Metabolismo de Lipídeos

Metabolismo de Lipídeos

(Parte 9 de 11)

HOCH CH COO22

+ 3 NH Serina

HOCH CH NH22

Etanolamina

OP O
CHCH CH22

R1 R2 Fosfatidilserina

10 Metabolismo dos lipídeos • 295

Figura 10.12 Síntese do fosfatidilinositol

O turnover dos fosfolipídeos é rápido. Por exemplo, em células animais, cerca de duas divisões celulares são necessárias para a

OP O
CHCH CH22

R1 R2 Fosfatidato

P2 Pii
OP O P O Citidina
CHCH CH22

R1 R2 CDP-Diacilglicerol

Inositol CMP

OP
CHCH CH22

R1 R2 Fosfatidilinositol

296 • Motta • Bioquímica substituição de metade do número total de moléculas de fosfolipídeos. Os fosfoglicerídeos são degradados pelas fosfolipases. As fosfolipases catalisam o rompimento de ligações específicas em moléculas de fosfoglicerídeos e são denominadas de acordo com a ligação clivada. As fosfolipases A1 e A2, que hidrolizam as ligações éster dos fosfoglicerídeos em C1 e C2, respectivamente, contribuem para a remodelação fosfolipídica descrita.

B. Metabolismo dos esfingolipídeos

Os esfingolipídeos em animais possuem ceramida, um derivado do amino−álcool esfingosina. A síntese da ceramina inicia com a condensação de palmitoil−CoA com a serina para formar 3- cetoesfinganina. A reação é catalisada pela

3−cetoesfinganina−sintase, uma enzima piridoxal−5’−fosfato−dependente. A 3−cetoesfinganina é subseqüentemente reduzida pelo NADPH para formar esfinganina.

Em processo de duas etapas envolvendo a acil−CoA e FADH2, a esfinganina é convertida a ceramida. A esfingomielina é formada quando a ceramida reage com a fosfatidilcolina. (Em reação alternativa, a CDP−colina é usada em lugar da fosfatidilcolina). Quando a ceramida reage com com a UDP-glicose, a glicosilceramida (um cerebrosídeo comum, às vezes denominado como glicosilcerebrosídeo) é produzida. O galactocerebrosídeo, um precursor de outros glicolipídeos, é sintetizado pela reação da ceramida com a UDP-galactose. Os sulfatídeos são sintetizados quando os galactocerebrosídeos reagem com a molécula doadora de sulfato a 3’−fosfoadenosina−5’−fosfosulfato (PAPS). A transferência de grupos sulfato é catalisada por uma sulfotransferase microssomal. Os esfingolipídeos são degradados nos lisossomos. As doenças chamadas esfingolipidoses, são provocadas pela falta ou defeito das enzimas necessárias para a degradação dessas moléculas.

10.7 Metabolismo dos isoprenóides

Os isoprenóides ocorrem em todas as células eucarióticas. Apesar da grande diversidade das moléculas isoprenóides, os mecanismos pelas quais diferentes espécies são sintetizadas são similares. De fato, a fase inicial da síntese isoprenóide (síntese do isopentenil pirofosfato) parece ser idêntica em todas as espécies investigadas.

Pela sua importância na biologia humana, o colesterol recebeu enorme atenção dos pesquisadores. Por essa razão, o metabolismo do colesterol é melhor compreendido que qualquer outra molécula de isoprenóide.

A. Biossíntese do colesterol

O colesterol do organismo é derivado de duas fontes: dieta e síntese de novo. Quando a dieta fornece colesterol suficiente, a síntese é inibida. A biossíntese do colesterol é estimulada quando a dieta tem pouco colesterol. Apesar de quase todos os tecidos poderem produzir colesterol (p.

ex., glândulas supra−renais, ovários, testículos, pele e intestino), a

10 Metabolismo dos lipídeos • 297 maior parte da síntese ocorre no fígado. A síntese do colesterol pode ser dividida em três etapas:

• Síntese de HMG−CoA (β-hidróxi−β−metilglutaril−CoA) a partir de acetil−CoA.

• Conversão do HMG−CoA a esqualeno.

• Conversão do esqualeno em colesterol.

1. Síntese de HMG−CoA a partir do acetato. No citosol duas moléculas de acetil−CoA condensam-se para formar acetoacetil−CoA

(também conhecida como β−cetobutiril−CoA) em reação catalisada pela tiolase.

Na reação seguinte, o acetoacetil−CoA condensa com uma terceira molécula de acetil−CoA para formar β−hidróxi−β−metilglutaril−CoA (HMG−CoA). A reação é catalisada pela β−hidró xi−β−metilglutari l−CoA−sinta se ( HMG−CoA−sintase).

Na mitocôndria, o HMG−CoA é um intermediário para a síntese de corpos cetônicos.

2. Conversão do HMG−CoA a esqualeno. A etapa seguinte da síntese do colesterol inicia com a redução da HMG−CoA para formar mevalonato (um composto de 6C) pela ação da HMG−CoA−redutase. O NADPH é o agente redutor.

A HMG−CoA−redutase é a enzima limitante da velocidade de síntese de colesterol. Acúmulo de colesterol na célula proveniente tanto da síntese endógena como da dieta ou degradação, reduz a atividade da HMG−CoA−redutase de dois modos: (a) inibe a atividade da enzima e (b) aumenta a degradação da enzima existente.

A atividade e a concentração da HMG−CoA−redutase, localizada na superfície citoplasmática do retículo endoplasmático, é afetada em vários graus pela concentração de produtos intermediários da via (p.

ex.,, mevalonato, farnesil, esqualeno e 7−diidrocolesterol). O mecanismo preciso pelo qual essa importante enzima é regulada, entretanto, permanece obscuro.

298 • Motta • Bioquímica

Em uma série de reações citoplasmáticas, o mevalonato é convertido a farnesil−pirofosfato. A mevalonato−cinase catalisa a síntese do fosfomevalonato. Uma segunda reação de fosforilação catalisada pela fosfomevalonato−cinase produz

5−pirofosfomevalonato. A fosforilação aumenta significativamente a solubilidade das moléculas hidrocarbônicas no citoplasma.

O 5−pirofosfomevalonato é transformado em isopentenil pirofosfato em processo envolvendo descarboxilação e desidratação:

CHC CH CH O P O P O2

O Isopentenil pirofosfato

CHC SCoA +

Acetil-CoA

HSCoA
CHC SCoAO

Tiolase 3

Acetil-CoA

CHC CH C SCoAO

Acetoacetil-SCoA

CHC SCoAO
HSCoA
OOCCH C CH C SCoAO

CH3

HMG-CoA-sintase

3-Hidroxi-3-metiglutaril-CoA (HMG-CoA)

HMG-CoA-redutase 2 NADPH

2 NADP + HSCoA+

OOCCH C CH CH OH22

Mevalonato

10 Metabolismo dos lipídeos • 299

O isopentenil−pirofosfato é convertido a seguir em seu isômero dimetilalil−pirofosfato pela isopentenil−pirofosfato isomerase. (Um grupo CH2=CH−CH2- sobre uma molécula orgânica é muitas vezes chamadas de grupo alil).

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