamina  (noradrenalina),  ocasionando  aumento  desse neurotransmissor na fenda sináptica e, consequentemente, aumento de seus efeitos, como  a vasoconstrição e aumento da frequência e força de contração da musculatura cardíaca.  Desse modo, esse  tipo de  interação é considerada desvantajosa, valendo a participação  do farmacêutico na orientação medicamentosa.  Varfarina + Fenilbutazona  Essa interação medicamentosa acontece na distribuição, na qual o fármaco fenilbutazona  (anti­inflamatório não­esteróide) irá competir com o fármaco varfarina (anticoagulante) no mesmo  sítio de ligação à proteína plasmática. Nessa competição, fenilbutazona apresenta maior afinidade  com proteínas plasmáticas e deslocará uma porcentagem de moléculas do fármaco varfarina.  Com o aumento de fração livre do fármaco varfarina, haverá o risco de hemorragia, devido  ao aumento de seu efeito terapêutico. Por ser um anticoagulante, esse efeito aumentado expõe o  paciente ao risco de hemorragias.  Estrogênio + Ampicilina ou Rifampicina  Essa interação pode resultar em risco de gravidez por dois mecanismos distintos:  • Metabolismo passível de ser induzido.  •  Circulação  êntero­hepática  de  estrogênio  pode  ser  interrompida  por  alteração  da  flora  intestinal.  Com  relação  ao  primeiro  mecanismo  de  interação  já  citado,  tem­se  a  participação  do  antibiótico rifampicina, atuando como indutor enzimático e diminuindo assim a eficácia terapêutica  do estrogênio. 17  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Já o segundo mecanismo de interação ocorre pela participação do antibiótico ampicilina e  também  de  outros  fármacos  do  grupo  das  penicilinas  (como  a  amoxicilina),  que  impedem  o  processo de hidrólise realizado por bactérias no intestino.  Esse processo é importante porque proporciona reabsorção intestinal do estrogênio. Com  a  inibição desse processo, o estrogênio sofrerá uma diminuição na circulação êntero­hepática e  mais rápida excreção.  Dissulfiram + Metronidazol  O fármaco dissulfiram inibe a enzima acetaldeído desidrogenase, responsável pela catálise  de  acetaldeído  (metabólito  intermediário  do  etanol)  em  acetato.  Dessa  maneira,  promove  um  acúmulo  de  acetaldeído  e  consequentes  reações  indesejáveis  aos  pacientes  dependentes  de  etanol (álcool) como: irritabilidade, calor, rubor facial, sudorese, entre outros.  Esse tratamento é utilizado para que o paciente associe a ingestão de bebidas alcoólicas  com os efeitos provocados pelo medicamento.  Somado a esse efeito,  tem­se o fármaco metronidazol que é um fármaco antimicrobiano  com propriedade inibidora enzimática. Diante dessa propriedade, o efeito do fármaco dissulfiram  será  aumentado,  podendo  ocasionar  as  denominadas  reações  acetaldeídicas,  que  causam  delírios e alucinações, além dos efeitos citados anteriormente.  Portanto,  essa  não  é  uma  interação  vantajosa,  especialmente  se  os  fármacos  forem  administrados simultaneamente com bebidas alcoólicas.  Tetraciclinas + Cálcio  Trata­se  de  uma  interação  bem  conhecida,  que  ocorre  também  com  sais  de magnésio.  Nessa interação será formado um complexo químico precipitável, também chamado de quelato, o  qual  não  será  absorvido.  Assim,  haverá  uma  diminuição  da  eficácia  terapêutica  antimicrobiana  (pois, as tetraciclinas são antibióticos).  Esse é um exemplo que ilustra orientações inadequadas que ocorrem no cotidiano sobre  como  administrar  antibióticos.  Já  que  muitos  profissionais  advertem  um  paciente  falando  que  todos  os  antibióticos  devem  ser  administrados  com  leite;  e  a  interação  do  leite  (pois,  o  leite 20  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  oxigênio da molécula de O2  é  incorporado na molécula do  substrato orgânico, o outro átomo é  reduzido a H2O.  As mono­oxigenases  requerem  dois  substratos  que  funcionam  como  redutores  dos  dois  átomos de oxigênio do O2. O substrato principal (no caso o fármaco) recebe um dos dois átomos  de oxigênio e o  co­substrato  (no  caso do CYP é a nicotinamida adenina dinucleotídeo  fosfato  ­  NADPH)  fornece  átomos  de  hidrogênio  para  reduzir  o  segundo  átomo  de  oxigênio  a  água  (Lehninger, 1986).  Isoformas do CYP  O  CYP  apresenta  várias  isoformas,  que  são  formas  múltiplas  de  uma  mesma  enzima,  catalisando  o  mesmo  tipo  de  reação  (neste  caso  de  oxidação)  apresentando  afinidade  por  substratos diferentes, biotransformando, portanto, fármacos distintos.  Além disso,  as  isoformas diferem na sua distribuição pelo organismo e na  regulação de  sua  atividade,  apresentando  diferentes  inibidores,  indutores  e  fármacos  marcadores.  Esses  últimos são utilizados para a determinação da atividade de cada isoforma e, por isso, são também  substratos das mesmas.  As  enzimas  envolvidas  na  biotransformação  de  fármacos  em  humanos  pertencem  às  famílias 1, 2, 3 e 4 (Nelson et al., 1996 citado por  Greghi, 2002).  Aproximadamente  70%  do  CYP  hepático  são  constituídos  pelas  isoformas  CYP1A2,  CYP2A6,  CYP2B6,  CYP2C,  CYP2D6,  CYP2E1  e  CYP3A.  Entre  esses  o  CYP3A  (CYP3A4  e  CYP3A5) e o CYP2C  (principalmente o CYP2C9 e 2C19)  são as  subfamílias mais abundantes,  responsáveis por 30% e 20% respectivamente do CYP  total. As outras  isoformas apresentam a  seguinte  contribuição para o CYP  total: CYP1A2 em 13%, CYP2E1 em 7%, CYP2A6 em 4% e  CYP2D6 em 2% (Lin & Lu, 1998 citados por Greghi, 2002).  Há mais de trinta isoformas do CYP, as quais são classificadas de acordo com as  convenções da biologia molecular e identificadas por um número arábico indicando  a família (membros de uma mesma família são os que apresentam mais de 40% de  aminoácidos idênticos); seguido de uma letra em caixa alta que indica a subfamília  (55%  de  aminoácidos  idênticos)  e  um  outro  número  representando  o  gene  na  subfamília, por exemplo: CYP1A2. 21  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Uma avaliação do mecanismo de clearance metabólico de 315 fármacos diferentes (Bertz  & Granneman, 1999 citados por Greghi, 2002) revelou que 56% são eliminadas primariamente por  meio da ação das várias isoformas do CYP.  O conceito que a maioria das oxidações de fármacos é catalisada por um pequeno número  de enzimas é importante na prevenção e identificação das possíveis interações medicamentosas  envolvendo a biotransformação dos fármacos (Greghi, 2002).  A CYP3A4 foi a mais  importante (50%), seguida pela CYP2D6 (20%), CYP2C9 e  CYP2C19  (15%)  e  o  restante  era  biotransformado  pelas  CYP2E1,  CYP1A2,  CYP2A6  entre  outras,  de modo  que  podemos  estimar  que  90%  das  reações  de  oxidação dos  fármacos em humanos podem ser atribuídas a essas  sete enzimas  principais. 22  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Inúmeros alimentos interferem na ação farmacológica dos fármacos, todavia, fármacos  também podem interferir no efeito dos alimentos. Nesta aula, serão apresentadas as  classificações das interações fármacoalimento, bem como os alimentos que interferem na  absorção e na eliminação de fármacos, com a menção de alguns exemplos e manifestações  clínicas decorrentes.  AULA 06 • INTERAÇÕES FÁRMACOALIMENTO  Classificações  As  interações  entre nutrientes  e  fármacos  podem  alterar  a  disponibilidade,  a ação  ou  a  toxicidade de uma dessas substâncias ou de ambas. Elas podem ser físico­químicas, fisiológicas  e patofisiológicas (Roe, 1985; Roe, 1993 citados por Moura, 2002).  A  natureza  das  diferentes  interações  pode  apresentar  as  seguintes  situações  (Truswell,  1975 citado por Moura, 2002):  • Alguns nutrientes podem influenciar no processo de absorção de fármacos.  •  Alguns  nutrientes  podem  alterar  o  processo  de  biotransformação  de  algumas  substâncias.  • Alterações na excreção de fármacos podem ocorrer por influência de nutrientes.  • O estado nutricional pode interferir sobre o metabolismo de certos fármacos, diminuindo  ou anulando seu potencial terapêutico ou aumentando seu efeito tóxico.  Interações  físico­químicas  são  caracterizadas  por  complexações  entre  componentes alimentares e os fármacos.  As  fisiológicas  incluem as modificações  induzidas por medicamentos no apetite,  digestão, esvaziamento gástrico, biotransformação e clearance renal.  As  patofisiológicas  ocorrem  quando  os  fármacos  prejudicam  a  absorção  e/ou  inibição do processo metabólico de nutrientes.  (Toothaker & Welling, 1980; Thomas, 1995 citados por Moura, 2002.) 25  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  e pães acidificam a urina, tendo como consequência o aumento da excreção renal de anfetaminas  e outros fármacos básicos (Trovato et al., 1991; Basile, 1994 citados por Moura, 2002).  Outros exemplos de manifestações clínicas decorrentes das interações:  • colestiramina + folato, vitamina B12 = anemia.  • colchicina,etanol + lipídios = esteatorreia.  • fenobarbital,difenilidantoína + vitamina D = osteomalacia.  • isoniazida + vitamina B6 = neuropatia periférica.  • diuréticos (tiazídicos) + potássio, sódio = fraqueza muscular,confusão mental, hipotensão.  • hidróxido de alumínio + fosfato = hipofosfatemia.  • oxalatos, fitatos + cálcio = tetania.  • tetraciclinas + cálcio = pigmentação castanha nos dentes. 26  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Os fármacos anti­inflamatórios são amplamente utilizados e o agravante refere­se à  automedicação, contribuindo com a exacerbação de efeitos colaterais e interações  medicamentosas desvantajosas. Nesta aula serão abordadas algumas interações  medicamentosas descritas na literatura com fármacos anti­inflamatórios não­esteróides e  esteróides.  AULA 07 • INTERAÇÕES COM ANTI­INFLAMATÓRIOS  Interações com anti­inflamatórios não­esteróides  Os  anti­inflamatórios  não­esteróides  (AINEs)  inibem  a  síntese  de  prostaglandinas  e  tromboxanos  e,  dessa  forma,  possíveis  interações  podem  ocorrer  com  medicamentos  que  dependem de níveis séricos desses mediadores químicos.  Outro  fator  relevante é o alto grau de  ligação protéica desse grupo de  fármacos,  a qual  pode  predispô­los  a  interações  com  outras  drogas  que  também  apresentam  essa  mesma  característica (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007).  Os AINES estão associados à nefrotoxicidade, particularmente quando o uso é crônico ou  quando é utilizado em combinação com outro AINE.  Interações com fármacos anti­hipertensivos  As  classes  mais  comuns  de  anti­hipertensivos  são  os  IECA  (inibidores  da  enzima  conversora de angiotensina), tais como captopril, enalapril, fosinopril e lisinopril; os diuréticos, tais  como  furosemida,  ácido  etacrínico  e  hidroclorotiazida;  e  os  beta­bloqueadores,  tais  como  propranolol, nadolol, metoprolol e atenolol. Esses medicamentos necessitam das prostaglandinas  (PGs) renais para exercerem o seu mecanismo de ação (Houston, 1991 citado por Bergamaschi,  2007).  As  PGs  renais  modulam  a  vasodilatação,  a  filtração  glomerular,  a  secreção  tubular  de  sódio/água  e  o  sistema  renina­angiotensina­aldosterona,  os  quais  são  fatores  essenciais  no 27  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  controle  da  pressão arterial.  As PGs  são ainda mais  importantes  em pacientes  hipertensos,  os  quais possuem baixa produção de renina (Dowd et al., 2001 citado por Bergamaschi, 2007).  Assim, os AINEs são considerados uma classe terapêutica  importante, uma vez que são  muito prescritos,  e,  além disso,  são  utilizados  como automedicação;  o  que  destaca  o papel  do  farmacêutico, especialmente na identificação de interações medicamentosas.  Nas  interações  com  anti­hipertensivos,  AINEs  podem  diminuir  a  ação  desses  fármacos,  pois inibem a síntese de prostaglandinas renais.  Os beta­bloquedores  reduzem a pressão por diversos mecanismos,  incluindo o aumento  de prostaglandinas circulantes. Seu efeito pode também ser inibido pelos AINEs, devido à inibição  da  síntese dessas prostaglandinas  circulantes. Os  AINEs podem  também  interferir  com a  ação  dos diuréticos, pois reduzem a eficácia na secreção de sódio, podendo provocar um aumento na  pressão  arterial  e  afetar  a  atividade  da  renina  plasmática,  a  qual  controla  o  sistema  renina­  angiotensina­aldosterona (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007).  AINEs + Lítio  Foi sugerido que os AINEs poderiam aumentar a concentração plasmática do lítio através  da  redução  da  taxa  de  filtração  glomerular,  devido  à  inibição  da  síntese  de  prostaglandinas  (Wilting et al., 2005 citado por Bergamaschi, 2007). Com esse relato de interação medicamentosa,  constatamos  a  necessidade  de monitoramento,  pois  o  lítio  exibe  toxicidade,  comprometendo  o  funcionamento hepático e renal.  Em  indivíduos  com a  função  renal  comprometida e/ou  volume  intravascular diminuído, a  administração concomitante de rofecoxibe e lítio pode ocasionar uma intoxicação.  Interações com antimicrobianos  Conforme  será  destacado  na  próxima  aula,  os  principais mecanismos  de  interação  que  ocorrem com esse grupo de fármacos estão relacionados com a competitividade desses fármacos  pela ligação às proteínas plasmáticas (sendo os fármacos que apresentam alto grau de ligação os  mais  afetados)  e  a  capacidade  de  alguns  fármacos  de  inibir  as  enzimas  do  citocromo  P450.  Ambos  os  mecanismos  apresentam  como  consequência  o  aumento  dos  níveis  plasmáticos  desses fármacos (Moore et al., 1999 citado por Bergamaschi, 2007). UNINOVE secoo risada ova do Juh INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS De modo complementar, os cuidados na utilização dos contraceptivos deve sempre existir, pois o comprometimento da eficácia destes fármacos pode levar à gravidez não planejada. 31  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Esta aula tem o propósito de destacar as interações medicamentosas com  antimicrobianos, mais especificamente com os antibióticos, considerando as mais relatadas pela  literatura disponível sobre o assunto. Além disso, serão apresentados prováveis mecanismos  farmacocinéticos, bem como exemplos de associações medicamentosas entre antimicrobianos,  utilizadas na prática clínica.  AULA 08 • INTERAÇÕES COM ANTIMICROBIANOS  Prováveis mecanismos farmacocinéticos de interação medicamentosa  Ambos os mecanismos apresentam como consequência o aumento dos níveis plasmáticos  desses  fármacos.  Para  essas  interações,  especial  atenção  deve  ser  dada  aos  fármacos  que  apresentam  baixo  índice  terapêutico,  uma  vez  que  pequenos  aumentos  na  sua  concentração  plasmática  podem  causar  sérios  prejuízos  ao  indivíduo  (Moore  et  al.,  1999  citado  por  Bergamaschi, 2007).  Temos como exemplo:  lítio, digoxina, digitoxina, varfarina e dicumarol, podem apresentar  toxicidade  relevante,  quando  associados  aos  inúmeros  antimicrobianos,  devido  à  elevação  das  suas concentrações plasmáticas.  Quando falamos de interações medicamentosas na farmacocinética, mais especificamente  na distribuição e biotransformação, devemos  relembrar os fatores que  interferem nessas etapas  (assunto abordado nas aulas  iniciais), pois além das  interações documentadas e considerações  sobre  fármacos  que  exibem  toxicidade,  há  suscetibilidades  ditas  individuais,  como  exemplo:  polimorfismo, idade e comorbidades.  Somando a esses  fatos, o profissional  deve conhecer bem os mecanismos de ação dos  antimicrobianos,  bem  como  os  princípios  da  antibioticoterapia,  para  direcionar  a  análise  das  interações medicamentosas e garantir adesão ao tratamento.  Os  principais  mecanismos  de  interação  que  ocorrem  com  esse  grupo  de  fármacos  estão relacionados com a competitividade desses pela ligação às proteínas plasmáticas  (sendo  os  fármacos  que  apresentam  alto  grau  de  ligação  os  mais  afetados)  e  a  capacidade de alguns fármacos de inibir as enzimas do citocromo P450. 32  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Exemplos de associações medicamentosas utilizadas na prática clínica  Sulfametoxazol + Trimetropim  Essa é considerada uma associação medicamentosa bastante utilizada na prática clínica,  com relação à antibioticoterapia, pois o fármaco sulfametoxazol (SMT) é um antibiótico do grupo  das  sulfonamidas  (conhecido  como  sulfas),  que  atua  no  metabolismo  da  bactéria  inibindo  a  enzima diidropteroato sintase,  responsável pela catálise do ácido paraminobenzóico  (PABA) em  ácido diidrofólico, a fim de garantir um efeito bacteriostático.  Tal efeito, todavia, terá a adição do fármaco trimetropim (TMP) devido à inibição da enzima  diidrofolato redutase, responsável pela catálise de ácido diidrofólico em ácido tetraidrofólico.  Ambos os fármacos, isoladamente garantem um efeito bacteriostático; porém, associados  ocasionam  um  efeito  bactericida  (efeito  capaz  de  matar  a  bactéria).  Essas  terminologias:  bacteriostático e bactericida serão tratadas mais adiante.  O  esquema  a  seguir,  ilustra  os  mecanismos  de  ação  associados,  explicados  no  texto  acima. UNINOVE secoo risada ova do Juh INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Glicosídios Digitálicos Aumentam o efeito digitálico: * Eritromicina (NP). * Penicilina (NE). * Rifampicina (NE). Conforme apresentado na aula 3, as siglas NP, P e NE significam, respectivamente: não previsível, previsível e não estabelecida. 35, 36  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Nesta aula serão apresentadas interações medicamentosas com os fármacos anti­  retrovirais, destacando o provável mecanismo, efeito e conduta clínica necessária para minimizar  as consequências das interações.  AULA 09 • INTERAÇÕES COM ANTI­RETROVIRAIS  A  adesão  ao  tratamento  é  tão  ou  mais  importante  na  síndrome  da  imunodeficiência  adquirida  (Aids).  O  uso  incorreto  dos  anti­retrovirais  está  relacionado  diretamente  à  falência  terapêutica e a reações adversas, facilitando a emergência de cepas do vírus da imunodeficiência  humana (HIV) resistentes aos medicamentos existentes.  A  combinação  de  fármacos  aumenta  as  possibilidades  de  interação  medicamentosa,  comum entre os próprios fármacos anti­retrovirais.  Entre  os  fármacos  anti­retrovirais,  os  inibidores  de  protease  (IPs)  são  os  que  mais  apresentam  interações,  quer  com  outros  anti­retrovirais,  quer  com  fármacos  antidepressivos,  antimicrobianos, anticonvulsivantes e anti­ulcerosos (McCabe, 2007 citado por Sisca, 2008).  Veja tabelas que apresentam algumas interações medicamentosas disponível no ambiente  de estudo.  Como  o  número  e  as  combinações  disponíveis  são  limitados,  o  uso  inadequado  e  irregular  desses  anti­retrovirais  pode  criar  situações  nas  quais  serão  necessárias  combinações com mais de quatro fármacos, o que acaba por comprometer ainda mais  a adesão, e garantir crescentes interações medicamentosas (Lignani et al., 2001 citado  por Sisca et al., 2008).  Essas interações podem aumentar o número de reações adversas e com isso dificultar  a  adesão  à  terapia  anti­retroviral  ou  até mesmo  o  abandono  desta,  sendo  também  fatais  ao  paciente,  uma  vez  que  os  próprios  anti­retrovirais  exibem  citotoxicidade  (Sisca, 2008). 37  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  A partir  do exposto,  podemos constatar  que há  inúmeras  interações  com  fármacos anti­  retrovirais.  Com um monitoramento  e  acompanhamento  contínuo do paciente,  analisando  cada  caso clínico e confrontando com exames  laboratoriais, é possível verificar a eficácia  terapêutica  e/ou quadros de toxicidade. 40  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Estimulantes do SNC: Nesse grupo, há dois tipos de fármacos que atuam primariamente  estimulando  o  SNC  –  os  estimulantes  psicomotores  e  os  psicotomiméticos  ou  alucinógenos  (tabela  abaixo). Enquanto os primeiros provocam excitação e euforia, diminuem a  sensação de  fadiga e aumentam a atividade motora, os últimos promovem profundas alterações nos padrões  de  pensamento  e  comportamento.  Embora  os  estimulantes  do  SNC  apresentem  poucos  usos  clínicos, são discutidos aqui por causa de sua importância em toxicologia.  Estimulantes psicomotores  Estimulantes psicotomiméticos  Anfetaminas, xantinas (cafeína,  teobromina e teofilina), cocaína,  metilfenidato e nicotina).  Dietilamida do ácido lisérgico (LSD),  fenciclidina (PCP) e tetra­hidrocanabinol  (THC).  As  anfetaminas  inibem  a monoaminoxidase  e  aumentam  a  liberação  de  catecolaminas,  resultando em elevação dos níveis desses neurotransmissores na fenda sináptica.  As  xantinas  atuam  por  meio  de  aumentos  nos  níveis  intracelulares  de  adenosina  monofosfato  cíclico  (AMPc)  e  guanosina  monofosfato  cíclico  (GMPc)  devido  à  inibição  de  fosfodiesterases. Também inibem receptores de adenosina do SNC.  A  cocaína  bloqueia  a  recaptação  de  noradrenalina,  serotonina  e  dopamina  nas  terminações  pré­sinápticas.  Esse  bloqueio  potencializa  os  efeitos  periféricos  e  no SNC  desses  neurotransmissores.  O metilfenidato é um derivado anfetamínico e atua basicamente da mesma forma que as  anfetaminas. É utilizado no tratamento da síndrome de déficit de atenção.  A  nicotina  promove  estímulo  ganglionar  em  doses  baixas  e  bloqueio,  em  doses  altas.  Também atua em receptores específicos no SNC.  O LSD é um agonista de receptores de serotonina.  O  PCP,  assim  como  a  cocaína,  inibe  a  recaptação  de  dopamina,  serotonina  e  noradrenalina e é um anticolinérgico.  O THC é o principal alcalóide encontrado na maconha. Embora existam receptores para o  THC no SNC, seu mecanismo de ação é desconhecido. 41  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Interações  medicamentosas:  Em  razão  de  seus  efeitos  cardiovasculares  (palpitações,  arritmias,  hipertensão,  dor  anginosa  e  colapso  circulatório),  as  anfetaminas  não  devem  ser  utilizadas  em  pacientes  com  problemas  cardíacos  ou  que  fazem  uso  de  inibidores  da  monoaminoxidase (exarcebação dos sintomas).  O haloperidol e outros neurolépticos podem bloquear a ação alucinatória do LSD.  Antidepressivos:  são  fármacos  utilizados  no  tratamento  das  diferentes  formas  de  depressão. São classificados, especialmente, em quatro grupos: antidepressivos tricíclicos (ADTs)  (inibem  a  recaptação  de  noradrenalina  e  serotonina),  inibidores  seletivos  da  recaptação  de  serotonina (ISRSs), inibidores da monoaminooxidase (iMAO) e fármacos utilizados no tratamento  da mania.  ADTs  ISRSs  iMAO  Tratamento da mania  Amitriptilina  Amoxapina  Desipramina Doxepina  Fluoxetina  Fluvoxamina  Nefazodona  Paroxetina  Isocarboxazida  Fenelzina  Tranilcipromina  Imipramina  Sertralina  Maprotilina Nortriptilina  Protriptilina  Trazodona  Venlafaxina  Trimipramina  Antidepressivos  Sais de lítio  Interações medicamentosas  ADTs:  Aspirina  e  fenilbutazona  aumentam  os  efeitos  dos  ADTs  porque  diminuem  sua  ligação  à albumina  plasmática,  aumentando  sua  disponibilidade no SNC;  neuroléticos  e alguns  esteróides  diminuem  o  metabolismo  hepático  dos  ADTs  e  aumentam  seus  efeitos;  os  ADTs  potencializam  os  efeitos  do  álcool,  podendo  provocar  sedação  tóxica  e  depressão  respiratória  fatal; o uso concomitante de ADTs e  iMAO pode provocar potencialização mútua, caracterizada  por hipertensão, hiperpirexia, convulsões e coma.  ISRSs:  Não  devem  ser  utilizados  com  os  iMAO  devido  ao  risco  letal  de  “síndrome  da  serotonina”,  caracterizada  por  tremores,  hipertensão  e  colapso  cardiovascular.  Requerem­se  períodos de seis semanas para que o outro fármaco possa ser administrado.  iMAO:  Seu  uso  concomitante  com  tiramina  (presente  em  queijos  maturados,  fígado  de  galinha,  cerveja  e  vinho  tinto)  provoca  liberação  de  grande  quantidade  de  catecolaminas, 42  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  causando  cefaleia,  taquicardia,  náuseas,  hipertensão,  arritmia  cardíaca  e  acidente  vascular  cerebral.  Neurolépticos  (antipsicóticos  ou  tranquilizantes  maiores):  São  empregados  primariamente  no  tratamento  da  esquizofrenia,  mas  também  são  eficazes  em  outros  estados  psicóticos, como os de mania e delírio. São divididos em:  • Fenotiazínicos: clorpromazina, flufenazina, prometazina, tioridazina.  • Benzisoxazóis: risperidona.  • Dibenzodiazepínicos: clozapina.  • Butirofenonas: haloperidol.  • Tioxantenos: tiotixeno.  Interações  medicamentosas:  A  clorpromazina,  flufenazina  e  o  haloperidol,  quando  associados  com  drogas  agonistas  adrenérgicas  (adrenalina,  noradrenalina,  dobutamina,  por  exemplo), podem apresentar severa hipotensão e taquicardia.  A clorpromazina, quando associada à cisaprida, pode ocasionar arritmias graves e colocar  em risco a vida do paciente.  O haloperidol  interage com sais de  lítio, podendo provocar, encefalopatias,  leucocitose e  alterações de consciência.  A clorpromazina e a flufenazina, quando associadas a drogas anti­hipertensivas, causam  hipotensão aditiva. Esse efeito é maior quando haloperidol e metildopa são administrados juntos  (maior toxicidade).  A clorpromazina, quando associada à dipirona, pode provocar hipotermia grave.  Anticonvulsivantes:  São  fármacos  empregados  principalmente  no  tratamento  da  epilepsia.  Os  principais  exemplos  são  fenitoína,  carbamazepina,  primidona,  ácido  valpróico,  fenobarbital, etosuximida, alprazolam, clonazepam e diazepam.  Interações medicamentosas: Os anticonvulsivantes, quando associados a antipsicóticos,  podem  ter  seu efeito diminuído,  com  risco de aparecimento  de  crises epilética.  Um  outro  risco  associado a essa interação é a depressão aditiva do SNC.  A  associação  entre  fenitoína  e  sulfas,  cloranfenicol,  dicumarol  ou  isoniazida  pode  apresentar  um  aumento  do  efeito  da  primeira  com  risco  de  toxicidade,  tornando­se  necessário  ajustar a dose de fenitoína. 45  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Já os diuréticos e inibidores da ECA são mais favoráveis em idosos que os β­bloqueadores  e os antagonistas de angiotensina II.  A hipertensão também pode coexistir com outras doenças que podem ser agravadas pelos  fármacos anti­hipertensivos. Nesses casos, é  importante escolher os fármacos anti­hipertensivos  para cada paciente em particular. A tabela abaixo mostra a terapêutica preferencial em pacientes  hipertensos com várias moléstias concomitantes.  Moléstia associada  Fármaco comumente usado  Fármaco alternativo  Angina pectoris  β­bloqueadores e bloqueadores  dos canais de cálcio.  Diuréticos e inibidores da ECA.  Diabetes (tipo I)  Inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de  Hiperlipidemia  Inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de  Insuficiência cardíaca  Diuréticos e inibidores da ECA.  Infarto do miocárdio  β­bloqueadores e inibidores da ECA.  Diuréticos e bloqueadores dos  canais de cálcio.  Doença renal crônica  Diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio.  β­bloqueadores e inibidores da  ECA.  Asma e doença pulmonar crônica  Diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio.  Inibidores da ECA.  Interações medicamentosas: A administração concomitante de diuréticos tiazídicos ou de  alça e digoxina (fármaco empregado no tratamento de insuficiência cardíaca) predispõe o paciente  à  intoxicação pelo último, por causa da hipocalemia  (diminuição na concentração sanguínea de  potássio)  provocada  pelos  referidos  diuréticos.  Isso  pode  ser  evitado  pelo  uso  de  diuréticos  poupadores de potássio ou por suplementação com cloreto de potássio.  O verapamil desloca a digoxina dos seus locais de ligação às proteínas plasmáticas e pode  aumentar os níveis de digoxina em 50 a 75%, predispondo o paciente à  intoxicação e  isso pode  requerer a redução na dose de digoxina.  O  uso  concomitante  de  cimetidina  e  propanolol  aumenta  os  níveis  plasmáticos  do  anti­  hipertensivo, levando a maior incidência de efeitos colaterais e toxicidade.  Os  anti­inflamatórios  não­esteroidais  (AINEs)  diminuem  o  efeito  anti­hipertensivo  do  propanolol. Os AINEs também podem bloquear os efeitos anti­hipertensivos dos diuréticos, α e β­  bloqueadores, e antagonistas da angiotensina II. 46  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  De  um  modo  geral,  os  anti­hipertensivos  têm  seus  efeitos  diminuídos  quando  administrados concomitantemente com antidepressivos.  A administração de  clonidina e propanolol  pode aumentar a pressão arterial e ocasionar  um risco de vida para o paciente.  Observação:  Vale  ressaltar  que  os  anti­hipertensivos  são  fármacos  cuja  dosagem  deve  ser extremamente controlada e a administração de combinações desses agentes para tratamento  da hipertensão deve ser cautelosa, devido ao risco de descontrole da pressão arterial. 47  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Nesta aula serão apresentados os prováveis mecanismos de interação medicamentosa com os  fármacos anticoagulantes, bem como as interações documentadas e efeitos. Além disso, há uma  breve abordagem sobre interações com alimentos e fitoterápicos. O risco de hemorragias também  será apresentado, diante da interação de anticoagulantes com a vitamina K.  AULA 12 • INTERAÇÕES COM ANTICOAGULANTES  Considerações Gerais  Os  fármacos  antivitamina  K  (AVK),  cumarínicos  ou  anticoagulantes  orais,  como  por  exemplo  a mais  comumente  usada  varfarina  (composto  4­hidroxicumarina),  são  administrados,  por mais de sessenta anos, como profiláticas e para tratamento de fenômenos tromboembólicos,  inibindo a enzima hepática vitamina K epóxi­redutase, os fatores II, VII,  IX e X e proteínas C e S  (Klack e Carvalho, 2006).  Entre  os  fármacos  anticoagulantes,  a  varfarina  vem  demonstrando  várias  interações  medicamentosas.  A  varfarina  tem  eficácia  comprovada  para  o  uso  profilático  em  embolias  pulmonares  e  sistêmicas  em  portadores  de  válvulas  cardíacas  artificiais,  tromboses  venosas,  enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e fibrilação atrial.  É  um  fármaco que possui grande  variabilidade de dose –  resposta,  devido  às  inúmeras  interações alimentares (alimentos ricos em vitamina K), medicamentosas (antibióticos, hormônios,  anti­inflamatórios não­esteroidais), produtos naturais (chás, como erva de São João) e interações  sem mecanismos identificados.  Prováveis mecanismos de interação medicamentosa e interações  documentadas  Os fármacos que interagem com a ação da varfarina podem tanto potencializar, como inibir  a atividade coagulante.  A tabela a seguir,  relaciona interações medicamentosas documentadas com os fármacos  anticoagulantes, ou seja, fármacos que diminuem e aumentam a eficácia anticoagulante. 50  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  A insulina e o glucagon são dois hormônios peptídicos produzidos e secretados pelo  pâncreas e desempenham um importante papel na regulação do metabolismo do organismo e  contribuem para a manutenção da homeostase da glicose. Uma falta absoluta ou relativa de  insulina (diabetes) pode acarretar grave hiperglicemia. O uso de agentes hipoglicemiantes pode  controlar a morbidez e reduzir a mortalidade associadas com o diabetes. Além disso, há  interações medicamentosas importantes com esses fármacos, que serão destacadas nesta aula.  AULA 13 • INTERAÇÕES COM ANTIDIABÉTICOS  Introdução  O  diabetes  não  é  uma  doença  única.  Ao  invés  disso,  é  um  grupo  heterogêneo  de  síndromes,  todas  caracterizadas  por  elevação  da  glicose  sanguínea  causada  por  deficiência  absoluta ou relativa de insulina.  Os  diabéticos  podem  ser  divididos  em  dois  grupos,  com  base  em  sua  necessidade  de  insulina:  aqueles  que  apresentam  diabetes  insulino­dependente  (ou  tipo  I)  e  os  portadores  do  diabetes não­insulino­dependente (ou tipo II). Daremos ênfase ao daibetes tipo II, seu tratamento  e interações medicamentosas envolvendo os fármacos empregados.  No  diabetes  tipo  II,  o  pâncreas  retém  sua  capacidade  de  produzir  insulina,  porém  em  quantidades  insuficientes  para  manter  a  homeostase  da  glicose.  O  diabetes  tipo  II,  frequentemente,  é  acompanhado  de  resistência  à  insulina  nos  órgãos­alvo,  o  que  limita  a  responsividade tanto à insulina endógena quanto à exógena.  Assim  sendo,  o  objetivo  do  tratamento  de  pacientes  que  sofrem  de  diabetes  tipo  II  é  manter concentrações de glicose sanguínea dentro de limites normais e prevenir o aparecimento  das  complicações  tardias  da  doença,  o  que  é  feito  por  meio  do  emprego  de  fármacos  hipoglicemiantes orais.  Pode ser necessário recorrer à terapia com insulina para conseguir níveis satisfatórios de  glicose sérica.  Os  agentes  hipoglicemiantes  orais  não  devem  ser  administrados  em  pacientes  com  diabetes  tipo  I  e  estão  resumidos  na  tabela  a  seguir.  Esses  fármacos  apresentam  melhores 51  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  resultados  em  indivíduos  nos  quais  a  doença  apareceu  após  os  40  anos  e  com  histórico  de  diabetes inferior a 5 anos.  Pacientes  com doença manifestada por período  longo podem  requerer uma combinação  de fármaco hipoglicemiante e insulina para controlar a hiperglicemia.  Grupo de fármacos  Mecanismo de ação  Exemplos  Sulfoniluréias  Estímulo da liberação de insulina;  redução dos níveis sanguíneos de  glucagon e aumento da ligação de  insulina a tecidos­alvo e receptores.  Tolbutamida  Gliburida  Glipizida  Clorpropamida  Biguanidas  Diferem  das  sulfoniluréias  pelo  fato  de  não  estimularem  a  secreção  de  insulina;  diminuição  da  liberação  hepática  de  glicose  pela  inibição  da  gliconeogênese.  Metformina (principal  representante do  grupo)  Inibidor da α­  glicosidase  Inibição  da  α­glicosidase  na  borda  da  escova  intestinal,  diminuindo,  assim,  a  absorção  de  amido  e  dissacarídeos.  Consequentemente,  atenuação  no  aumento  pós­prandial  da  glicose  sanguínea.  Acarbose  As sulfoniluréias são contra­indicadas para pacientes portadores de insuficiência hepática  ou renal, que provoca acúmulo dos medicamentos no organismo com possível hipoglicemia. Isso  porque esses fármacos são metabolizados no fígado e eliminados por via urinária ou biliar.  Devido aos seus mecanismos de ação diferentes, o risco de hipoglicemia com metformina  é  menor  do  que  com  os  agentes  derivados  da  sulfoniluréia.  A  metformina  possui  ainda  a  importante propriedade de  reduzir a hiperlipidemia, um  fator de  risco associado com o diabetes  tipo II.  Assim como a metformina, a acarbose não provoca hipoglicemia, porque não estimula a  liberação de insulina, nem reforça a ação do hormônio nos tecidos periféricos.  Interações  medicamentosas:  A  figura  a  seguir  resume  algumas  das  interações  dos  fármacos hipoglicemiantes orais com outros medicamentos. 52  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  A clorpropamida,  se utilizada concomitantemente  com  ingestão de álcool, pode provocar  maior  hipoglicemia  e  hipotensão.  Não  deve  ser  utilizada  em  idosos,  porque  seus  efeitos  são  extremamente prolongados e possui a mais alta  incidência de efeitos colaterais desse grupo de  fármacos, causando hiponatremia (diminuição nos níveis séricos de sódio) e hipoglicemia.  A metformina, quando utilizada cronicamente, pode interferir na absorção da vitamina B12.  Os  corticosteróides  (por  exemplo,  os  anti­inflamatórios  esteróides),  por  induzirem  a  gliconeogênese, diminuem o efeito dos hipoglicemiantes orais.  Interações medicamentosas documentadas  Principais antidiabéticos na prática clínica  Glibenclamida  •  Diminuição  do  efeito  hipoglicemiante:  adrenalina,  aminoglutetimida,  clorpromazina  e  demais  fenotiazinas,  colestiramina,  alcalinizantes  urinários,  estrógenos,  rifampicinas,  ácido nicotínico, fenitoína, isoniazida, furosemida, acetazolamida.  •  Corticóides,  contraceptivos  orais  e  diuréticos  tiazídicos  aumentam  a  resistência  à  insulina. Barbitúricos induzem seu metabolismo. 55  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Identificaram­se fármacos que diminuem a fertilidade por uma série de mecanismos  diferentes e que podem ser utilizados como contraceptivos, isto é, para evitar a gravidez. O  propósito desta aula é ressaltar as interações medicamentosas que podem comprometer a  eficácia terapêutica dos anticoncepcionais administrados por via oral.  AULA 14 • INTERAÇÕES COM CONTRACEPTIVOS  Hormônios esteróides  Compreendem  os  hormônios  sexuais  (androgênios,  progestágenos  e  estrogênios)  e  aqueles  produzidos  pelo  córtex  das  glândulas  supra­renais.  Daremos  atenção  especial  aos  estrogênios  e  progestágenos  por  serem  aqueles  empregados  na  contracepção.  O  esquema  a  seguir lista os principais representantes dessas duas classes de hormônios.  Classes principais de contraceptivos  Terapia  combinada:  Consiste  em  uma  combinação  de  um  estrógeno  (normammente,  etinil­estradiol  ou  mestranol)  com  um  progestágeno.  Contém  uma  dose  baixa  constante  de  estrógeno  administrada  durante  21  dias,  com  dose  concomitante  baixa,  porém  crescente,  de  progestágeno em três períodos de sete dias sucessivos (“regime trifásico”). Os comprimidos são 56  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  tomados durante 21 dias e, em seguida, há período de abstinência de sete dias, para indução da  menstruação.  Comprimidos  de  progestágenos:  Contêm  apenas  progestágeno,  geralmente  noretindrona ou norgestrel  (“minipílulas”)  e  são  tomados diariamente de modo  ininterrupto. São  menos  eficazes  que  a  terapia  combinada  e  provocam  menstruações  irregulares  mais  frequentemente.  Implantes  com  progestágenos:  Baseiam­se  no  uso  de  cápsulas  subepidérmicas  de  levonorgestrel,  colocadas  na  parte  superior  do braço. O  progestágeno  é  liberado  lentamente  e  confere  proteção  contraceptiva  por  cerca  de  cinco  anos.  Após  o  implante,  o  método  de  contracepção  já  não  depende mais  da  paciente,  o  que  talvez  explique  o  baixo  índice  de  falha  desse método. Pode provocar sangramentos irregulares e enxaqueca.  Contracepção  pós­coito:  Emprega  estrógenos  em  altas  doses  (por  exemplo,  etinil­  estradiol  ou dietilestilbestrol)  administrados  dentro  de  72 horas  após  o  coito  e mantido  durante  cinco dias adicionais, duas vezes por dia (“pílula do dia seguinte”). Outra possibilidade são duas  doses de etinil­estradiol + norgestrel dadas dentro de 72 horas após o coito, seguidas por outras  duas doses, doze horas mais tarde. Tem sido usada uma dose única de mifepristona.  Mecanismo de ação  O estrógeno ativa o mecanismo de retroalimentação negativa sobre a liberação hipofisária  de  LH  (hormônio  luteinizante)  e  FSH  (hormônio  folículo­estimulante),  diminuindo  suas  concentrações  e  evitando,  dessa  forma,  a  ovulação  (liberação  do  ovócito  para  fecundação).  O  progestágeno estimula o sangramento normal ao término do ciclo menstrual.  Interações medicamentosas  Quando os contraceptivos são ingeridos, o estrógeno e o progestógeno são absorvidos do  trato  gastrintestinal  para  a  corrente  circulatória,  sendo  conduzidos  até  o  fígado,  em  que  são  metabolizados  em  conjugados  sulfatados  e  glucuronídios,  os  quais  não  têm  atividade  contraceptiva. 57  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Esses metabólitos  são  excretados  na  bile,  que  se  esvazia  no  trato  gastrintestinal.  Uma  parte  desses  metabólitos  é  hidrolisada  pelas  enzimas  das  bactérias  intestinais,  liberando  o  estrógeno ativo, sendo o remanescente excretado nas fezes.  O  estrógeno  liberado  pode  então  ser  reabsorvido,  estabelecendo­se  o  ciclo  êntero­  hepático, que aumenta o nível plasmático de estrógeno circulante (figura a seguir).  O uso de antimicrobianos destrói as bactérias da flora intestinal responsáveis pela hidrólise  dos conjugados estrogênicos. Desse modo, o ciclo êntero­hepático do estrógeno é diminuído, com  uma consequente redução dos níveis plasmáticos de estrógeno ativo. Outro mecanismo pelo qual  os  antimicrobianos  parecem  reduzir  os níveis  plasmáticos  hormonais  é a  indução das  enzimas  microssomais do citocromo P­450 no fígado, acelerando o metabolismo dos contraceptivos.  Desse  modo,  a  reciclagem  diminuída  de  estrógeno,  juntamente  com  o  metabolismo  hepático aumentado, favorece a queda das concentrações hormonais, o que pode comprometer o  efeito contraceptivo e resultar em gravidez.  Os  contraceptivos  orais  também  podem  ter  seus  efeitos  reduzidos  quando  utilizados  concomitantemente com barbitúricos e difenil­hidantoína, os quais também induzem a atividade do  sistema do citocromo P­450 e aceleram o metabolismo dos anticoncepcionais. 60  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  A colestiramina se complexa com a levotiroxina e impede a sua absorção a partir do trato  gastrintestinal,  reduzindo sua biodisponibilidade. Os antiácidos também diminuem a absorção da  levotiroxina.  A levotiroxina pode aumentar os níveis sanguíneos da digoxina, predispondo o paciente a  uma intoxicação digitálica.  A levotiroxina pode reduzir os efeitos dos hipoglicemiantes orais e da insulina.  A  levotiroxina potencializa os efeitos dos anticoagulantes orais; o mecanismo parece ser  um aumento do catabolismo dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K.  Pacientes  em  uso de  terapia  anticoagulante  necessitam  de monitorização  cuidadosa  no  início da administração de levotiroxina.  Os estrogênios tendem a aumentar os níveis da globulina fixadora de levotiroxina (TBG),  com consequente diminuição da  levotiroxina  livre. Assim, em pacientes em uso de  levotiroxina,  pode  haver  necessidade  de  aumento  da  dose  de  hormônio  tireoidiano  se  for  iniciada  a  administração medicamentos contendo estrogênios (contraceptivos).  A  levotiroxina  pode  causar  hiperglicemia  e  levar  à  perda  do  controle  glicêmico  em  pacientes em uso de hipoglicemiantes.  Salicilatos,  fenclofenaco e  fenitoína podem  reduzir  a  ligação da  levotiroxina às proteínas  plasmáticas, aumentando sua concentração livre e exarcebando seus efeitos.  Amiodarona  e  propanolol  podem  inibir  a  desiodação  da  levotiroxina  a  triiodotironina,  a  forma mais ativa. Essa interação pode limitar os efeitos da levotiroxina.  A  interação  entre  levotiroxina  e  cetamina  pode  aumentar  o  risco  de  hipertensão  e  taquicardia supraventricular.  Hipertireoidismo:  Corresponde  a  uma  hiperfunção  da  glândula  tireóide  e  consequente  excesso  na  secreção  de  seus  hormônios.  É  caracterizado  por  taquicardia,  arritmias  cardíacas,  perda de peso, nervosismo, tremor e excesso de produção calórica.  O objetivo da  terapia é diminuir  a  síntese e/ou a  liberação de hormônios.  Isso pode ser  conseguido  removendo  parte  ou  toda  a  glândula  tireóide,  inibindo  a  síntese  hormonal  ou  bloqueando a liberação dos hormônios a partir da glândula. 61  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Entre os fármacos empregados no tratamento de pacientes com hipertireoidismo estão as  tioamidas propil­tiouracil, metimazol e carbimazol, e o  iodeto. As tioamidas inibem a síntese dos  hormônios tireoidianos enquanto o iodeto bloqueia a liberação dos mesmos a partir da glândula.  Interações Medicamentosas  As tioamidas diminuem os efeitos dos anticoagulantes.  As  tioamidas  diminuem  o  metabolismo  da  teofilina,  sendo  necessário  um  ajuste  na  dosagem, para evitar intoxicação do paciente.  O carbimazol é metabolizado a metimazol (sua forma ativa), no fígado. O metimazol inibe  enzimas do citocromo P­450, inclusive a isoforma responsável pelo metabolismo da eritromicina.  Isso  pode  resultar  em níveis  sanguíneos  de  eritromocina maiores  do  que  o normal e  na maior  incidência de efeitos colaterais.  O carbimazol é bastante hepatotóxico e deve ser evitado seu uso concomitante com outros  fármacos  hepatotóxicos.  Por  exemplo,  a  associação  bupropiona  e  carbimazol  é  extremamente  tóxica para o fígado.  O  carbimazol  e  seu  metabólito  metimazol  aumentam  o  metabolismo  hepático  da  prednisolona e outros corticosteróides, o que requer que doses maiores desses fármacos sejam  utilizadas nas associações com as tioamidas.  O carbimazol reduz as concentrações séricas de digoxina.  O  metimazol,  quando  administrado  concomitantemente  com  clozapina,  pode  provocar  diminuição na contagem de leucócitos (leucopenia). 62  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Nesta aula serão apresentadas as considerações gerais e alterações na farmacocinética  de idosos, que colaboram com as interações medicamentosas, especialmente por diferenças no  tempo de meia­vida dos fármacos.  AULA 16 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM IDOSOS  Considerações gerais  Diferentes  estudos  de  avaliação  do  uso  de  medicamentos  constataram  que,  além  da  utilização de um grande número de especialidades farmacêuticas entre os idosos, há prevalência  do  uso  de  determinados  grupos  de  medicamentos,  como:  analgésicos,  anti­inflamatórios  e  psicotrópicos.  O  envelhecimento  humano  provoca  modificações  no  corpo  como  consequência  de  mudanças durante o processo evolutivo: alterações cardiovasculares, metabólicas,  respiratórias,  na pele, no sistema digestório, ósseo, neurológico, genito­urinário e muscular.  Ressalta­se a  importância  de  uma avaliação  adequada no momento da prescrição,  pois  tais associações só tendem a aumentar a incidência de efeitos adversos. A prescrição é um dos  fatores capazes de interferir na qualidade e na quantidade do consumo de medicamentos.  O profissional responsável pela prescrição deve possuir e usar uma série de informações  (dose, custos, via de administração, efeitos adversos e eficácia) no momento de prescrever.  Os  idosos  chegam  a  constituir  50%  dos multiusuários.  É  comum  encontrar  em  suas  prescrições  dosagens  e  indicações  inadequadas,  interações  medicamentosas,  associações  e  redundância  quanto  ao  uso  de  fármacos  pertencentes  a  uma mesma  classe  terapêutica  e medicamentos  sem  valor  terapêutico.  Tais  fatores  podem  gerar  reações adversas aos medicamentos (RAM), algumas delas graves e fatais (MOSEGUI  et al., 1999). 65  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Diante da necessidade de ajustes de dosagens, assim como a carência de estudos  farmacológicos na população infantil, esta aula tem como objetivo apresentar criticamente  situações relacionadas a interações medicamentosas em crianças.  AULA 17 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM CRIANÇAS  Introdução  As  crianças  apresentam  características  farmacocinéticas  e  farmacodinâmicas  que  se  modificam  ao  longo  do  seu  desenvolvimento,  tornando­as  especialmente  vulneráveis  quanto  à  utilização de medicamentos.  Por motivos legais, éticos e econômicos, elas não são incluídas em ensaios clínicos para  desenvolvimento de novos medicamentos,  sendo chamadas de  “órfãos  terapêuticos”. Assim, os  medicamentos  passam  a  ser  usados  em  crianças  de  forma  empírica  e,  muitas  vezes,  questionável.  Na maioria dos países, os antibióticos  (A),  analgésicos/antitérmicos  (B) e medicamentos  com ação no aparelho respiratório (C) constituem os três grupos de fármacos mais utilizados em  crianças.  Só para termos uma ideia, em um estudo em cinco enfermarias pediátricas na cidade de  Brasília, dos doze medicamentos mais prescritos, dez pertenciam aos grupos mencionados acima.  Eram eles: 66  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Medicamento  Grupo  Prevalência de prescrição (%)  Dipirona  B  88,3  Fenoterol  C  30,7  Penicilina G potássica  A  25  Brometo de ipratrópio  C  24,4  Ceftriaxona  A  12,7  Cloreto de sódio nasal  C  10,8  Hidrocortisona  C  10,5  Furosemida  Diurético  9,9  Gentamicia  A  6,3  Oxacilina  A  6,3  Prednisona  C  6,3  Fenitoína  Anticonvulsivante  6  Se  considerarmos  apenas  os  medicamentos  dessa  lista  ou  grupos  a  que  pertencem,  possíveis interações entre eles são:  Efeitos clínicos  Agonistas beta­  adrenérgicos (fenoterol,  salbutamol, terbutalina)  Corticosteróides  (prednisona,  hidrocortisona) e  diuréticos (furosemida)  Hipocalemia e risco de sérias  arritmias cardíacas em  asmáticos  Brometo de ipratrópio  Agonistas beta­ adrenérgicos  Risco de glaucoma  Cefalosporinas (exceção:  Furosemida  Risco de nefrotoxicidade  Hidrocortisona  Furosemida  Hipocalemia  Gentamicina  Ceftriaxona  Risco de nefrotoxicidade pela gentamicina  Gentamicina  Furosemida  Risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade  Fenitoína  Oxacilina  Risco de crises epilépticas  Fenitoína  Furosemida  Redução no efeito diurético  Fenitoína  Corticosteróides  Redução nas concentrações  plasmáticas dos  corticosteróides  Dupla de medicamentos  Além da dipirona, o paracetamol (acetoaminofeno) é um dos analgésicos/antitérmicos mais  prescritos  para  crianças  e  pode  apresentar  interações  medicamentosas  de  relevância  clínica  nesse grupo. Algumas dessas interações são representadas na tabela a seguir. 67  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Fármaco  Efeito clínico  Metoclopramida e  domperidona  (antieméticos)  Aumento na taxa de  absorção do paracetamol e  analgesia mais rápida  Antiepilépticos  (carbamazepina, fenitoína,  fenobarbital e primidona)  Aumento no metabolismo do  paracetamol e risco de  hepatotoxicidade.  Difenidramina  Retardo na absorção do  paracetamol  Eritromicina  Aumento na absorção do  paracetamol  Medicamento 70  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  por  exemplo,  resultar  em  concentrações  sanguíneas  maiores  de  um  fármaco  e  expor  tanto  a  gestante  quanto  o  bebê  a  doses  tóxicas  (no  caso  de  fármacos  que  atravessam  a  barreira  placentária).  Embora muitas  interações  sejam possíveis entre os  fármacos  listados acima,  nem  todas  são de relevância clínica. Aquelas de maior significado clínico são dadas na tabela abaixo (para  outras interações, consultar aulas anteriores).  Diclofenaco  Triancinolona  Risco de ulceração e  sangramento  gastrintestinal  Fluconazol  Toxicidade pulmonar e hepática  Metoclopramida  Menor absorção da nitrofurantoína  Metoclopramida  Aspirina  Aumento na taxa de absorção da aspirina  Nitrofurontoína  Fármacos teratogênicos  Determinados  fármacos podem atravessar  a  placenta e provocar defeitos  congênitos  no  ser humano. Entre os mais importantes temos:  a) Antineoplásicos.  b)  Fármacos  para  o  tratamento  da  pele:  isotretinoína  e  etretinato.  Como  são  bastante  lipossolúveis,  ficam  armazenados  no  tecido  adiposo.  Assim,  ao  suspender  o  uso,  a  mulher deve esperar um determinado tempo para engravidar.  c) Hormônios androgênicos.  d) Meclizina (efeito observado até agora em animais).  e) Anticonvulsivantes.  f) Drogas para tireóide (iodo, propiltiouracil e metimazol).  g) Ansiolíticos (nos três primeiros meses de gestação) e lítio.  h) Estreptomicina/canamicina (ototoxicidade) e ciprofloxacino.  i) Varfarina. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS j) Inibidores da ECA e diuréticos tiazídicos. UNINOVE secoo risada ova do Juh ny 72  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Pacientes hospitalizados, especialmente em unidades de terapia intensiva (UTI),  apresentam condições fisiológicas alteradas e, ao mesmo tempo, são submetidos à terapia  farmacológica para diversas doenças. Nesta aula, serão apresentadas algumas situações típicas  de interações medicamentosas em UTI, possibilitando uma análise crítica das mencionadas  situações.  AULA 19 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM UNIDADE DE  TERAPIA INTENSIVA (UTI)  Introdução  Nos pacientes em UTI, a infusão contínua de medicamentos vasoativos e a administração  intermitente  de  outros  (antibióticos,  analgésicos,  ansiolíticos,  antieméticos)  são  comuns  e  necessárias.  Em  contrapartida,  são  situações  potenciais  para  a  ocorrência  de  interações  adversas,  especialmente  quando  cuidados  em  relação  à  compatibilidade  entre  os  medicamentos  e  os  intervalos de administração entre eles não são considerados.  Principais interações medicamentosas em UTI  Veja  tabela  com  as  interações  medicamentosas  mais  frequentes,  disponível  no  ambiente de estudo. 75  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  As  reações  entre  esses  metabólitos  e  macromoléculas  teciduais  podem  levar  a  efeitos  tóxicos  diretos  ou  intrínsecos  e/ou  causar  toxicidade  pela  formação  de  haptenos  que  desencadeiam efeitos imunotóxicos.  Em alguns casos, um novo fármaco pode ser o precipitador ou perpetrador de toxicidade  de outro fármaco, alterando seu metabolismo, ou o novo fármaco pode ser objeto de alterações  metabólicas provocadas  por  um  fármaco  já  no mercado.  Em muitos exemplos,  o  fármaco  alvo  dessas alterações possui um baixo índice terapêutico.  Nessa parte, vamos destacar interações medicamentosas metabólicas que têm levado ou  podem levar a sérias consequências toxicológicas nos humanos.  Veja  tabela  onde  são  considerados  os  efeitos  do  fármaco  2  sobre  o  fármaco  1  disponível no ambiente de estudo.  Perspectivas de mercado  As  interações medicamentosas  podem  ter  um  impacto  significante  sobre  o mercado  de  medicamentos, o qual é influenciado por uma série de fatores. Entre os mais importantes desses  fatores estão a eficácia e a segurança de um dado fármaco.  Esses  dois  fatores  são  da  mais  importante  consideração  no  processo  pelo  qual  um  fármaco recebe aprovação de agências reguladoras para permitir sua entrada no mercado.  A eficácia  e  segurança  também são  importantes para  fármacos mesmo depois que eles  entram  no  mercado,  junto  aos  fatores  adicionais,  como  conveniência  de  dosagem,  via  de  administração  e  custo,  quando mais  de  um medicamento  está  disponível  para  tratar  a mesma  doença.  Desde 1964, cerca de sessenta fármacos foram retirados do mercado nos Estados Unidos,  porque  eram  ineficazes  ou  inseguros.  A maior  parte  dos  compostos  retirados  por  questões  de  segurança tinha toxicidade atribuível a eles mesmos. Apenas dois desses fármacos (terfenadina e  mibefradil)  foram  retirados  devido  à  alta  incidência  de  efeitos  associados  a  interações  medicamentosas.  Ao passo que a expectativa de  vida nos países  industrializados aumenta,  em parte por  causa  dos  avanços  na  medicina,  a  necessidade  de  tratar  múltiplas  doenças  simultaneamente 76  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  aumenta  a  probabilidade  de  que  muitas  pessoas  venham  a  fazer  uso  concomitante  de  vários  medicamentos.  Consequentemente, existe um risco aumentado de interações medicamentosas. Uma vez  que, em muitos casos,  tais  interações são inevitáveis, elas devem ser avaliadas à  luz da classe  terapêutica  (para a escolha apropriada de agentes que  interfiram menos um com o outro)  e da  relação risco/benefício.  Ao  mesmo  tempo,  isso  impõe  a  necessidade  de  buscar  substâncias  cada  vez  mais  específicas  no  seu  mecanismo  de  ação  e  com  melhor  perfil  toxicológico.  Aliás,  essa  é  uma  imposição  do  próprio  mercado  farmacêutico,  que  segue  a  mesma  dinâmica  que  os  demais  mercados: a  substituição de  “mercadorias" por outras que melhor atendam às necessidades do  consumidor.  Foi assim, por exemplo, que se deu a substituição da terfenadina pela fexofenadina.  Nesse sentido, o profissional farmacêutico é essencial pelo senso crítico e conhecimento  técnico,  colaborando  na  identificação  de  reações  adversas,  decorrentes  ou  não  de  interações  medicamentosas, visando à utilização racional e segura dos medicamentos. 77  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  BIBLIOGRAFIA  AUDI,  E.A.;  PUSSI,  F.D.  Isoenzimas  do  CYP450  e  biotransformação  de  drogas.  Acta  Scientiarum 22 (2): 599­604, 2000.  Baxter, K. Stockley’s drug interactions. 8. ed. London: Pharmaceutical Express, 2008.  BAXTER, K. Stockley’s drug interactions. 8. ed. London: Pharmaceutical Express, 2008.  Bergamaschi,  C.  C.  et  al.  Interações  medicamentosas:  Analgésicos,  anti­inflamatórios  e  antibióticos. Rev. Cir. Traumatol. Buco­Maxilo­fac. Camaragibe. v.7, n.2, p. 9 ­ 18, abr./jun. 2007.  BRICKS, L. F. Uso judicioso de medicamentos em crianças. J. Pediatr. (Rio J.). 2003, 79,  (Supl. 1): S107­S114.  Bulário Eletrônico da ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Disponível em: <  http://bulario.bvs.br/index.php>.  CARMO,  T.  A;  NITRINI,  S. M. O. O.  Prescrições  de medicamentos para gestantes:  Um  estudo farmacoepidemiológico. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro. 2004, 20, 1004­1013.  Corrêa, E. M. C; Andrade, E. D; Ranali, J. Efeito dos antimicrobianos sobre a eficácia dos  contraceptivos orais. Rev Odontol Univ São Paulo, v.12, n. 3, p. 237­240, jul./set.1998.  Eliopolos, G. M; Moellering, R. C.  Antimicrobial combinations.  In: Lorian V. Antibiotics  in  Laboratory Medicine. 4. ed. 9:330­97.  FONSECA. M. R. C. C; FONSECA, E; BERGSTEN­MENDES, G. Prevalência do uso de  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