Metabolismo de Lipídeos

Metabolismo de Lipídeos

(Parte 4 de 11)

SCoA

C SCoA

Oleato

Linoleato 1818

10 Metabolismo dos lipídeos • 277 ligação entre C2 e C3, no entanto, a dupla ligação original entre C12 e C13 do linoato está agora na posição entre C4 e C5. O dienoil-CoA resultante não é um substrato apropriado para a enzima seguinte, a enoil−CoA−hidratase da β-oxidação. A dienoil−CoA sofre uma redução pela 2,4−dienoil−redutase dependente de NADPH para converter as suas duas duplas ligações em uma única dupla ligação trans 3,4 que é reconhecida pela enoil−CoA−hidratase e permite a reentrada do intermediário na via normal de β−oxidação e sua degradação em seis moléculas de acetil−CoA. O resultado final é a transformação do linoleato em nove moléculas de acetil−CoA

A oxidação de ácidos graxos insaturados produz menor número de ATP que os correspondentes ácidos graxos saturados. Quando a dupla ligação estiver presente não ocorre a etapa catalisada pela acil−CoA−desidrogenase ligada ao FAD. Além disso, a redutase

NADPH−dependente consome 2,5 equivalentes de ATP na forma de NADPH (que é energeticamente equivalente ao NADH).

F. Oxidação de ácidos graxos de cadeia ímpar

Apesar de raros, os ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono também são oxidados na via da β-oxidação com formação de moléculas sucessivas de acetil−CoA e um fragmento ω-terminal de três carbonos, a propionil−CoA. Este composto também é gerado na degradação oxidativa dos aminoácidos isoleucina, valina, metionina e treonina. Nas mitocôndrias de diversos tecidos, a propionil−CoA sofre carboxilização pela propionil−CoA−carboxilase em presença de biotina para produzir um intermediário de quatro átomos de carbono, a D−metilmalonil−CoA. Na etapa seguinte, a D−metilmalonil−CoA é epimerizada a L−metlmalonil−CoA pela enzima metilmalonil−CoA−epimerase. Pela ação da metilmalonil−CoA−mutase que requer a vitamina B12 como co−fator, a L−metilmalonil−CoA sofre um rearranjo intramolecular e forma succinil−CoA. A succinil−CoA entra diretamente no ciclo do ácido cítrico.

Redutase

SCoA

C SCoA

SCoA

Isomerase

278 • Motta • Bioquímica

G. Vias secundárias de oxidação dos ácidos graxos

Nos microssomas de alguns tecidos, os ácidos graxos de cadeia ramificada (ácidos fitâmicos) sofrem α−oxidação, na qual somente um átomo de carbono é removido por vez a partir do terminal carboxílico em processo que envolve o NAD+ e o ascorbato. A doença de Refsum é um distúrbio neurológico raro, caracterizado pelo acúmulo de ácido fitâmico nos tecidos nervosos como resultado de um defeito genético na α-oxidação.

Na ω−oxidação, o terminal ω (o átomo de carbono mais distante do grupo carboxila) é oxidado a hidroxiácido graxo para formar um ácido graxo com duas carboxilas em reação catalisada por oxidases de função mista que requerem citocromo P450, o O2 e o NADPH como doador de elétrons. As reações ocorrem no retículo endoplasmático do fígado e do rim. O ácido dicarboxílico formado entra na mitocôndria e é degradado por β−oxidação nas duas extremidades da molécula. Sob condições normais, relativamente pouco ácido graxo é oxidado nessa via.

O CC C SCoA2
CHCH C SCoA23

O Propionil-CoA i Propionil-CoA-carboxilase

CH3 (S)-Metilmalonil-CoA

Metilmalonil-CoA-racemase

O CC C SCoA

3CH CO2

(R)-Metilmalonil-CoA

Metilmalonil-CoA-mutase

CHCH C SCoA22 O C2

O Succinil-CoA

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10.4 Corpos cetônicos

Sob condições normais, a acetil-CoA proveniente da β−oxidação é utilizada quase em sua totalidade pelo ciclo do ácido cítrico e para a síntese de isoprenóides. O metabolismo dos ácidos graxos é regulado de tal forma que somente pequenas quantidades de acetil−CoA são produzidas em excesso. Em certas condições metabólicas, tais como, jejum prolongado, inanição e diabete melito, ocorre aumento na velocidade da β−oxidação, tornando necessário reciclar o excesso de acetil−CoA e liberar a CoA livre para novas β−oxidações. No fígado, o grupo acetil da acetil−CoA é transformado em corpos cetônicos em processo chamado cetogênese. Os corpos cetônicos consistem de acetoacetato, β−hidroxibutirato e acetona e são utilizados como combustível hidrossolúvel pelos tecidos extra−hepáticos. A cetogênese ocorre em três reações:

1. Formação de acetoacetil−CoA. A primeira reação na formação do acetoacetato (fonte primária de todos os corpos cetônicos) é a condensação de duas moléculas de acetil−CoA para gerar acetoacetil−CoA, catalisada pela acetil−CoA−acetiltransferase.

A formação da ligação C−C é favorecida energeticamente pela ruptura do enlace tioéster.

2. Formação de HMG−CoA. A acetoacetil−CoA é convertida a 3−hidroxi−3−metilglutaril−CoA (HMG−CoA) por condensação com uma terceira molécula de acetil−CoA pela ação da hidroxi- metilglutaril−CoA−sintase. A HMG−CoA é também um precursor da biossíntese do colesterol.

3. Formação de acetoacetato e acetil−CoA. A clivagem da

HMG−CoA fornece o acetoacetato livre pela hidroxi −meti lglutaril −CoA−liase.

Parte do acetoacetato é reduzido a β−hidroxibutirato por uma β−hidroxibutirato−desidrogenase NAD+−dependente ligada à membrana mitocondrial interna. Essa enzima é específica para o

D−isômero em contraste com o L−isômero acoplado a CoA intermediária da β−oxidação.

Certa quantidade de acetoacetato sofre contínua descarboxilação não-enzimática espontânea à acetona. Em condições normais a formação de acetona é negligenciável, no entanto, em acúmulos patológicos de acetoacetato, a quantidade de acetona no sangue pode ser detectada no ar expirado pelo paciente.

A presença aumentada de corpos cetônicos no sangue e na urina acompanhado de odor de acetona no ar expirado, é denominada cetose. Essa condição ocorre quando a velocidade de produção de corpos cetônicos pelo fígado excede a capacidade de sua utilização pelos tecidos periféricos, resultando em acúmulo no sangue (cetonemia). Ao ultrapassar o limiar renal, essas substâncias aparecem na urina (cetonúria).

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Figura 10.5 Síntese de corpos cetônicos nas mitocôndrias hepáticas. Em circunstâncias normais, somente pequenas quantidades de corpos cetônicos são produzidas. No jejum prolongado, inanição e diabetes melito ocorre a formação excessiva de corpos cetônicos.

Em jejum prolongado e diabete melito (estado com insulina baixa e glucagon elevado), como conseqüência do direcionamento do oxaloacetato para a formação de glicose (gliconeogênese), ocorre limitação da operação do ciclo do ácido cítrico. Desse modo, a grande quantidade de acetil−CoA produzida pela β−oxidação dos ácidos graxos no fígado é canalizada para a síntese de corpos cetônicos. Quando a formação de corpos cetônicos atinge níveis acima da capacidade compensatória dos sistemas tampões fisiológicos, desenvolve-se cetoacidose.

Vários tecidos, mais notadamente o músculo cardíaco e esquelético, empregam corpos cetônicos para gerar energia. O cérebro aumenta consideravelmente a utilização de corpos cetônicos como fonte de energia durante o período de jejum prolongado e inanição, economizando a glicose e reduzindo a degradação da proteína muscular para a gliconeogênese.

Nos tecidos periféricos, o β−hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato, que é então ativado pela ação de uma tioforase que emprega a succinil−CoA como fonte de CoA, formando

AcetilCoA
AcetoacetilCoA
HMGCoA

Acetoacetato

2 CHC S CoAO

CoA

Acetil-CoA acetil-transferase

3CH C CHO

Acetona

OOCCH CH CH OH
CHC CH O
32 CS CoA
AcetilCoA

CoA HMG-CoA-sintase

OOCCH C CH OH
CS CoA
HMG-CoA-liaseAcetilCoA
OOCCH C CH O

CO2 -Hidroxibutirato desidrogenase

-Hidroxibutirato β β

10 Metabolismo dos lipídeos • 281 acetoacetil−CoA. Esta última sofre clivagem pela tiolase, produzindo duas moléculas de acetil−CoA que entram no ciclo do ácido cítrico.

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