Metabolismo de Lipídeos

Metabolismo de Lipídeos

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No processo, o grupo carboxílico livre de malonil é liberado como CO2. Desta forma, o dióxido de carbono adicionado durante a síntese da malonil−CoA não é incorporado à cadeia carbonada do ácido graxo.

2. Redução do grupo carbonila. A fase seguinte envolve a redução do grupo carbonila em C3 da acetoacetil−ACP pelo NADPH e em presença da 3−cetoacil−ACP−redutase, com a formação de

D−β−hidroxibutiril−ACP. O intermediário 3−hidroxil envolvido na biossíntese apresenta configuração D, em lugar da configuração L, encontrada na β−oxidação.

3. Desidratação. A D−3−hidroxibutiril−ACP é convertida a crotonil−ACP por desidratação pela ação da

3−hidroxiacil−ACP−desidratase. O produto tem configuração trans na ligação dupla.

4. Redução da dupla ligação. A enzima 3−enoil−ACP−redutase catalisa a redução da dupla ligação da crotonil−ACP pelo NADPH para fornecer butiril−ACP.

Com a produção de butiril−ACP está completo o primeiro dos sete ciclos para a formação de palmitoil−ACP. Para formar o palmitato o ciclo é repetido mais seis vezes. O ciclo seguinte é iniciado pela transferência do grupo butiril do ACP para o grupo −SH da 3−acetoacil−ACP−sintase (originalmente ocupado pelo grupo acetil), permitindo à ACP receber o malonil de outra molécula de malonil−CoA. São necessários sete ciclos completos para produzir palmitoil−ACP posteriormente transformado em palmitato e HS−ACP pela ação da palmitoil−tioesterase.

A estequiometria global para a síntese do palmitato a partir do acetil−CoA é:

8Acetil−CoA + 7ATP + 14NADPH + 14 H+ → palmitato + 14NADP+ + 8CoA−SH + 6H2O + 7ADP + 7Pi

A biossíntese do palmitato requer, portanto, acetil−CoA, ATP e

NADPH. Os NADPH nos adipócitos e hepatócitos são provenientes principalmente da via das pentoses-fosfato (ver Capítulo 6: Metabolismo dos carboidratos) e, em menor grau, pela enzima málica.

A formação de NADPH pela enzima málica ocorre em duas etapas: inicialmente o oxaloacetato é reduzido a malato pelo NADH em reação catalisada pela malato−desidrogenase:

CH(CH ) C CH C SACP322n
CH(CH ) C CH C SCoA322n

3-Hidroxiacil-ACP intermediário para a síntese de ácidos graxos (configuração )D

da-oxidação

3-Hidroacil-CoA intermediário

(configuração )L β

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Oxaloacetato + NADH + H+ → Malato + NAD+

A enzima málica catalisa a descarboxilação oxidativa do malato com a produção de NADPH:

Malato + NADP+ → Piruvato + CO2 + NADPH

O piruvato citosólico entra na mitocôndria e é convertido a oxaloacetato pela piruvato−carboxilase ou em acetil−CoA pela piruvato−desidr ogenase.

Para a síntese do palmitato, oito NADPH são gerados pela transferência de oito oxaloacetatos de volta à mitocôndria (pois foram oito acetil−CoA transferidos no caminho inverso).

D. Alongamento e dessaturação dos ácidos graxos

O alongamento e a dessaturação (formação de duplas ligações) dos ácidos graxos biossintetizados ou obtidos da dieta é realizado fundamentalmente por enzimas do sistema reticuloendotelial. (O processo ocorre somente quando a dieta não contém a quantidade apropriada de ácidos graxos). A alongamento e dessaturação são especialmente importantes na regulação da fluidez das membranas e para a síntese de vários precursores derivados dos ácidos graxos, como os eicosanóides. Por exemplo, a mielinização (um processo no qual a bainha da mielina é formada ao redor de certos nervos) depende especialmente das reações de síntese de ácidos graxos no sistema retículo endoplasmático. Ácidos graxos saturados e insaturados de cadeia muito longa são constituintes importantes dos cerebrosídeos e sulfatídeos encontrados na mielina. Aparentemente as células regulam a fluidez das membranas ajustando os tipos de ácidos graxos que são incorporados na membrana biológica. Por exemplo, em climas frios, mais ácidos graxos insaturados são incorporados (os ácidos graxos insaturados têm pontos de congelamento mais baixos que os saturados). Se a dieta não supre a quantidade suficiente dessas moléculas, as vias de síntese dos ácidos graxos são ativadas.

O palmitato (ácido graxo saturado de C16) formado nas reações catalisadas pelo complexo ácido graxo sintase, é o precursor de outros ácidos graxos de cadeia longa saturados e insaturados. Dois mecanismos diferentes estão disponíveis para o alongamento: um na mitocôndria e outro no retículo endoplasmático liso. Nos dois sistemas a palmitoil−ACP é convertida a palmitoil−CoA.

Na mitocôndria, o alongamento ocorre pela adição e pela redução sucessivas de unidades acetil em um processo inverso à oxidação de ácidos graxos. O alongamento do acil−CoA no retículo endoplasmático envolve condensações sucessivas de acetil doados pela malonil−CoA. A síntese no retículo endoplasmático fornece ácidos graxos de cadeia longa (C18 a C24) necessários para o desenvolvimento do sistema nervoso central na mielinização das células nervosas.

Os mamíferos superiores são capazes de introduzir duplas ligações na configuração cis nos ácidos graxos saturados em presença de NADH e O2 catalisadas por acil−CoA graxo−dessaturase (oxidase de função mista). As reações ocorrem no retículo endoplasmático hepático e necessitam citocromo b5, NADH−citocromo−b5−redutase (uma flavoproteína) e uma dessaturase, firmemente ligados à membrana. Tanto o NADH como o ácido graxo são oxidados e dois

10 Metabolismo dos lipídeos • 289 pares de elétrons são transferidos para o O2 com a formação de H2O. Essas reações são parte da denominada cadeia microssomial de elétrons.

As dessaturações mais freqüentes utilizam acil-CoA saturadas como substratos com a introdução de dupla ligação no C9 a partir do terminal carboxílico. A estearoil−CoA−dessaturase catalisa a transformação do estearil−CoA em oleil−CoA. Por mecanismo semelhante, a palmitoleoil−CoA é produzida a partir da palmitoil−CoA. A atividade desta enzima e sua síntese são controladas tanto pela dieta como por mecanismos hormonais.

F. Síntese de triacilgliceróis

Os triacilgliceróis são sintetizados pela adição de acil-CoA graxo (biossintetizados ou supridos pela dieta) ao glicerol−3−fosfato ou à diidroxiacetona−fosfato. A síntese ocorre principalmente no fígado, intestino e tecido adiposo. O glicerol−3−fosfato é formado por duas vias: (1) a partir da diidroxiacetona−fosfato gerada na glicólise (ver Capítulo 6: Metabolismo dos carboidratos) ou (2) formado a partir do glicerol pela ação da glicerol−cinase.

A diidroxiacetona−fosfato é transformada em glicerol−3−fosfato em reação catalisada pela glicerol−3−fosfato−desidrogenase:

No fígado, rim e intestino delgado ocorre a fosforilação do glicerol livre em presença de glicerol−cinase:

Os adipócitos são desprovidos de glicerol−cinase e obtém o glicerol−3−fosfato exclusivamente pela reação da glicerol−3−fosfato−desidrogenase. O glicerol livre obtido na hidrólise dos triacilgliceróis nos adipócitos não é utilizado no próprio tecido e sim, é levado ao fígado onde é transformado em glicerol−3−fosfato pela glicerol−cinase.

Os acil−CoA empregados na síntese dos triacilgliceróis são provenientes de ácidos graxos livres ativados pela ação das acil−CoA−sintetases (ver seção 10.4A):

Ácido graxo + CoA + ATP → acil−CoA + AMP + PPi

CHOH2
CHPO22
CHOH2
CHOH
CHO PO22

NADH + H+NAD+ 3

Glicerol-3-fosfato desidrogenase

HC OH

CH OH2 ATP ADP

Glicerol-cinase CH OH2

HC OH

CH OH2

CH OPO22 3

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A primeira etapa na biossíntese dos triacilgliceróis é a acilação dos dois grupos hidroxila livres do glicerol−3−fosfato por duas moléculas de acil−CoA graxo para formar diacilglicerol−3−fosfato (fosfatidato ou ácido fosfatídico) em presença da glicerol−3−fosfato −aciltran sferase.

A enzima fosfatidato−fosfatase converte o diacilglicerol−3−fosfato (fosfatidato) em 1,2−diacilglicerol.

CHCH CH

Glicerol-3-fosfato

Glicerol-3-fosfato-aciltransferase O

PO2 3

RC SCoA1

Glicerol-3-fosfato-aciltransferase

RC SCoA2

O HSCoA

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