Medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo

Medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo

(Parte 1 de 4)

1) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - colinérgicos

1) – Síntese, liberação e metabolismo da acetilcolina

A síntese da acetilcolina, que é o neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático, se dá nos terminais présinápticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se formando a acetilcolina, reação catalisada pela colina acetiltransferase.

A despolarização do neurônio colinérgico pré-sináptico permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da concentração intracelular de cálcio causa a exocitose da acetilcolina na fenda sináptica.

A cetilcolina se difunde pela fenda sináptica e se combina com os receptores especializados, levando a um aumento localizado da permeabilidade iônica (receptores nicotínicos) ou a ativação de segundos mensageiros intracelulares (receptores muscarínicos).

Por outro lado, a acetilcolinesterase está presente na membrana pós-sináptica, e é a responsável pela degradação da acetilcolina em colina e acetato.

2) - Receptores colinérgicos

Existem dois tipos principais de receptores colinérgicos: os receptores nicotínicos, que são canais iônicos dependentes de ligantes; e os receptores muscarínicos, que pertencem à superfamília das proteínas G.

2.1 - Receptores nicotínicos

Os receptores nicotínicos estão diretamente acoplados aos canais iônicos e medeiam a transmissão sináptica excitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e em vários locais no SNC. O mecanismo de ação, tanto na placa motora quanto nos gânglios, é baseado no fato de que esse receptor para a cetilcolina é também um canal iônico para Na+ e K+.

Quando o receptor nicotínico é ativado pela acetilcolina, o canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os respectivos gradientes eletroquímicos (o Na+ entra na célula e o K+ saí dela), isso causa a despolarização da membrana celular. Com a despolarização da membrana, ocorrem o disparo neuronal (nos gânglios) e contração do músculo esquelético (placa motora).

A liberação de acetilcolina na fenda sináptica, através da fusão de vesículas (exocitose), depende da despolarização da terminação axônica (despolarização pré-sináptica) e da abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. A entrada de Ca+ no axônio pré-sináptico facilita a ligação das proteínas que medeiam a fixação e a fusão das membranas vesiculares.

saída de K+ que despolarizam a célula)

Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligação simultânea de duas moléculas de acetilcolina em sua subunidade alfa deflagra uma alteração na conformação do receptor que, por sua vez, cria um poro seletivo para cátions (entrada de Na+ e

Na placa motora, os receptores nicotínicos pré-sinápticos aumentam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico, aumentando assim a fusão das vesículas e liberação de acetilcolina (retro-alimentação). Os receptores nicotínicos pós-sinápticos são excitatórios através da despolarização celular.

A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores alfa para os receptores nicotínicos na membrana da célula muscular resulta em despolarização (entrada de Na+) da placa motora terminal (geração do potencial de placa terminal – PPT), com conseqüente aumento da condutância dos canais de Ca+ nas células musculares, que promoverão a ligação actina/miosina – contração muscular.

Nos gânglios, a acetilcolina despolariza o axônio póssináptico com conseqüente formação de um novo potencial de ação (transmissão neuroquímica).

configuração do receptor ao estado de repouso

A baixa afinidade do receptor nicotínico para acetilcolina permite a rápida dissociação da ACh do receptor e a volta da

A ocupação prolongada dos receptores nicotínicos por um agonista anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio pós-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo esquelético relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular). Dessa maneira, verifica-se a indução de um estado de “bloqueio despolarizante”, que é refratário à reversão por outros agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produção de paralisia muscular. Quando os níveis de acetilcolina permanecem elevados, os receptores nicotínicos colinérgicos podem sofrer rápida dessensibilização.

2.2 - Receptores muscarínicos

Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G. Os subtipos M1, M3 e M5 estão acoplados à proteína G responsáveis pela estimulação da fosfolipase C, com conseqüente formação de IP3 e DAG – aumento da

Marcelo A. Cabral 2 concentração de Ca+ e ativação da proteína cinase C que fosforiza proteínas intracelulares, ativando-as.

Por outro lado, os subtipos M2 e M4 estão acoplados a proteínas G responsáveis pela inibição da adenilil cliclase e ativação dos canais de K+ (hiperpolarização da célula). Com isso, os subtipos M2 e M4 pré-sinápicos inibem a entrada de Ca+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo a fusão das vesículas e a liberação de acetilcolina.

Os receptores M1 (neuronais) produzem excitação lenta dos glânglios; os receptores M2 (cardíacos) produzem redução da freqüência e da força de contração cardíacas; os receptores M3 (glandulares) causam secreção, contração da musculatura lisa visceral e relaxamento vascular.

Os receptores muscarínicos são encontrados principalmente nos órgãos efetores (coração, pulmão, bexiga, sistema gastrintestinal, olhos, glândulas lacrimais, glândulas sudoríparas) e nas células endoteliais da vasculatura.

Embora os receptores muscarínicos como classe possam ser ativados seletivamente e apresentem acentuada estereosseletividade entre agonistas e antagonistas, o uso terapêutico dos agentes colinomiméticos é limitado pela escassez de drogas seletivas para subtipos específicos de receptores muscarínicos. Essa falta de specificidade, combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulação muscarínica sobre diferentes sistemas orgânicos, torna o uso terapêutico das drogas colinomiméticas um verdadeiro desafio, de modo que a cuidadosa análise das propriedades farmacocinéticas das drogas desempenha papel importante na tomada de decisões terapêuticas.

3) - Neurotransmissão colinérgica na Junção Neuromuscular

Na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam um grupo de fibras musculares. A área das fibras musculares inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como região de placa terminal. Múltiplas terminações pré-sinápticas estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. Quando um neurônio motor é despolarizado, suas vesículas fundem-se com a membrana pré-sináptica, liberando acetilcolina na fenda sináptica. Os receptores de acetilcolina na junção neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação desses receptores resulta em despolarização da membrana da célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal.

O potencial de placa terminal gerado despolariza os

Túbulos T, causando a abertura dos canais de Ca+ no retículo sarcoplasmático. Isso proporciona o aumento da concentração intracelular do íon, que por sua vez se liga à troponina C, causando sua mudança conformacional. A mudança conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava bloqueando a interação entre a actina e miosina) mover-se, de modo que a ligação miosina-actina ocorra, formando as chamadas pontes cruzadas. A formação dessas pontes está associada à hidrólise de ATP e à geração de força.

O relaxamento ocorre quando o Ca+ é reacumulado no retículo sarcoplasmático pela Ca+ATPase de sua membrana. Assim a concentração de Ca+ diminui, não sendo possível mais a sua ligação à troponina C. quando o cálcio é liberado da troponina C, a tropomiosina retorna à sua posição de repouso, bloqueando o local de ligação para a miosina na actina.

4) - Neurotransmissão Ganglionar

No sistema nervoso autônomo os gânglios simpáticos se localizam próximos à medula espinhal, e os gânglios parassimpáticos se localizam nos órgãos alvos ou em suas proximidades.

Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos se originam em núcleos do tronco encefálico (nervos facial, glossofaríngeo, oculomotor e vago) e segmentos sacrais da medula espinhal (origem crânio-sacral). Por outro lado, os neurônios pré-ganglionares simpáticos possuem origem toracolombar.

De maneira simplificada, a neurotransmissão ganglionar se dá da seguinte forma:

- despolarização da membrana neuronal pré-sináptica ganglionar, com liberação de acetilcolina por exocitose,

- ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos ganglionares pela acetilcolina, com conseqüente abertura dos canais de Na+;

- a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do neurônio ganglionar pós-sináptico, dando origem ao potencial excitatório pós-sináptico (PEPS);

- quando o PEPS atinge uma amplitude crítica, dá-se origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico;

- o potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua terminação (sinapse) simpática ou parassimpática;

- a ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos causando os efeitos que estão relacionados na tabela 1.2.

- a ativação neuronal pós-ganglionar simpática, ativa os receptores adrenérgicos (alfa e beta) e produz, entre outros efeitos, taquicardia; midríase; constipação, diminuição do tônus e da motilidade gastrintestinal; retenção urinária; xerostomia; acomodação para visão para longe.

No Sistema Nervoso Somático, as fibras inervam diretamente seus alvos, os músculos esqueléticos, causando contração muscular através da ativação dos receptores nicotínicos.

A glândula supra-renal faz parte do sistema nervoso simpático, apesar de ser ativada através de receptores nicotínicos.

A transmissão ganglionar é muito complexa. Os agonistas ganglionares (nicotina, tetrametilamônio - TMA e dimetilfenilpiperazino – DMPP) podem produzir efeitos simpáticos ou parassimpáticos, além de poderem estimular ou inibir a transmissão ganglionar, dependendo da dose (bloqueio despolarizante em altas doses).

Marcelo A. Cabral 3

O bloqueio dos receptores nicotínicos ganglionares resulta em resposta dos órgãos efetores opostas àquelas produzidas pelo tônus autônomo normal (se predominante o simpático ou o parassimpático). O bloqueio não despolarizante ganglionar (que pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela mecamilamina) de tônus predominantemente simpático pode causar vasodilatação com hipotensão, aumento do fluxo sanguíneo periférico, dilatação das veias com redução do débito cardíaco, redução do suor e diminuição da estimulação do trato genital. Por outro lado, o bloqueio ganglionar de tônus predominantemente parassimpático pode causar taquicardia; midríase; ciclopegia – visão à distância; redução do tônus, das secreções e da motilidade gastrintestinais, retenção urinária, xerostomia, inibição da ereção peniana.

Os fármacos bloqueadores ganglionares são utilizados clinicamente para o controle inicial da pressão arterial em pacientes com aneurisma aórtico dissecante agudo, ou para produzir uma condição de hipotensão controlada visando diminuir hemorragia em cirurgias, sobretudo aquelas realizadas em vasos sanguíneos.

5) – Neurotransmissão colinérgica nos Órgão Efetores

A estimulação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos, causando os efeitos que estão relacionados na tabela 1.2.

6) – Efeitos da acetilcolina no SNC

(Parte 1 de 4)

Comentários