Metabolismo de Lipídeos

Metabolismo de Lipídeos

(Parte 10 de 11)

O geranil−pirofosfato é produzido durante uma reação de condensação entre isopentenil−pirofosfato e dimetilalil−pirofosfato. O pirofosfato é também um produto da reação e duas reações subseqüentemente. A geranil−transferase catalisa a reação de condensação entre o geranil−pirofosfato e isopentenil−pirofosfato que forma farnesil−pirofosfato. O esqualeno é sintetizado quando a farnesil−transferase (uma enzima microssomal) catalisa a condensação de duas moléculas de farnesil−pirofosfato. A farnesil−transferase as vezes chamada de esqualeno−sintase. Essa reação requer NADPH como um doador de elétrons.

3. Conversão do esqualeno a colesterol. A última fase da via biossintética do colesterol inicia com a ligação do esqualeno a uma proteína transportadora específica chamada proteína transportadora de esterol. A conversão do esqualeno a lanosterol ocorre enquanto os intermediários estão ligados a essa proteína. A esqualeno−monoxigenase acrescenta um átomo de oxigênio do O2 na extremidade da cadeia do esqualeno, produzindo um epóxido e, subseqüentemente, a ciclização

(esqualeno−2,3−epóxido−lanosterol−ciclase) que resulta na formação de lanosterol localizada nos microssomos. A esqualeno−monoxigenase requer NADPH e FAD para a sua atividade. Após sua síntese, o lanosterol (que contém os quatro anéis do núcleo esteróide) liga-se a uma segunda proteína transportadora, que permanece ligada durante as reações restantes. As atividades das enzimas que catalisam as restantes 20 reações necessárias para a conversão do lanosterol a colesterol estão embebidas nas membranas microssomiais. Em uma série de transformações envolvendo NADPH e algum oxigênio, o lanosterol é convertido a 7−diidrocolesterol. Esse produto é então reduzido pelo NADPH para formar colesterol.

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Figura 10.13 Estrutura do esqualeno, um precursor do colesterol. (a) Esqualeno com suas seis unidades isoprênicas, (b) uma molécula de esqualeno dobrado antes da ciclização e (c) colesterol, um derivado do esqualeno com C.

B. Esterificação do colesterol

O colesterol livre pode ser esterificado para o armazenamento no fígado ou transportado em partículas VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa) para outros tecidos. Em presença de acil−CoA:colesterol−aciltransferase (ACAT) o ácido graxo esterifica o grupo 3–OH do colesterol.

(b)

( Esqualeno dobrado

Esqualeno

Colesterol

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C. Transformação do colesterol em ácidos biliares

De modo diferente de outras biomoléculas, o colesterol e outros esteróides não são degradados em moléculas menores. Em lugar disso, o colesterol é convertido em um derivado mais hidrofílico para facilitar sua excreção. O mais importante mecanismo para a degradação e eliminação do colesterol é a síntese dos ácidos biliares.

A conversão do colesterol a 7−α−hidrocolesterol, catalisada pela colesterol−7−hidroxilase (uma enzima microssomal que requer oxigênio, NADPH e citocromo P450), é a etapa limitante da velocidade na síntese de sais biliares. Nas últimas reações, a ligação dupla em C5 é rearranjada e reduzida, e um grupo hidroxila adicional é introduzido. Os produtos desse processo, o ácido cólico e ácido desoxicólico, são convertidos a sais biliares por enzimas microssomiais que catalisam reações de conjugação. Nas reações de conjugação a solubilidade de uma molécula é aumentada pela conversão em um derivado que contêm um grupo solúvel em água. Amidas e ésteres são exemplos comuns desses derivados conjugados. A quase totalidade dos ácidos biliares estão conjugados com a glicina ou taurina para formar ácido glicocólico ou ácido taurocólico, respectivamente.

Acil-CoA-colesterol aciltransferase

RC SCoA HSCoA

HO Colesterol

Éster do colesteril

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Os sais biliares são importantes componentes da bile, um líquido amarelo-esverdeado produzido pelos hepatócitos que auxiliam na digestão dos lipídeos. Além dos sais biliares, a bile contêm colesterol, fosfolipídeos e pigmentos biliares (bilirrubina e biliverdina) Os pigmentos biliares são produtos de degradação do heme. Após sua secreção para as vias biliares e armazenados na vesícula, a bile é usada no intestino delgado para aumentar a absorção das gorduras da dieta. A bile atua como agente emulsificante que promove a quebra de grandes gotas de gordura em porções menores. Os sais biliares também estão envolvidos na formação de micelas biliares, que ajudam na absorção de gorduras e das vitaminas lipídeosolúvel (A, D, E, K). A maior parte dos sais biliares é reabsorvida no íleo distal (perto do final do intestino delgado). Eles entram no sangue e retornam ao fígado, onde são re-secretados para os dutos biliares com outros componentes biliares. O significado biológico das reações de conjugação dos ácidos biliares parece ser que o processo de conjugação previne a prematura absorção dos ácidos biliares no trato biliar (dutos biliares e vesícula) e intestino delgado. A reabsorção de sais biliares no íleo distal do intestino delgado é aparentemente desencadeado pelo sinal da glicina ou taurina. Estimase que as moléculas de sais biliares são recicladas 18 vezes antes de serem finalmente eliminadas.

D. Síntese de hormônios esteróides

Todos os hormônios esteróides são derivados do colesterol. A reação inicial na síntese de hormônios esteróides é a conversão do colesterol em pregnenolona, pela desmolase, uma enzima mitocondrial complexa composta de duas hidroxilases, uma das quais a enzima citocromo P450. Após a síntese, a pregnenolona é transportada ao retículo endoplasmático, onde é convertida a progesterona. A pregnenolona e progesterona são precursores de todos os hormônios esteróides. Além do papel de precursor, a progesterona também atua como hormônio. O seu papel primário como hormônio é a regulação de várias modificações fisiológicas no útero. Durante o ciclo menstrual, a progesterona é produzida por células especializadas no interior do ovário. Durante a gravidez é produzida em grandes quantidades pela placenta para previr as contrações do músculo uterino liso.

As quantidades e os tipos de esteróides sintetizados em um tecido específico são cuidadosamente regulados. As células respondem a sinais químicos que influenciam o metabolismo dos esteróides por

COH

CH3

HO CH3

OH Colato

10 Metabolismo dos lipídeos • 303 indução da síntese de enzimas específicas. Os mais importantes sinais químicos são os hormônios peptídicos secretados pela hipófise e várias prostaglandinas. Por exemplo, o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) é um hormônio peptídeo secretado pela hipófise que estimula a síntese dos esteróides adrenais. Uma das conseqüências da ligação do ACTH aos receptores da adrenal é o aumento da síntese do

17−α−hidroxilase e 1−β−hidroxilase. Em contraste, a prostaglandina

F2α inibe a indução da síntese de progesterona nos ovários. Esse último processo é estimulado pelo hormônio luteinizante (LH), uma proteína também produzida pela hipófise.

O processo enzimático no qual o colesterol é convertido a esteróides biologicamente ativos, também como o modo pelos quais os esteróides são inativados e preparados para a excreção, compreende um elaborado mecanismo conhecido como biotransformação. Durante a biotransformação as mesmas (em alguns casos similares) enzimas são também usadas para solubilizar o xenobiótico hidrofóbico para torná-los mais facilmente excretados. A biotransformação do colesterol em ácidos biliares é descrito a seguir.

10.8 Eicosanóides

Os eicosanóides são substâncias fisiologicamente ativas que atuam como potentes biosinalizadores produzidos na maioria dos tecidos dos mamíferos. Mediam uma grande variedade de processos fisiológicos, tais como, a contração de músculos lisos, inflamação, percepção da dor e a regulação do fluxo sangüíneo. Os eicosanóides também estão relacionados com várias doenças como o infarto do miocárdio e artrite reumatóide. Como agem nos tecidos próximos das células que os produzem, os eicosanóides são chamados reguladores autócrinos e não de hormônios que são transportados pela corrente sangüínea até os sítios de ação. A maioria dos eicosanóides são derivados do ácido araquidônico

(20:4∆5,8,1,14), sintetizado a partir do linoleato pela adição de uma unidade de três carbonos seguida pela descarboxilação e dessaturação.

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Quase todo ácido araquidônico é armazenado nas membranas celulares como ésteres no C2 do glicerol nos fosfoglicerídeos. A produção de eicosanóides inicia após a liberação do ácido araquidônico a partir de moléculas de fosfolipídeos das membranas pela ação da enzima fosfolipase A2 ativada por estímulo hormonal e outros. Os eicosanóides, que incluem as prostaglandinas, os tromboxanos e os leucotrienos, são ativos por curtos períodos (muitas vezes medidos em segundos ou minutos) e produzidos em pequenas quantidades.

A. Prostaglandinas

São derivados do ácido araquidônico que contém um anel de ciclopentano com grupos hidróxi em C11 e C15. As moléculas que pertencem a série E das prostaglandinas tem um grupo carbonila em C9, enquanto as moléculas da série F tem um grupo OH na mesma posição. O número subescrito no nome das prostaglandinas indica o número de ligações duplas na molécula. A série 2, derivada do ácido araquidônico, parece ser o grupo mais importante de prostaglandinas em humanos. No retículo endoplasmático liso, as enzimas cicloxigenase (COX) e peroxidase catalisam a transformação do araquidonato em PGH2, o precursor de muitas prostaglandinas e tromboxanos. O PGH2 sofre modificações adicionais, dependendo do tecido.

Linoleato18:2 ( )

Dessaturação

-Linoleato18:3 ( )

Alongamento

Eicostrienoato20:3 ( ) 8,1,14
Araquidonato20:4 ( )5,8,1,14

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As prostaglandinas estão envolvidas em uma grande variedade de funções de controle. Por exemplo, as prostaglandinas promovem a inflamação e processos que produzem dor e febre. Atuam nos processos reprodutivos (exemplo, ovulação e contrações uterinas) e digestão (exemplo, inibição da secreção gástrica). Ações biológicas adicionais de algumas prostaglandinas são mostradas na Figura 10.15.

O bloqueio da produção de prostaglandinas pela inibição das enzimas de síntese implica no alívio da dor e da inflamação mediadas pelas prostaglandinas. Por exemplo, os glicocorticóides exercem importantes ações antiinflamatórias por suprimir a resposta imune por meio da inibição da expressão de ciclooxigenase. Existem duas formas de cicloxigenase: COX1 e COX2. A enzima COX2 pode ser induzida em células inflamatórias. A supressão da síntese de COX2 por glicocorticóides exerce importantes efeitos antiinflamatórios. Vários outros inibidores são utilizados como antiinflamatórios tais como, a aspirina, ibuprofeno (antiinflamatório não esteróide), paracetamol (Tylenol ), Celebrex e Vioxx .

B Tromboxanos.

São também derivados do ácido araquidônico. Diferem de outros eicosanóides por possuir um anel cíclico éter. O tromboxano A2

(TXA2), o mais proeminente membro do grupo dos eicosanóides, é principalmente produzido pelas plaquetas (fragmentos celulares que iniciam o processo de coagulação sangüínea). Uma vez liberado, o

TXA2 promove a agregação plaquetária e a vasoconstrição. A ingestão regular de pequenas doses de aspirina reduzem a probabilidade de infartos do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais pela inibição da síntese de tromboxana.

C. Leucotrienos

Araquidonato Ciclooxigenase2 O2

Peroxidase COO

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