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Universidade Nove de Julho
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Autora: Profa. Jaqueline Rocha
Os direitos desta obra foram cedidos a Universidade Nove de Julho
2 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Este material é parte integrante da disciplina “Interações Medicamentosas” oferecido pela UNINOVE. O acesso às atividades, as leituras interativas, os exercícios, chats, fóruns de discussão e a comunicação com o professor devem ser feitos diretamente no ambiente de aprendizagem online. 5 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula será abordada a definição de interações medicamentosas e também serão apresentas situações que devem ser consideradas na administração de um fármaco, colaborando na ocorrência de interação, podendo ser caracterizada como vantajosa e/ou desvantajosa. Além disso, veremos uma relação de vantagens e desvantagens na ocorrência de tais interações AULA 01 • CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Um bom acompanhamento do paciente não se baseia apenas no diagnóstico correto, mas também na terapêutica adequada. Todavia, isso não é suficiente, quando analisamos o corpo humano como um sistema complexo, formado por uma infinidade de substâncias que fatalmente sofrerão reações com os fármacos ingeridos. Dessa maneira, é natural supor que a utilização de fármacos com propósitos terapêuticos ou não, considerando mais de uma substância, resultará na atuação concomitante entre os compostos. Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, com pequeno potencial lesivo para os pacientes. Porém, há interações com efeitos colaterais graves que podem levar o paciente a óbito, o que ressalta a importância do conhecimento das interações e da identificação precoce dos pacientes em risco (Oga e Basile, 1994). O conceito de interação medicamentosa não é recente, pois termos como antídoto, potencialização, adição, somação e antagonismo eram empregados para justificar interações entre fármacos, mesmo quando utilizados de maneira empírica. Potencialização É o termo reservado para casos em que, na associação de dois ou mais fármacos, o efeito final é maior do que a soma algébrica dos efeitos desses agentes; por exemplo: a ingestão de bebida alcoólica durante a vigência da ação de um barbitúrico ou de um ansiolítico pode causar depressão do sistema nervoso central maior do que a esperada (Storpirtis et al., 2008). 6 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Definição: May (1997) e Tatro (1996) definem interações medicamentosas como a modulação da atividade farmacológica de um determinado medicamento pela administração prévia ou concomitante de outro medicamento. Devido às informações acerca das combinações proteicas que se processam no plasma, assim como o conhecimento da enzimologia metabólica, o estudo das interações medicamentosas passou a ter respaldo científico, cada vez com maior importância prática. Quando dois fármacos interagem, a resposta farmacológica final poderá resultar em: Aumento de efeitos de um dos fármacos, aparecimento de efeitos novos (diferente dos observados com quaisquer dos fármacos utilizados isoladamente), inibição dos efeitos de um fármaco por outro, ou poderá não ocorrer nenhuma modificação no efeito final, apesar da cinética e do metabolismo de um ou ambos os fármacos terem sido substancialmente alterados (Kawano et al., 2006). Os fatores ligados à administração medicamentosa também devem ser considerados: seqüência de administração, via de administração, tempo de administração, duração do tratamento, dose dos medicamentos e forma farmacêutica. Adição É o fenômeno decorrente da associação de dois fármacos que promovem efeitos semelhantes por mecanismos de ação também semelhantes; como exemplo a associação de analgésicos inibidores da ciclooxigenase (Storpirtis et al., 2008). Somação É aquela em que dois fármacos atuam promovendo mesmo efeito, porém por mecanismos diferentes; por exemplo: codeína e ácido acetilsalicílico (administrados simultaneamente) apresentam propriedade analgésica, todavia por mecanismos de ação diferentes. O antagonismo é observado entre fármacos de ações contrárias, sendo o fenômeno oposto ao de potencialização; como exemplo: ansiolíticos são fármacos que produzem efeitos opostos às anfetaminas no sistema nervoso central. 7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Vantagens na ocorrência de interações medicamentosas: • Aumento de eficácia terapêutica. • Redução de efeitos tóxicos. • Obtenção de maior duração de efeito (pelo impedimento de excreção do fármaco). • Impedimento ou retardo de surgimento de resistência bacteriana (esquema tríplice de antituberculosos). • Impedimento ou retardo de emergência de células malignas. • Aumento de adesão ao tratamento por facilitação do esquema terapêutico. Desvantagens na ocorrência de interações medicamentosas: • Soma de efeitos indesejáveis quando os fármacos associados têm o mesmo perfil toxicológico. • Interferência na fase farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica, reduzindo ou aumentando a resposta farmacológica. • Alteração da terapêutica, levando a não aderência ao tratamento. • Aumento nas recidivas das patologias e piora do quadro clínico. 10 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • Não agir com superioridade. • Não demonstrar sentimento de piedade, nem envolverse emocionalmente. • Evitar orientações demasiadamente simplistas ou demasiadamente rebuscadas ou científicas. • Controlar o tempo da entrevista, mas sem apressar o paciente. • Enfatizar os pontos principais. Desse modo, pelo contato no decorrer de um acompanhamento farmacoterapêutico, por meio da Atenção Farmacêutica, baseada na relação farmacêuticopaciente, com a realização da anamnese farmacológica, o profissional pode obter informações que possibilitem suspeitar de interações medicamentosas e assim garantir a adesão ao tratamento. 11 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão apresentadas as classificações das interações medicamentosas, a saber: farmacêuticas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Nosso foco será em farmacocinética, destacando todas as etapas desse processo, especialmente os conceitos de indução e inibição enzimática. Além disso, esta aula tratará sobre a classificação de previsibilidade das interações medicamentosas. AULA 03 • CLASSIFICAÇÃO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS As interações medicamentosas são classificadas em: farmacêuticas (ou físicoquímicas), farmacocinéticas e farmacodinâmicas. No quadro a seguir, segue cada definição, e adiante veremos com mais detalhes sobre cada uma. • Farmacêuticas: Quando um fármaco é físico ou quimicamente incompatível com outro. • Farmacocinéticas: Quando um fármaco interfere na absorção, distribuição, biotransformação ou na excreção de outro fármaco. • Farmacodinâmicas: Quando um fármaco modifica a atividade de um segundo fármaco, atuando em diferente ou igual local de ação. Interações Farmacêuticas As interações farmacêuticas são interações físicoquímicas de um fármaco com uma solução de infusão intravenosa ou de dois fármacos na mesma solução, resultando em perda da atividade do fármaco envolvido. As interações consideradas farmacêuticas podem ser evitadas se alguns princípios forem seguidos, como: • Administrar fármacos intravenosos na forma de injeção de bolo, ou por meio de bureta de infusão. 12 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • Não acrescentar fármacos a soluções de infusão, a não ser glicose ou solução salina. Mesmo nessas soluções, alguns fármacos são instáveis, enquanto outros são fotossensíveis e devem ser protegidos da luz para evitar a rápida perda de sua atividade. • Evitar misturar fármacos na mesma solução de infusão, a não ser que a mistura seja comprovadamente segura. • Ler as instruções do fabricante e as advertências específicas, verificando se o fármaco é apropriado para administração intravenosa. • Misturar o fármaco por completo na solução de infusão e verificar, posteriormente, durante a infusão se ocorreu alteração visível (turvação, precipitação ou mudança de cor). Todavia, a ausência dessas alterações não garante a ausência de uma interação. • Preparar soluções apenas quando elas forem necessárias. • Escrever claramente, no rótulo de todas as garrafas de infusão, o nome e a dose do fármaco adicionado e as horas de início e término de infusão. • Utilizar dois locais separados para infusão, se houver necessidade de infusão simultânea de dois fármacos; a não ser que tenha a definição e a certeza de que não haverá interação (GrahameSmith e Aronson, 2002). Diante dessa relação de princípios na infusão intravenosa, percebemos a importância do profissional farmacêutico, que deve ser consultado se houver qualquer dúvida. Interações Farmacocinéticas Fatores que contribuem com interações medicamentosas na farmacocinética: 15 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão destacadas as interações medicamentosas ditas clássicas que ocorrem na farmacocinética, por serem tratadas como importantes e pouco conhecidas pelo profissional farmacêutico. Entre elas há algumas vantajosas e outras desvantajosas. Aquelas que também são chamadas de associações medicamentosas, e essas merecem um alerta na prática da orientação medicamentosa. AULA 04 • AS PRINCIPAIS INTERAÇÕES NA FARMACOCINÉTICA A seguir veremos algumas das principais interações ou associações medicamentosas. Consideramse associações medicamentosas, quando há um propósito benéfico, sob o ponto de vista farmacoterapêutico. Daí a associação entre fármacos. Aqui serão abordados alguns exemplos de interações vantajosas e desvantajosas. Associações ou interações medicamentosas clássicas: • IMAO + Tirosina / Tiramina. • Varfarina + Fenilbutazona. • Estrogênio + Ampicilina / Rifampicina. • Dissulfiram + Metronidazol. • Tetraciclinas + Cálcio. • Probenecida + Penicilina. Inibidores da MAO (IMAOs + Tirosina ou Tiramina) Os fármacos inibidores da enzima monoaminoxidase (IMAOs) são fármacos antidepressivos classificados em: irreversíveis e nãoseletivos na inibição da MAO, e seletivos e reversíveis, na inibição da MAOA; uma vez que há duas enzimas, MAOA e MAOB, e a segunda mencionada está relacionada com processos neurodegenerativos (e não há relação com quadros depressivos). 16 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Na interação de IMAOs (especialmente os inibidores irreversíveis) com alimentos que contêm tiramina, como queijos, vinho, arenque e patê de fígado, ocorre um aumento da pressão arterial, devido ao aumento de noradrenalina, pois, esse aminoácido (tiramina) apresenta estrutura análoga ao aminoácido tirosina (precursor de noradrenalina e dopamina). Por essa razão, será sintetizada mais noradrenalina; somando a isso, temse o efeito dos IMAOs que impedem a degradação dessa monoamina (noradrenalina), ocasionando aumento desse neurotransmissor na fenda sináptica e, consequentemente, aumento de seus efeitos, como a vasoconstrição e aumento da frequência e força de contração da musculatura cardíaca. Desse modo, esse tipo de interação é considerada desvantajosa, valendo a participação do farmacêutico na orientação medicamentosa. Varfarina + Fenilbutazona Essa interação medicamentosa acontece na distribuição, na qual o fármaco fenilbutazona (antiinflamatório nãoesteróide) irá competir com o fármaco varfarina (anticoagulante) no mesmo sítio de ligação à proteína plasmática. Nessa competição, fenilbutazona apresenta maior afinidade com proteínas plasmáticas e deslocará uma porcentagem de moléculas do fármaco varfarina. Com o aumento de fração livre do fármaco varfarina, haverá o risco de hemorragia, devido ao aumento de seu efeito terapêutico. Por ser um anticoagulante, esse efeito aumentado expõe o paciente ao risco de hemorragias. Estrogênio + Ampicilina ou Rifampicina Essa interação pode resultar em risco de gravidez por dois mecanismos distintos: • Metabolismo passível de ser induzido. • Circulação ênterohepática de estrogênio pode ser interrompida por alteração da flora intestinal. Com relação ao primeiro mecanismo de interação já citado, temse a participação do antibiótico rifampicina, atuando como indutor enzimático e diminuindo assim a eficácia terapêutica do estrogênio. 17 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Já o segundo mecanismo de interação ocorre pela participação do antibiótico ampicilina e também de outros fármacos do grupo das penicilinas (como a amoxicilina), que impedem o processo de hidrólise realizado por bactérias no intestino. Esse processo é importante porque proporciona reabsorção intestinal do estrogênio. Com a inibição desse processo, o estrogênio sofrerá uma diminuição na circulação ênterohepática e mais rápida excreção. Dissulfiram + Metronidazol O fármaco dissulfiram inibe a enzima acetaldeído desidrogenase, responsável pela catálise de acetaldeído (metabólito intermediário do etanol) em acetato. Dessa maneira, promove um acúmulo de acetaldeído e consequentes reações indesejáveis aos pacientes dependentes de etanol (álcool) como: irritabilidade, calor, rubor facial, sudorese, entre outros. Esse tratamento é utilizado para que o paciente associe a ingestão de bebidas alcoólicas com os efeitos provocados pelo medicamento. Somado a esse efeito, temse o fármaco metronidazol que é um fármaco antimicrobiano com propriedade inibidora enzimática. Diante dessa propriedade, o efeito do fármaco dissulfiram será aumentado, podendo ocasionar as denominadas reações acetaldeídicas, que causam delírios e alucinações, além dos efeitos citados anteriormente. Portanto, essa não é uma interação vantajosa, especialmente se os fármacos forem administrados simultaneamente com bebidas alcoólicas. Tetraciclinas + Cálcio Tratase de uma interação bem conhecida, que ocorre também com sais de magnésio. Nessa interação será formado um complexo químico precipitável, também chamado de quelato, o qual não será absorvido. Assim, haverá uma diminuição da eficácia terapêutica antimicrobiana (pois, as tetraciclinas são antibióticos). Esse é um exemplo que ilustra orientações inadequadas que ocorrem no cotidiano sobre como administrar antibióticos. Já que muitos profissionais advertem um paciente falando que todos os antibióticos devem ser administrados com leite; e a interação do leite (pois, o leite 20 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS oxigênio da molécula de O2 é incorporado na molécula do substrato orgânico, o outro átomo é reduzido a H2O. As monooxigenases requerem dois substratos que funcionam como redutores dos dois átomos de oxigênio do O2. O substrato principal (no caso o fármaco) recebe um dos dois átomos de oxigênio e o cosubstrato (no caso do CYP é a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato NADPH) fornece átomos de hidrogênio para reduzir o segundo átomo de oxigênio a água (Lehninger, 1986). Isoformas do CYP O CYP apresenta várias isoformas, que são formas múltiplas de uma mesma enzima, catalisando o mesmo tipo de reação (neste caso de oxidação) apresentando afinidade por substratos diferentes, biotransformando, portanto, fármacos distintos. Além disso, as isoformas diferem na sua distribuição pelo organismo e na regulação de sua atividade, apresentando diferentes inibidores, indutores e fármacos marcadores. Esses últimos são utilizados para a determinação da atividade de cada isoforma e, por isso, são também substratos das mesmas. As enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos em humanos pertencem às famílias 1, 2, 3 e 4 (Nelson et al., 1996 citado por Greghi, 2002). Aproximadamente 70% do CYP hepático são constituídos pelas isoformas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A. Entre esses o CYP3A (CYP3A4 e CYP3A5) e o CYP2C (principalmente o CYP2C9 e 2C19) são as subfamílias mais abundantes, responsáveis por 30% e 20% respectivamente do CYP total. As outras isoformas apresentam a seguinte contribuição para o CYP total: CYP1A2 em 13%, CYP2E1 em 7%, CYP2A6 em 4% e CYP2D6 em 2% (Lin & Lu, 1998 citados por Greghi, 2002). Há mais de trinta isoformas do CYP, as quais são classificadas de acordo com as convenções da biologia molecular e identificadas por um número arábico indicando a família (membros de uma mesma família são os que apresentam mais de 40% de aminoácidos idênticos); seguido de uma letra em caixa alta que indica a subfamília (55% de aminoácidos idênticos) e um outro número representando o gene na subfamília, por exemplo: CYP1A2. 21 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Uma avaliação do mecanismo de clearance metabólico de 315 fármacos diferentes (Bertz & Granneman, 1999 citados por Greghi, 2002) revelou que 56% são eliminadas primariamente por meio da ação das várias isoformas do CYP. O conceito que a maioria das oxidações de fármacos é catalisada por um pequeno número de enzimas é importante na prevenção e identificação das possíveis interações medicamentosas envolvendo a biotransformação dos fármacos (Greghi, 2002). A CYP3A4 foi a mais importante (50%), seguida pela CYP2D6 (20%), CYP2C9 e CYP2C19 (15%) e o restante era biotransformado pelas CYP2E1, CYP1A2, CYP2A6 entre outras, de modo que podemos estimar que 90% das reações de oxidação dos fármacos em humanos podem ser atribuídas a essas sete enzimas principais. 22 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Inúmeros alimentos interferem na ação farmacológica dos fármacos, todavia, fármacos também podem interferir no efeito dos alimentos. Nesta aula, serão apresentadas as classificações das interações fármacoalimento, bem como os alimentos que interferem na absorção e na eliminação de fármacos, com a menção de alguns exemplos e manifestações clínicas decorrentes. AULA 06 • INTERAÇÕES FÁRMACOALIMENTO Classificações As interações entre nutrientes e fármacos podem alterar a disponibilidade, a ação ou a toxicidade de uma dessas substâncias ou de ambas. Elas podem ser físicoquímicas, fisiológicas e patofisiológicas (Roe, 1985; Roe, 1993 citados por Moura, 2002). A natureza das diferentes interações pode apresentar as seguintes situações (Truswell, 1975 citado por Moura, 2002): • Alguns nutrientes podem influenciar no processo de absorção de fármacos. • Alguns nutrientes podem alterar o processo de biotransformação de algumas substâncias. • Alterações na excreção de fármacos podem ocorrer por influência de nutrientes. • O estado nutricional pode interferir sobre o metabolismo de certos fármacos, diminuindo ou anulando seu potencial terapêutico ou aumentando seu efeito tóxico. Interações físicoquímicas são caracterizadas por complexações entre componentes alimentares e os fármacos. As fisiológicas incluem as modificações induzidas por medicamentos no apetite, digestão, esvaziamento gástrico, biotransformação e clearance renal. As patofisiológicas ocorrem quando os fármacos prejudicam a absorção e/ou inibição do processo metabólico de nutrientes. (Toothaker & Welling, 1980; Thomas, 1995 citados por Moura, 2002.) 25 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e pães acidificam a urina, tendo como consequência o aumento da excreção renal de anfetaminas e outros fármacos básicos (Trovato et al., 1991; Basile, 1994 citados por Moura, 2002). Outros exemplos de manifestações clínicas decorrentes das interações: • colestiramina + folato, vitamina B12 = anemia. • colchicina,etanol + lipídios = esteatorreia. • fenobarbital,difenilidantoína + vitamina D = osteomalacia. • isoniazida + vitamina B6 = neuropatia periférica. • diuréticos (tiazídicos) + potássio, sódio = fraqueza muscular,confusão mental, hipotensão. • hidróxido de alumínio + fosfato = hipofosfatemia. • oxalatos, fitatos + cálcio = tetania. • tetraciclinas + cálcio = pigmentação castanha nos dentes. 26 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Os fármacos antiinflamatórios são amplamente utilizados e o agravante referese à automedicação, contribuindo com a exacerbação de efeitos colaterais e interações medicamentosas desvantajosas. Nesta aula serão abordadas algumas interações medicamentosas descritas na literatura com fármacos antiinflamatórios nãoesteróides e esteróides. AULA 07 • INTERAÇÕES COM ANTIINFLAMATÓRIOS Interações com antiinflamatórios nãoesteróides Os antiinflamatórios nãoesteróides (AINEs) inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxanos e, dessa forma, possíveis interações podem ocorrer com medicamentos que dependem de níveis séricos desses mediadores químicos. Outro fator relevante é o alto grau de ligação protéica desse grupo de fármacos, a qual pode predispôlos a interações com outras drogas que também apresentam essa mesma característica (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007). Os AINES estão associados à nefrotoxicidade, particularmente quando o uso é crônico ou quando é utilizado em combinação com outro AINE. Interações com fármacos antihipertensivos As classes mais comuns de antihipertensivos são os IECA (inibidores da enzima conversora de angiotensina), tais como captopril, enalapril, fosinopril e lisinopril; os diuréticos, tais como furosemida, ácido etacrínico e hidroclorotiazida; e os betabloqueadores, tais como propranolol, nadolol, metoprolol e atenolol. Esses medicamentos necessitam das prostaglandinas (PGs) renais para exercerem o seu mecanismo de ação (Houston, 1991 citado por Bergamaschi, 2007). As PGs renais modulam a vasodilatação, a filtração glomerular, a secreção tubular de sódio/água e o sistema reninaangiotensinaaldosterona, os quais são fatores essenciais no 27 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS controle da pressão arterial. As PGs são ainda mais importantes em pacientes hipertensos, os quais possuem baixa produção de renina (Dowd et al., 2001 citado por Bergamaschi, 2007). Assim, os AINEs são considerados uma classe terapêutica importante, uma vez que são muito prescritos, e, além disso, são utilizados como automedicação; o que destaca o papel do farmacêutico, especialmente na identificação de interações medicamentosas. Nas interações com antihipertensivos, AINEs podem diminuir a ação desses fármacos, pois inibem a síntese de prostaglandinas renais. Os betabloquedores reduzem a pressão por diversos mecanismos, incluindo o aumento de prostaglandinas circulantes. Seu efeito pode também ser inibido pelos AINEs, devido à inibição da síntese dessas prostaglandinas circulantes. Os AINEs podem também interferir com a ação dos diuréticos, pois reduzem a eficácia na secreção de sódio, podendo provocar um aumento na pressão arterial e afetar a atividade da renina plasmática, a qual controla o sistema renina angiotensinaaldosterona (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007). AINEs + Lítio Foi sugerido que os AINEs poderiam aumentar a concentração plasmática do lítio através da redução da taxa de filtração glomerular, devido à inibição da síntese de prostaglandinas (Wilting et al., 2005 citado por Bergamaschi, 2007). Com esse relato de interação medicamentosa, constatamos a necessidade de monitoramento, pois o lítio exibe toxicidade, comprometendo o funcionamento hepático e renal. Em indivíduos com a função renal comprometida e/ou volume intravascular diminuído, a administração concomitante de rofecoxibe e lítio pode ocasionar uma intoxicação. Interações com antimicrobianos Conforme será destacado na próxima aula, os principais mecanismos de interação que ocorrem com esse grupo de fármacos estão relacionados com a competitividade desses fármacos pela ligação às proteínas plasmáticas (sendo os fármacos que apresentam alto grau de ligação os mais afetados) e a capacidade de alguns fármacos de inibir as enzimas do citocromo P450. Ambos os mecanismos apresentam como consequência o aumento dos níveis plasmáticos desses fármacos (Moore et al., 1999 citado por Bergamaschi, 2007). UNINOVE
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
De modo complementar, os cuidados na utilização dos contraceptivos deve sempre existir,
pois o comprometimento da eficácia destes fármacos pode levar à gravidez não planejada.
31 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Esta aula tem o propósito de destacar as interações medicamentosas com antimicrobianos, mais especificamente com os antibióticos, considerando as mais relatadas pela literatura disponível sobre o assunto. Além disso, serão apresentados prováveis mecanismos farmacocinéticos, bem como exemplos de associações medicamentosas entre antimicrobianos, utilizadas na prática clínica. AULA 08 • INTERAÇÕES COM ANTIMICROBIANOS Prováveis mecanismos farmacocinéticos de interação medicamentosa Ambos os mecanismos apresentam como consequência o aumento dos níveis plasmáticos desses fármacos. Para essas interações, especial atenção deve ser dada aos fármacos que apresentam baixo índice terapêutico, uma vez que pequenos aumentos na sua concentração plasmática podem causar sérios prejuízos ao indivíduo (Moore et al., 1999 citado por Bergamaschi, 2007). Temos como exemplo: lítio, digoxina, digitoxina, varfarina e dicumarol, podem apresentar toxicidade relevante, quando associados aos inúmeros antimicrobianos, devido à elevação das suas concentrações plasmáticas. Quando falamos de interações medicamentosas na farmacocinética, mais especificamente na distribuição e biotransformação, devemos relembrar os fatores que interferem nessas etapas (assunto abordado nas aulas iniciais), pois além das interações documentadas e considerações sobre fármacos que exibem toxicidade, há suscetibilidades ditas individuais, como exemplo: polimorfismo, idade e comorbidades. Somando a esses fatos, o profissional deve conhecer bem os mecanismos de ação dos antimicrobianos, bem como os princípios da antibioticoterapia, para direcionar a análise das interações medicamentosas e garantir adesão ao tratamento. Os principais mecanismos de interação que ocorrem com esse grupo de fármacos estão relacionados com a competitividade desses pela ligação às proteínas plasmáticas (sendo os fármacos que apresentam alto grau de ligação os mais afetados) e a capacidade de alguns fármacos de inibir as enzimas do citocromo P450. 32 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Exemplos de associações medicamentosas utilizadas na prática clínica Sulfametoxazol + Trimetropim Essa é considerada uma associação medicamentosa bastante utilizada na prática clínica, com relação à antibioticoterapia, pois o fármaco sulfametoxazol (SMT) é um antibiótico do grupo das sulfonamidas (conhecido como sulfas), que atua no metabolismo da bactéria inibindo a enzima diidropteroato sintase, responsável pela catálise do ácido paraminobenzóico (PABA) em ácido diidrofólico, a fim de garantir um efeito bacteriostático. Tal efeito, todavia, terá a adição do fármaco trimetropim (TMP) devido à inibição da enzima diidrofolato redutase, responsável pela catálise de ácido diidrofólico em ácido tetraidrofólico. Ambos os fármacos, isoladamente garantem um efeito bacteriostático; porém, associados ocasionam um efeito bactericida (efeito capaz de matar a bactéria). Essas terminologias: bacteriostático e bactericida serão tratadas mais adiante. O esquema a seguir, ilustra os mecanismos de ação associados, explicados no texto acima. UNINOVE
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Glicosídios Digitálicos
Aumentam o efeito digitálico:
* Eritromicina (NP).
* Penicilina (NE).
* Rifampicina (NE).
Conforme apresentado na aula 3, as siglas NP, P e NE significam, respectivamente: não
previsível, previsível e não estabelecida.
35,
36 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão apresentadas interações medicamentosas com os fármacos anti retrovirais, destacando o provável mecanismo, efeito e conduta clínica necessária para minimizar as consequências das interações. AULA 09 • INTERAÇÕES COM ANTIRETROVIRAIS A adesão ao tratamento é tão ou mais importante na síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids). O uso incorreto dos antiretrovirais está relacionado diretamente à falência terapêutica e a reações adversas, facilitando a emergência de cepas do vírus da imunodeficiência humana (HIV) resistentes aos medicamentos existentes. A combinação de fármacos aumenta as possibilidades de interação medicamentosa, comum entre os próprios fármacos antiretrovirais. Entre os fármacos antiretrovirais, os inibidores de protease (IPs) são os que mais apresentam interações, quer com outros antiretrovirais, quer com fármacos antidepressivos, antimicrobianos, anticonvulsivantes e antiulcerosos (McCabe, 2007 citado por Sisca, 2008). Veja tabelas que apresentam algumas interações medicamentosas disponível no ambiente de estudo. Como o número e as combinações disponíveis são limitados, o uso inadequado e irregular desses antiretrovirais pode criar situações nas quais serão necessárias combinações com mais de quatro fármacos, o que acaba por comprometer ainda mais a adesão, e garantir crescentes interações medicamentosas (Lignani et al., 2001 citado por Sisca et al., 2008). Essas interações podem aumentar o número de reações adversas e com isso dificultar a adesão à terapia antiretroviral ou até mesmo o abandono desta, sendo também fatais ao paciente, uma vez que os próprios antiretrovirais exibem citotoxicidade (Sisca, 2008). 37 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A partir do exposto, podemos constatar que há inúmeras interações com fármacos anti retrovirais. Com um monitoramento e acompanhamento contínuo do paciente, analisando cada caso clínico e confrontando com exames laboratoriais, é possível verificar a eficácia terapêutica e/ou quadros de toxicidade. 40 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Estimulantes do SNC: Nesse grupo, há dois tipos de fármacos que atuam primariamente estimulando o SNC – os estimulantes psicomotores e os psicotomiméticos ou alucinógenos (tabela abaixo). Enquanto os primeiros provocam excitação e euforia, diminuem a sensação de fadiga e aumentam a atividade motora, os últimos promovem profundas alterações nos padrões de pensamento e comportamento. Embora os estimulantes do SNC apresentem poucos usos clínicos, são discutidos aqui por causa de sua importância em toxicologia. Estimulantes psicomotores Estimulantes psicotomiméticos Anfetaminas, xantinas (cafeína, teobromina e teofilina), cocaína, metilfenidato e nicotina). Dietilamida do ácido lisérgico (LSD), fenciclidina (PCP) e tetrahidrocanabinol (THC). As anfetaminas inibem a monoaminoxidase e aumentam a liberação de catecolaminas, resultando em elevação dos níveis desses neurotransmissores na fenda sináptica. As xantinas atuam por meio de aumentos nos níveis intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e guanosina monofosfato cíclico (GMPc) devido à inibição de fosfodiesterases. Também inibem receptores de adenosina do SNC. A cocaína bloqueia a recaptação de noradrenalina, serotonina e dopamina nas terminações présinápticas. Esse bloqueio potencializa os efeitos periféricos e no SNC desses neurotransmissores. O metilfenidato é um derivado anfetamínico e atua basicamente da mesma forma que as anfetaminas. É utilizado no tratamento da síndrome de déficit de atenção. A nicotina promove estímulo ganglionar em doses baixas e bloqueio, em doses altas. Também atua em receptores específicos no SNC. O LSD é um agonista de receptores de serotonina. O PCP, assim como a cocaína, inibe a recaptação de dopamina, serotonina e noradrenalina e é um anticolinérgico. O THC é o principal alcalóide encontrado na maconha. Embora existam receptores para o THC no SNC, seu mecanismo de ação é desconhecido. 41 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Interações medicamentosas: Em razão de seus efeitos cardiovasculares (palpitações, arritmias, hipertensão, dor anginosa e colapso circulatório), as anfetaminas não devem ser utilizadas em pacientes com problemas cardíacos ou que fazem uso de inibidores da monoaminoxidase (exarcebação dos sintomas). O haloperidol e outros neurolépticos podem bloquear a ação alucinatória do LSD. Antidepressivos: são fármacos utilizados no tratamento das diferentes formas de depressão. São classificados, especialmente, em quatro grupos: antidepressivos tricíclicos (ADTs) (inibem a recaptação de noradrenalina e serotonina), inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da monoaminooxidase (iMAO) e fármacos utilizados no tratamento da mania. ADTs ISRSs iMAO Tratamento da mania Amitriptilina Amoxapina Desipramina Doxepina Fluoxetina Fluvoxamina Nefazodona Paroxetina Isocarboxazida Fenelzina Tranilcipromina Imipramina Sertralina Maprotilina Nortriptilina Protriptilina Trazodona Venlafaxina Trimipramina Antidepressivos Sais de lítio Interações medicamentosas ADTs: Aspirina e fenilbutazona aumentam os efeitos dos ADTs porque diminuem sua ligação à albumina plasmática, aumentando sua disponibilidade no SNC; neuroléticos e alguns esteróides diminuem o metabolismo hepático dos ADTs e aumentam seus efeitos; os ADTs potencializam os efeitos do álcool, podendo provocar sedação tóxica e depressão respiratória fatal; o uso concomitante de ADTs e iMAO pode provocar potencialização mútua, caracterizada por hipertensão, hiperpirexia, convulsões e coma. ISRSs: Não devem ser utilizados com os iMAO devido ao risco letal de “síndrome da serotonina”, caracterizada por tremores, hipertensão e colapso cardiovascular. Requeremse períodos de seis semanas para que o outro fármaco possa ser administrado. iMAO: Seu uso concomitante com tiramina (presente em queijos maturados, fígado de galinha, cerveja e vinho tinto) provoca liberação de grande quantidade de catecolaminas, 42 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS causando cefaleia, taquicardia, náuseas, hipertensão, arritmia cardíaca e acidente vascular cerebral. Neurolépticos (antipsicóticos ou tranquilizantes maiores): São empregados primariamente no tratamento da esquizofrenia, mas também são eficazes em outros estados psicóticos, como os de mania e delírio. São divididos em: • Fenotiazínicos: clorpromazina, flufenazina, prometazina, tioridazina. • Benzisoxazóis: risperidona. • Dibenzodiazepínicos: clozapina. • Butirofenonas: haloperidol. • Tioxantenos: tiotixeno. Interações medicamentosas: A clorpromazina, flufenazina e o haloperidol, quando associados com drogas agonistas adrenérgicas (adrenalina, noradrenalina, dobutamina, por exemplo), podem apresentar severa hipotensão e taquicardia. A clorpromazina, quando associada à cisaprida, pode ocasionar arritmias graves e colocar em risco a vida do paciente. O haloperidol interage com sais de lítio, podendo provocar, encefalopatias, leucocitose e alterações de consciência. A clorpromazina e a flufenazina, quando associadas a drogas antihipertensivas, causam hipotensão aditiva. Esse efeito é maior quando haloperidol e metildopa são administrados juntos (maior toxicidade). A clorpromazina, quando associada à dipirona, pode provocar hipotermia grave. Anticonvulsivantes: São fármacos empregados principalmente no tratamento da epilepsia. Os principais exemplos são fenitoína, carbamazepina, primidona, ácido valpróico, fenobarbital, etosuximida, alprazolam, clonazepam e diazepam. Interações medicamentosas: Os anticonvulsivantes, quando associados a antipsicóticos, podem ter seu efeito diminuído, com risco de aparecimento de crises epilética. Um outro risco associado a essa interação é a depressão aditiva do SNC. A associação entre fenitoína e sulfas, cloranfenicol, dicumarol ou isoniazida pode apresentar um aumento do efeito da primeira com risco de toxicidade, tornandose necessário ajustar a dose de fenitoína. 45 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Já os diuréticos e inibidores da ECA são mais favoráveis em idosos que os βbloqueadores e os antagonistas de angiotensina II. A hipertensão também pode coexistir com outras doenças que podem ser agravadas pelos fármacos antihipertensivos. Nesses casos, é importante escolher os fármacos antihipertensivos para cada paciente em particular. A tabela abaixo mostra a terapêutica preferencial em pacientes hipertensos com várias moléstias concomitantes. Moléstia associada Fármaco comumente usado Fármaco alternativo Angina pectoris βbloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio. Diuréticos e inibidores da ECA. Diabetes (tipo I) Inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de Hiperlipidemia Inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de Insuficiência cardíaca Diuréticos e inibidores da ECA. Infarto do miocárdio βbloqueadores e inibidores da ECA. Diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio. Doença renal crônica Diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio. βbloqueadores e inibidores da ECA. Asma e doença pulmonar crônica Diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio. Inibidores da ECA. Interações medicamentosas: A administração concomitante de diuréticos tiazídicos ou de alça e digoxina (fármaco empregado no tratamento de insuficiência cardíaca) predispõe o paciente à intoxicação pelo último, por causa da hipocalemia (diminuição na concentração sanguínea de potássio) provocada pelos referidos diuréticos. Isso pode ser evitado pelo uso de diuréticos poupadores de potássio ou por suplementação com cloreto de potássio. O verapamil desloca a digoxina dos seus locais de ligação às proteínas plasmáticas e pode aumentar os níveis de digoxina em 50 a 75%, predispondo o paciente à intoxicação e isso pode requerer a redução na dose de digoxina. O uso concomitante de cimetidina e propanolol aumenta os níveis plasmáticos do anti hipertensivo, levando a maior incidência de efeitos colaterais e toxicidade. Os antiinflamatórios nãoesteroidais (AINEs) diminuem o efeito antihipertensivo do propanolol. Os AINEs também podem bloquear os efeitos antihipertensivos dos diuréticos, α e β bloqueadores, e antagonistas da angiotensina II. 46 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS De um modo geral, os antihipertensivos têm seus efeitos diminuídos quando administrados concomitantemente com antidepressivos. A administração de clonidina e propanolol pode aumentar a pressão arterial e ocasionar um risco de vida para o paciente. Observação: Vale ressaltar que os antihipertensivos são fármacos cuja dosagem deve ser extremamente controlada e a administração de combinações desses agentes para tratamento da hipertensão deve ser cautelosa, devido ao risco de descontrole da pressão arterial. 47 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão apresentados os prováveis mecanismos de interação medicamentosa com os fármacos anticoagulantes, bem como as interações documentadas e efeitos. Além disso, há uma breve abordagem sobre interações com alimentos e fitoterápicos. O risco de hemorragias também será apresentado, diante da interação de anticoagulantes com a vitamina K. AULA 12 • INTERAÇÕES COM ANTICOAGULANTES Considerações Gerais Os fármacos antivitamina K (AVK), cumarínicos ou anticoagulantes orais, como por exemplo a mais comumente usada varfarina (composto 4hidroxicumarina), são administrados, por mais de sessenta anos, como profiláticas e para tratamento de fenômenos tromboembólicos, inibindo a enzima hepática vitamina K epóxiredutase, os fatores II, VII, IX e X e proteínas C e S (Klack e Carvalho, 2006). Entre os fármacos anticoagulantes, a varfarina vem demonstrando várias interações medicamentosas. A varfarina tem eficácia comprovada para o uso profilático em embolias pulmonares e sistêmicas em portadores de válvulas cardíacas artificiais, tromboses venosas, enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e fibrilação atrial. É um fármaco que possui grande variabilidade de dose – resposta, devido às inúmeras interações alimentares (alimentos ricos em vitamina K), medicamentosas (antibióticos, hormônios, antiinflamatórios nãoesteroidais), produtos naturais (chás, como erva de São João) e interações sem mecanismos identificados. Prováveis mecanismos de interação medicamentosa e interações documentadas Os fármacos que interagem com a ação da varfarina podem tanto potencializar, como inibir a atividade coagulante. A tabela a seguir, relaciona interações medicamentosas documentadas com os fármacos anticoagulantes, ou seja, fármacos que diminuem e aumentam a eficácia anticoagulante. 50 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A insulina e o glucagon são dois hormônios peptídicos produzidos e secretados pelo pâncreas e desempenham um importante papel na regulação do metabolismo do organismo e contribuem para a manutenção da homeostase da glicose. Uma falta absoluta ou relativa de insulina (diabetes) pode acarretar grave hiperglicemia. O uso de agentes hipoglicemiantes pode controlar a morbidez e reduzir a mortalidade associadas com o diabetes. Além disso, há interações medicamentosas importantes com esses fármacos, que serão destacadas nesta aula. AULA 13 • INTERAÇÕES COM ANTIDIABÉTICOS Introdução O diabetes não é uma doença única. Ao invés disso, é um grupo heterogêneo de síndromes, todas caracterizadas por elevação da glicose sanguínea causada por deficiência absoluta ou relativa de insulina. Os diabéticos podem ser divididos em dois grupos, com base em sua necessidade de insulina: aqueles que apresentam diabetes insulinodependente (ou tipo I) e os portadores do diabetes nãoinsulinodependente (ou tipo II). Daremos ênfase ao daibetes tipo II, seu tratamento e interações medicamentosas envolvendo os fármacos empregados. No diabetes tipo II, o pâncreas retém sua capacidade de produzir insulina, porém em quantidades insuficientes para manter a homeostase da glicose. O diabetes tipo II, frequentemente, é acompanhado de resistência à insulina nos órgãosalvo, o que limita a responsividade tanto à insulina endógena quanto à exógena. Assim sendo, o objetivo do tratamento de pacientes que sofrem de diabetes tipo II é manter concentrações de glicose sanguínea dentro de limites normais e prevenir o aparecimento das complicações tardias da doença, o que é feito por meio do emprego de fármacos hipoglicemiantes orais. Pode ser necessário recorrer à terapia com insulina para conseguir níveis satisfatórios de glicose sérica. Os agentes hipoglicemiantes orais não devem ser administrados em pacientes com diabetes tipo I e estão resumidos na tabela a seguir. Esses fármacos apresentam melhores 51 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS resultados em indivíduos nos quais a doença apareceu após os 40 anos e com histórico de diabetes inferior a 5 anos. Pacientes com doença manifestada por período longo podem requerer uma combinação de fármaco hipoglicemiante e insulina para controlar a hiperglicemia. Grupo de fármacos Mecanismo de ação Exemplos Sulfoniluréias Estímulo da liberação de insulina; redução dos níveis sanguíneos de glucagon e aumento da ligação de insulina a tecidosalvo e receptores. Tolbutamida Gliburida Glipizida Clorpropamida Biguanidas Diferem das sulfoniluréias pelo fato de não estimularem a secreção de insulina; diminuição da liberação hepática de glicose pela inibição da gliconeogênese. Metformina (principal representante do grupo) Inibidor da α glicosidase Inibição da αglicosidase na borda da escova intestinal, diminuindo, assim, a absorção de amido e dissacarídeos. Consequentemente, atenuação no aumento pósprandial da glicose sanguínea. Acarbose As sulfoniluréias são contraindicadas para pacientes portadores de insuficiência hepática ou renal, que provoca acúmulo dos medicamentos no organismo com possível hipoglicemia. Isso porque esses fármacos são metabolizados no fígado e eliminados por via urinária ou biliar. Devido aos seus mecanismos de ação diferentes, o risco de hipoglicemia com metformina é menor do que com os agentes derivados da sulfoniluréia. A metformina possui ainda a importante propriedade de reduzir a hiperlipidemia, um fator de risco associado com o diabetes tipo II. Assim como a metformina, a acarbose não provoca hipoglicemia, porque não estimula a liberação de insulina, nem reforça a ação do hormônio nos tecidos periféricos. Interações medicamentosas: A figura a seguir resume algumas das interações dos fármacos hipoglicemiantes orais com outros medicamentos. 52 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A clorpropamida, se utilizada concomitantemente com ingestão de álcool, pode provocar maior hipoglicemia e hipotensão. Não deve ser utilizada em idosos, porque seus efeitos são extremamente prolongados e possui a mais alta incidência de efeitos colaterais desse grupo de fármacos, causando hiponatremia (diminuição nos níveis séricos de sódio) e hipoglicemia. A metformina, quando utilizada cronicamente, pode interferir na absorção da vitamina B12. Os corticosteróides (por exemplo, os antiinflamatórios esteróides), por induzirem a gliconeogênese, diminuem o efeito dos hipoglicemiantes orais. Interações medicamentosas documentadas Principais antidiabéticos na prática clínica Glibenclamida • Diminuição do efeito hipoglicemiante: adrenalina, aminoglutetimida, clorpromazina e demais fenotiazinas, colestiramina, alcalinizantes urinários, estrógenos, rifampicinas, ácido nicotínico, fenitoína, isoniazida, furosemida, acetazolamida. • Corticóides, contraceptivos orais e diuréticos tiazídicos aumentam a resistência à insulina. Barbitúricos induzem seu metabolismo. 55 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Identificaramse fármacos que diminuem a fertilidade por uma série de mecanismos diferentes e que podem ser utilizados como contraceptivos, isto é, para evitar a gravidez. O propósito desta aula é ressaltar as interações medicamentosas que podem comprometer a eficácia terapêutica dos anticoncepcionais administrados por via oral. AULA 14 • INTERAÇÕES COM CONTRACEPTIVOS Hormônios esteróides Compreendem os hormônios sexuais (androgênios, progestágenos e estrogênios) e aqueles produzidos pelo córtex das glândulas suprarenais. Daremos atenção especial aos estrogênios e progestágenos por serem aqueles empregados na contracepção. O esquema a seguir lista os principais representantes dessas duas classes de hormônios. Classes principais de contraceptivos Terapia combinada: Consiste em uma combinação de um estrógeno (normammente, etinilestradiol ou mestranol) com um progestágeno. Contém uma dose baixa constante de estrógeno administrada durante 21 dias, com dose concomitante baixa, porém crescente, de progestágeno em três períodos de sete dias sucessivos (“regime trifásico”). Os comprimidos são 56 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS tomados durante 21 dias e, em seguida, há período de abstinência de sete dias, para indução da menstruação. Comprimidos de progestágenos: Contêm apenas progestágeno, geralmente noretindrona ou norgestrel (“minipílulas”) e são tomados diariamente de modo ininterrupto. São menos eficazes que a terapia combinada e provocam menstruações irregulares mais frequentemente. Implantes com progestágenos: Baseiamse no uso de cápsulas subepidérmicas de levonorgestrel, colocadas na parte superior do braço. O progestágeno é liberado lentamente e confere proteção contraceptiva por cerca de cinco anos. Após o implante, o método de contracepção já não depende mais da paciente, o que talvez explique o baixo índice de falha desse método. Pode provocar sangramentos irregulares e enxaqueca. Contracepção póscoito: Emprega estrógenos em altas doses (por exemplo, etinil estradiol ou dietilestilbestrol) administrados dentro de 72 horas após o coito e mantido durante cinco dias adicionais, duas vezes por dia (“pílula do dia seguinte”). Outra possibilidade são duas doses de etinilestradiol + norgestrel dadas dentro de 72 horas após o coito, seguidas por outras duas doses, doze horas mais tarde. Tem sido usada uma dose única de mifepristona. Mecanismo de ação O estrógeno ativa o mecanismo de retroalimentação negativa sobre a liberação hipofisária de LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículoestimulante), diminuindo suas concentrações e evitando, dessa forma, a ovulação (liberação do ovócito para fecundação). O progestágeno estimula o sangramento normal ao término do ciclo menstrual. Interações medicamentosas Quando os contraceptivos são ingeridos, o estrógeno e o progestógeno são absorvidos do trato gastrintestinal para a corrente circulatória, sendo conduzidos até o fígado, em que são metabolizados em conjugados sulfatados e glucuronídios, os quais não têm atividade contraceptiva. 57 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Esses metabólitos são excretados na bile, que se esvazia no trato gastrintestinal. Uma parte desses metabólitos é hidrolisada pelas enzimas das bactérias intestinais, liberando o estrógeno ativo, sendo o remanescente excretado nas fezes. O estrógeno liberado pode então ser reabsorvido, estabelecendose o ciclo êntero hepático, que aumenta o nível plasmático de estrógeno circulante (figura a seguir). O uso de antimicrobianos destrói as bactérias da flora intestinal responsáveis pela hidrólise dos conjugados estrogênicos. Desse modo, o ciclo ênterohepático do estrógeno é diminuído, com uma consequente redução dos níveis plasmáticos de estrógeno ativo. Outro mecanismo pelo qual os antimicrobianos parecem reduzir os níveis plasmáticos hormonais é a indução das enzimas microssomais do citocromo P450 no fígado, acelerando o metabolismo dos contraceptivos. Desse modo, a reciclagem diminuída de estrógeno, juntamente com o metabolismo hepático aumentado, favorece a queda das concentrações hormonais, o que pode comprometer o efeito contraceptivo e resultar em gravidez. Os contraceptivos orais também podem ter seus efeitos reduzidos quando utilizados concomitantemente com barbitúricos e difenilhidantoína, os quais também induzem a atividade do sistema do citocromo P450 e aceleram o metabolismo dos anticoncepcionais. 60 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A colestiramina se complexa com a levotiroxina e impede a sua absorção a partir do trato gastrintestinal, reduzindo sua biodisponibilidade. Os antiácidos também diminuem a absorção da levotiroxina. A levotiroxina pode aumentar os níveis sanguíneos da digoxina, predispondo o paciente a uma intoxicação digitálica. A levotiroxina pode reduzir os efeitos dos hipoglicemiantes orais e da insulina. A levotiroxina potencializa os efeitos dos anticoagulantes orais; o mecanismo parece ser um aumento do catabolismo dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K. Pacientes em uso de terapia anticoagulante necessitam de monitorização cuidadosa no início da administração de levotiroxina. Os estrogênios tendem a aumentar os níveis da globulina fixadora de levotiroxina (TBG), com consequente diminuição da levotiroxina livre. Assim, em pacientes em uso de levotiroxina, pode haver necessidade de aumento da dose de hormônio tireoidiano se for iniciada a administração medicamentos contendo estrogênios (contraceptivos). A levotiroxina pode causar hiperglicemia e levar à perda do controle glicêmico em pacientes em uso de hipoglicemiantes. Salicilatos, fenclofenaco e fenitoína podem reduzir a ligação da levotiroxina às proteínas plasmáticas, aumentando sua concentração livre e exarcebando seus efeitos. Amiodarona e propanolol podem inibir a desiodação da levotiroxina a triiodotironina, a forma mais ativa. Essa interação pode limitar os efeitos da levotiroxina. A interação entre levotiroxina e cetamina pode aumentar o risco de hipertensão e taquicardia supraventricular. Hipertireoidismo: Corresponde a uma hiperfunção da glândula tireóide e consequente excesso na secreção de seus hormônios. É caracterizado por taquicardia, arritmias cardíacas, perda de peso, nervosismo, tremor e excesso de produção calórica. O objetivo da terapia é diminuir a síntese e/ou a liberação de hormônios. Isso pode ser conseguido removendo parte ou toda a glândula tireóide, inibindo a síntese hormonal ou bloqueando a liberação dos hormônios a partir da glândula. 61 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Entre os fármacos empregados no tratamento de pacientes com hipertireoidismo estão as tioamidas propiltiouracil, metimazol e carbimazol, e o iodeto. As tioamidas inibem a síntese dos hormônios tireoidianos enquanto o iodeto bloqueia a liberação dos mesmos a partir da glândula. Interações Medicamentosas As tioamidas diminuem os efeitos dos anticoagulantes. As tioamidas diminuem o metabolismo da teofilina, sendo necessário um ajuste na dosagem, para evitar intoxicação do paciente. O carbimazol é metabolizado a metimazol (sua forma ativa), no fígado. O metimazol inibe enzimas do citocromo P450, inclusive a isoforma responsável pelo metabolismo da eritromicina. Isso pode resultar em níveis sanguíneos de eritromocina maiores do que o normal e na maior incidência de efeitos colaterais. O carbimazol é bastante hepatotóxico e deve ser evitado seu uso concomitante com outros fármacos hepatotóxicos. Por exemplo, a associação bupropiona e carbimazol é extremamente tóxica para o fígado. O carbimazol e seu metabólito metimazol aumentam o metabolismo hepático da prednisolona e outros corticosteróides, o que requer que doses maiores desses fármacos sejam utilizadas nas associações com as tioamidas. O carbimazol reduz as concentrações séricas de digoxina. O metimazol, quando administrado concomitantemente com clozapina, pode provocar diminuição na contagem de leucócitos (leucopenia). 62 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão apresentadas as considerações gerais e alterações na farmacocinética de idosos, que colaboram com as interações medicamentosas, especialmente por diferenças no tempo de meiavida dos fármacos. AULA 16 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM IDOSOS Considerações gerais Diferentes estudos de avaliação do uso de medicamentos constataram que, além da utilização de um grande número de especialidades farmacêuticas entre os idosos, há prevalência do uso de determinados grupos de medicamentos, como: analgésicos, antiinflamatórios e psicotrópicos. O envelhecimento humano provoca modificações no corpo como consequência de mudanças durante o processo evolutivo: alterações cardiovasculares, metabólicas, respiratórias, na pele, no sistema digestório, ósseo, neurológico, genitourinário e muscular. Ressaltase a importância de uma avaliação adequada no momento da prescrição, pois tais associações só tendem a aumentar a incidência de efeitos adversos. A prescrição é um dos fatores capazes de interferir na qualidade e na quantidade do consumo de medicamentos. O profissional responsável pela prescrição deve possuir e usar uma série de informações (dose, custos, via de administração, efeitos adversos e eficácia) no momento de prescrever. Os idosos chegam a constituir 50% dos multiusuários. É comum encontrar em suas prescrições dosagens e indicações inadequadas, interações medicamentosas, associações e redundância quanto ao uso de fármacos pertencentes a uma mesma classe terapêutica e medicamentos sem valor terapêutico. Tais fatores podem gerar reações adversas aos medicamentos (RAM), algumas delas graves e fatais (MOSEGUI et al., 1999). 65 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Diante da necessidade de ajustes de dosagens, assim como a carência de estudos farmacológicos na população infantil, esta aula tem como objetivo apresentar criticamente situações relacionadas a interações medicamentosas em crianças. AULA 17 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM CRIANÇAS Introdução As crianças apresentam características farmacocinéticas e farmacodinâmicas que se modificam ao longo do seu desenvolvimento, tornandoas especialmente vulneráveis quanto à utilização de medicamentos. Por motivos legais, éticos e econômicos, elas não são incluídas em ensaios clínicos para desenvolvimento de novos medicamentos, sendo chamadas de “órfãos terapêuticos”. Assim, os medicamentos passam a ser usados em crianças de forma empírica e, muitas vezes, questionável. Na maioria dos países, os antibióticos (A), analgésicos/antitérmicos (B) e medicamentos com ação no aparelho respiratório (C) constituem os três grupos de fármacos mais utilizados em crianças. Só para termos uma ideia, em um estudo em cinco enfermarias pediátricas na cidade de Brasília, dos doze medicamentos mais prescritos, dez pertenciam aos grupos mencionados acima. Eram eles: 66 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Medicamento Grupo Prevalência de prescrição (%) Dipirona B 88,3 Fenoterol C 30,7 Penicilina G potássica A 25 Brometo de ipratrópio C 24,4 Ceftriaxona A 12,7 Cloreto de sódio nasal C 10,8 Hidrocortisona C 10,5 Furosemida Diurético 9,9 Gentamicia A 6,3 Oxacilina A 6,3 Prednisona C 6,3 Fenitoína Anticonvulsivante 6 Se considerarmos apenas os medicamentos dessa lista ou grupos a que pertencem, possíveis interações entre eles são: Efeitos clínicos Agonistas beta adrenérgicos (fenoterol, salbutamol, terbutalina) Corticosteróides (prednisona, hidrocortisona) e diuréticos (furosemida) Hipocalemia e risco de sérias arritmias cardíacas em asmáticos Brometo de ipratrópio Agonistas beta adrenérgicos Risco de glaucoma Cefalosporinas (exceção: Furosemida Risco de nefrotoxicidade Hidrocortisona Furosemida Hipocalemia Gentamicina Ceftriaxona Risco de nefrotoxicidade pela gentamicina Gentamicina Furosemida Risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade Fenitoína Oxacilina Risco de crises epilépticas Fenitoína Furosemida Redução no efeito diurético Fenitoína Corticosteróides Redução nas concentrações plasmáticas dos corticosteróides Dupla de medicamentos Além da dipirona, o paracetamol (acetoaminofeno) é um dos analgésicos/antitérmicos mais prescritos para crianças e pode apresentar interações medicamentosas de relevância clínica nesse grupo. Algumas dessas interações são representadas na tabela a seguir. 67 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Fármaco Efeito clínico Metoclopramida e domperidona (antieméticos) Aumento na taxa de absorção do paracetamol e analgesia mais rápida Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona) Aumento no metabolismo do paracetamol e risco de hepatotoxicidade. Difenidramina Retardo na absorção do paracetamol Eritromicina Aumento na absorção do paracetamol Medicamento 70 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS por exemplo, resultar em concentrações sanguíneas maiores de um fármaco e expor tanto a gestante quanto o bebê a doses tóxicas (no caso de fármacos que atravessam a barreira placentária). Embora muitas interações sejam possíveis entre os fármacos listados acima, nem todas são de relevância clínica. Aquelas de maior significado clínico são dadas na tabela abaixo (para outras interações, consultar aulas anteriores). Diclofenaco Triancinolona Risco de ulceração e sangramento gastrintestinal Fluconazol Toxicidade pulmonar e hepática Metoclopramida Menor absorção da nitrofurantoína Metoclopramida Aspirina Aumento na taxa de absorção da aspirina Nitrofurontoína Fármacos teratogênicos Determinados fármacos podem atravessar a placenta e provocar defeitos congênitos no ser humano. Entre os mais importantes temos: a) Antineoplásicos. b) Fármacos para o tratamento da pele: isotretinoína e etretinato. Como são bastante lipossolúveis, ficam armazenados no tecido adiposo. Assim, ao suspender o uso, a mulher deve esperar um determinado tempo para engravidar. c) Hormônios androgênicos. d) Meclizina (efeito observado até agora em animais). e) Anticonvulsivantes. f) Drogas para tireóide (iodo, propiltiouracil e metimazol). g) Ansiolíticos (nos três primeiros meses de gestação) e lítio. h) Estreptomicina/canamicina (ototoxicidade) e ciprofloxacino. i) Varfarina. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
j) Inibidores da ECA e diuréticos tiazídicos.
UNINOVE
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risada ova do Juh
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72 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Pacientes hospitalizados, especialmente em unidades de terapia intensiva (UTI), apresentam condições fisiológicas alteradas e, ao mesmo tempo, são submetidos à terapia farmacológica para diversas doenças. Nesta aula, serão apresentadas algumas situações típicas de interações medicamentosas em UTI, possibilitando uma análise crítica das mencionadas situações. AULA 19 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA (UTI) Introdução Nos pacientes em UTI, a infusão contínua de medicamentos vasoativos e a administração intermitente de outros (antibióticos, analgésicos, ansiolíticos, antieméticos) são comuns e necessárias. Em contrapartida, são situações potenciais para a ocorrência de interações adversas, especialmente quando cuidados em relação à compatibilidade entre os medicamentos e os intervalos de administração entre eles não são considerados. Principais interações medicamentosas em UTI Veja tabela com as interações medicamentosas mais frequentes, disponível no ambiente de estudo. 75 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS As reações entre esses metabólitos e macromoléculas teciduais podem levar a efeitos tóxicos diretos ou intrínsecos e/ou causar toxicidade pela formação de haptenos que desencadeiam efeitos imunotóxicos. Em alguns casos, um novo fármaco pode ser o precipitador ou perpetrador de toxicidade de outro fármaco, alterando seu metabolismo, ou o novo fármaco pode ser objeto de alterações metabólicas provocadas por um fármaco já no mercado. Em muitos exemplos, o fármaco alvo dessas alterações possui um baixo índice terapêutico. Nessa parte, vamos destacar interações medicamentosas metabólicas que têm levado ou podem levar a sérias consequências toxicológicas nos humanos. Veja tabela onde são considerados os efeitos do fármaco 2 sobre o fármaco 1 disponível no ambiente de estudo. Perspectivas de mercado As interações medicamentosas podem ter um impacto significante sobre o mercado de medicamentos, o qual é influenciado por uma série de fatores. Entre os mais importantes desses fatores estão a eficácia e a segurança de um dado fármaco. Esses dois fatores são da mais importante consideração no processo pelo qual um fármaco recebe aprovação de agências reguladoras para permitir sua entrada no mercado. A eficácia e segurança também são importantes para fármacos mesmo depois que eles entram no mercado, junto aos fatores adicionais, como conveniência de dosagem, via de administração e custo, quando mais de um medicamento está disponível para tratar a mesma doença. Desde 1964, cerca de sessenta fármacos foram retirados do mercado nos Estados Unidos, porque eram ineficazes ou inseguros. A maior parte dos compostos retirados por questões de segurança tinha toxicidade atribuível a eles mesmos. Apenas dois desses fármacos (terfenadina e mibefradil) foram retirados devido à alta incidência de efeitos associados a interações medicamentosas. Ao passo que a expectativa de vida nos países industrializados aumenta, em parte por causa dos avanços na medicina, a necessidade de tratar múltiplas doenças simultaneamente 76 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS aumenta a probabilidade de que muitas pessoas venham a fazer uso concomitante de vários medicamentos. Consequentemente, existe um risco aumentado de interações medicamentosas. Uma vez que, em muitos casos, tais interações são inevitáveis, elas devem ser avaliadas à luz da classe terapêutica (para a escolha apropriada de agentes que interfiram menos um com o outro) e da relação risco/benefício. Ao mesmo tempo, isso impõe a necessidade de buscar substâncias cada vez mais específicas no seu mecanismo de ação e com melhor perfil toxicológico. Aliás, essa é uma imposição do próprio mercado farmacêutico, que segue a mesma dinâmica que os demais mercados: a substituição de “mercadorias" por outras que melhor atendam às necessidades do consumidor. Foi assim, por exemplo, que se deu a substituição da terfenadina pela fexofenadina. Nesse sentido, o profissional farmacêutico é essencial pelo senso crítico e conhecimento técnico, colaborando na identificação de reações adversas, decorrentes ou não de interações medicamentosas, visando à utilização racional e segura dos medicamentos. 77 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS BIBLIOGRAFIA AUDI, E.A.; PUSSI, F.D. Isoenzimas do CYP450 e biotransformação de drogas. Acta Scientiarum 22 (2): 599604, 2000. Baxter, K. Stockley’s drug interactions. 8. ed. London: Pharmaceutical Express, 2008. BAXTER, K. Stockley’s drug interactions. 8. ed. London: Pharmaceutical Express, 2008. Bergamaschi, C. C. et al. Interações medicamentosas: Analgésicos, antiinflamatórios e antibióticos. Rev. Cir. Traumatol. 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