medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - adrenérgicos

medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - adrenérgicos

(Parte 1 de 3)

Marcelo A. Cabral 1

2) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - adrenérgicos

Síntese, armazenamento, liberação e metabolismo da noradrenalina

A noradrenalina é sintetizada através da conversão da

L-tirosina em DOPA pela tirosina hidroxilase nos neurônios catecolaminérgicos. Por sua vez, a DOPA é convertida em dopamina pela descarboxilase. Em seguida, a dopamina é convertida em noradrenalina pela dopaminabeta-hidroxilase, localizada nas vesículas sinápticas. Na medula supra-renal, a noradrenalina é convertida em adrenalina pela feniletanolamina-N-metil transferase.

A noradrenalina é armazenada em vesículas sinápticas, juntamente com ATP e cromogranina, e seu transporte para o interior das vesículas é realizado por transportador (VMAT – transportador de monoamina vesicular) que pode ser bloqueado pela reserpina. Atualmente a reserpina não possui utilidade clínica devido ao seu efeito irreversível sobre o VMAT e de sua associação com depressão psicótica.

A liberação do neurotransmissor ocorre normalmente por exocitose mediada por Ca2+ (geração de um potencial de ação – despolarização da membrana – abertura dos canais de cálcio – entrada de cálcio – fusão da vesícula e descarga por exocitose), e é controlada pela retroalimentação auto-inibitória, mediada pelos receptores alfa-2. Essa liberação de catecolaminas é iniciada por sinais que se originam em um conjunto de áreas de processamento no SNC, particularmente no sistema límbico. Esses neurônios do SNC projetam axônios que fazem sinapse em neurônios pré-ganglionares simpáticos nas colunas intermédio-laterais da medula espinhal. Os axônios préganglionares projetam-se para os gânglios simpáticos, onde liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia potenciais pós-sinápticos excitatórios nos neurônios pósganglionares, ativando os receptores nicotínicos de acetilcolina. Os axônios pós-ganglionares simpáticos formam varicosidades ou sinapses nos órgãos-alvos ou sobre eles. A chegada de um potencial de ação nessas terminações abre os canais de Ca+ regulados por voltagem, e o consequente influxo de cálcio deflagra o processo de exocitose das vesículas sinápticas contendo catecolaminas. A noradrenalina sofre rápida difusão da varicosidade présináptica e regula localmente as respostas teciduais através da ativação dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos.

A noradrenalina modula numerosas funções vitais, incluindo a frequência e a força da contração cardíaca, a resistência dos vasos sanguíneos e bronquíolos, a liberação de insulina e a degradação da gordura.

A ação desse neurotransmissor é interrompida principalmente por recaptação pelas terminações nervosas, através do transportador de noradrenalina (NET). Essa captação é bloqueada por antidepressivos tricíclicos, pela fenoxbenzamina, cocaína e anfetaminas. Além disso, as catecolaminas (noradrenalina, dopamina e serotonina) são metabolizadas pelas enzimas MAO e pela COMT.

Receptores adrenérgicos

A principal classificação farmacológica divide os receptores adrenérgicos em alfa e beta. Por sua vez, existem os subtipos alfa-1 e alfa-2, beta1, beta2 e beta3, todos pertencentes à super-família dos receptores acoplados à proteína G.

Os receptores alfa-1 ativam a fosfolipase C, produzindo assim, IP3 e DAG como segundos mensageiros; os receptores alfa-2 inibem a adenilato ciclase e, portanto, diminuem a formação de AMPc; todos os tipos de receptores beta estimulam a adenilato ciclase.

Os principais efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos estão relacionados na tabela 1.1, em anexo.

Marcelo A. Cabral 2

Efeitos dos fármacos simpaticomiméticos sobre sistemas e órgãos a) vasos sanguíneos: O tônus do músculo liso vascular é regulado por receptores adrenérgicos. Os receptores alfa aumentam a resistência arterial, enquanto os receptores beta-2 promovem o relaxamento do músculo liso. Os vasos cutâneos apresentam receptores alfa e sofrem contração na presença de adrenalina e noradrenalina. Os vasos no músculo esquelético podem contrair-se ou dilatar-se, dependendo da ativação dos receptores alfa ou beta. Portanto, os efeitos globais de um agente simpaticomimético sobre os vasos sanguíneos dependem das atividades relativas das drogas nos receptores alfa e beta.

b) coração: os efeitos diretos sobre o coração são determinados, em grande parte, pelos receptores beta-1, embora estejam envolvidos os receptores beta-2 e, em menor grau, os receptores alfa. A ativação dos receptores beta resulta em aumento do influxo de cálcio nas células cardíacas, com consequências tanto elétricas quanto mecânicas: aumento da frequência e força de contração cardíacas.

c) pressão arterial: os efeitos das drogas simpaticomiméticas sobre a pressão arterial podem ser explicados com base nos seus efeitos sobre o coração, a resistência vascular periférica e o retorno venoso. Um agonista alfa puro (fenilefrina) aumenta a resistência arterial periférica e diminui a capacitância venosa, além de poder exercer uma ação inotrópica positiva moderada. Por outro lado, a resposta da pressão arterial a um agonista puro dos receptores beta aumenta o débito cardíaco (ativação dos receptores beta-1), além de reduzir a resistência periférica ao ativar os receptores beta-2, produzindo vasodilatação em certos leitos vasculares. O efeito final consiste em manter ou elevar levemente a pressão sistólica, permitindo, ao mesmo tempo, uma queda da pressão diastólica.

d) olho: a ativação dos receptores alfa do músculo dilatador da pupila da íris (fenilefrina) provoca midríase. Os estimulantes alfa e beta adrenérgicos exercem efeitos importantes sobre a pressão intra-ocular. Os agonistas alfa aumentam o efluxo de humor aquoso do olho, enquanto os antagonistas beta diminuem a produção de humor aquoso. Essas classes de fármacos são usadas no tratamento do glaucoma (brimonidina + timolol).

e) trato respiratório: o músculo liso brônquico contém receptores beta-2 que causam relaxamento. A ativação desses receptores resulta em broncodilatação. Os vasos sanguíneos da mucosa das vias respiratórias superiores contêm receptores alfa. A ação dos descongestionantes dos receptores adrenérgicos é clinicamente útil.

f) trato gastrintestinal: é possível produzir relaxamento do músculo liso gastrintestinal com agentes alfa e beta estimulantes. Os receptores beta, que parecem estar localizados diretamente nas células musculares lisas, medeiam o relaxamento através de hiperpolarização e diminuição da atividade em espícula nessas células. Os agonistas alfa-2 diminuem a atividade muscular indiretamente através da redução pré-sináptica da liberação de acteilcolina e de outros estimulantes do sistema nervoso entérico.

próstata promovem a continência urinária

g) trato geniturinário: o útero humano possui receptores alfa e beta-2. a ativação dos receptores beta-2 do útero produz relaxamento. A ativação dos receptores alfa da bexiga, uretra e h) glândulas exócrinas: as glândulas salivares contêm receptores adrenérgicos, e sua ativação causa redução da produção da saliva (boca seca). Por outro lado, as glândulas sudoríparas que se localizam na palma das mãos são estimuladas pelos simpaticomiméticos. Essas glândulas estão associadas ao estresse psicológico.

e) efeitos metabólicos: a ativação dos receptores beta adrenérgicos nas células adiposas resulta em aumento da lipólise, com liberação aumentada de ácidos graxos livres e glicerol no sangue. Por outro lado, a ativação dos receptores alfa-2 dos lipócitos inibe a lipólise. Os receptores alfa e beta adrenérgicos expressos nas ilhotas pancreáticas tendem a aumentar e a diminuir a secreção de insulina, respectivamente, embora o principal regulador da liberação de insulina seja a concentração plasmática de glicose.

h) função endócrina e leucocitose: a secreção de renina é estimulada pelos receptores beta-1 e inibida pelos receptores alfa-2. a adrenalina e agentes relacionados em altas concentrações causam leucocitose, em parte, ao promover a desmarginação dos leucócitos sequestrados da circulação geral.

sistema nervoso central

i) efeitos sobre o sistema nervoso central: a ação dos agentes simpaticomiméticos sobre o sistema nervoso central varia acentuadamente, dependendo de sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. As catecolaminas são quase totalmente excluídas por essa barreira. Por outro lado, as não catecolaminas de ação indireta, como as anfetaminas, que penetram facilmente no SNC a partir da circulação, produzem desde leve estado de alerta, elevação do humor, insônia, euforia, anorexia e até um comportamento psicótico. Esses efeitos não são facilmente atribuídos a ações mediadas pelos receptores alfa e beta e podem representar uma intensificação dos processos mediados pela dopamina ou outros efeitos dessas drogas no

1) Medicamentos adrenérgicos:

Os medicamentos adrenérgicos são também denominados simpaticomiméticos em virtude de sua capacidade de produzir efeitos semelhantes aos produzidos pelo sistema nervoso simpático.

A capacidade dos agonistas dos receptores adrenérgicos de iniciar uma sinalização distal é proporcional ao número de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrência de mudanças na densidade dos receptores existentes sobre a superfície celular irá alterar a eficácia aparente de um agonista. Assim, as alterações tanto em curto prazo (dessensibilização) quanto em longo prazo (infra-regulação) no número de receptores adrenérgicos funcionais são importantes na regulação da resposta do tecido. Quando um agonista ativa o receptor adrenérgico, a dissociação das proteínas G heterotriméricas leva a uma sinalização distal, bem como a um mecanismo de retroalimentação negativa que limita as respostas dos tecidos. O

Marcelo A. Cabral 3 acúmulo das subunidades BY na membrana recruta uma cinase do receptor acoplado à proteína G (GRK), que fosforila o receptor nos resíduos da extremidade C-terminal, que atuam como importantes alvos de proteínas inativadoras (dessensibilização). Alternativamente, a proteinocinase A e a proteinocinase C podem fosforilar as proteínas G. o estado fosforilado de uma proteína G pode ligar-se a outra proteína denominada B-arrestina, que inibe estericamente a interação receptpr-proteína G, silenciando efetivamente a sinalização do receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptorb-arrestina é seuqestrado, através de um mecanismo dpendente de clatrina, em um compartimento endocítico para internalização, um processo denominado infra-regulação. Cada um desses processos é importante na regulação da responsividade do tecido em curto ou em longo prazo.

Os simpaticomiméticos ditos indiretos promovem a liberação do neurotransmissor para a fenda sináptica, por deslocá-lo de vesículas de armazenamento. Já os diretos acoplam-se a receptores simpáticos pós-sinápticos. Os medicamentos adrenérgicos produzem seus esfeitos ao estimular os receptores alfa e/ou beta adrenérgicos. Eles são classificados em dois grupos segundo as suas estruturas químicas: as catecolaminas e as não-catecolaminas.

a) Catecolaminas: são os simpaticomiméticos com núcleo catecólico (o-diidroxibenzeno). As catecolaminas mais comuns são a dobutamina, dopamina, adrenalina, noradrenalina, cloridrato e sulfato de isoproterenol.

As catecolaminas não podem ser administradas por via oral, visto que são destruídas pelas enzimas digestivas, por outro lado, são absorvidas rapidamente quando administradas por via sublingual. A absorção por via SC é lenta, pois esses fármacos provocam constrição dos vasos sanguíneos ao redor do local de aplicação. A absorção IM é mais rápida devido a menor constrição dos vasos sanguíneos locais.

A adrenalina em baixas concentrações possui efeitos predominantemente beta-adrenérgicos, ao passo que, em altas concentrações, predominam os efeitos alfa. É um vasoconstritor e estimulante cardíaco muito potente. Promove a elevação da pressão arterial sistólica devido suas ações inotrópica e cronotrópica positivas (ativação dos receptores beta-1) e pela vasoconstrição induzida em muitos leitos vasculares (ativação receptores alfa). A adrenalina também ativa os receptores beta-2 existentes em alguns vasos (vasos sanguíneos do músculo esquelético), resultando em sua dilatação. Por conseguinte, a resistência periférica total pode diminuir, explicando a queda da presão diastólica após injeção de adrenalina. A ativação dos receptores beta-2 relaxa a musculatura lisa brônquica, aumenta as concentrações de glicose e de ácidos graxos livres no sangue.

A adrenalina é utilizada no tratamento da crise asmática aguda e anafilaxia. Aplicada localmente em altas doses provoca vasoconstrição e prolonga a ação dos anestésicos locais. Ela possui rápido início e breve duração de ação, sendo ineficaz por via oral. O aumento da excitabilidade cardíaca induzido pela adrenalina pode levar a arritmias cardíacas, e a acentuada elevação da pressão arterial pode provocar hemorragia cerebral.

A noradrenalina e a adrenalina apresentam efeitos semelhantes sobre os receptores beta-1 do coração, com potência também semelhante nos receptores alfa. A noradrenalina tem pouco efeito sobre os receptores beta-2. Por conseguinte, a noradrenalina aumenta a resistência periférica e a pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica.

A noradrenalina também aumenta a freqüência cardíaca, porém esse efeito é tipicamente superado pela atividade vagal reflexa em resposta à elevação da pressão arterial. Ela é utilizada com frequência no tratamento de emergência do choque distributivo (caracterizado pela queda do tônus vasomotor por vasodilatação e hipovolemia relativa – comum acontecer em choque séptico, depressão do SNC, traumatismos graves, etc).

O isoproterenol é um agonista muito potente dos receptores beta, que exerce pouco efeito sobre os receptores alfa. A droga possui ações cronotrópica e inotrópica positivas. O isoproterenol é um potente vasodilatador, pois atua exclusivamente sobre os receptores betas.

A dopamina, precursor metabólico imediato da noradrenalina, ativa os receptores D1 em vários leitos vasculares, resultando em vasodilatação. O fenoldopam também é um agonista dos receptores D1, sendo indicada sua administração intravenosa para o tratamento da hipertensão grave. A dopamina é administrada em baixas doses para melhorar o fluxo sanguíneo dos rins, uma vez que faz dilatar os vasos sanguíneos renais. Neste caso, os receptores dopaminérgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas células musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos níveis de AMPc e em vasodilatação. Em concentrações suprafisiológicas, a dopamina também pode atuar como agonista nos receptores alfa-1(vasoconstrição) e beta-1 (inotropismo positivo). Em face disso, a dopamina é utilizada no tratamento do choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo débito cardíaco e acompanhados de comprometimento da função renal, resultando em oligúria (volume da urina excretada menor que o necessário para eliminação de catabólitos). Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administração sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.

As catecolaminas que estimulam os receptores alfa são utilizadas no tratamento da hipotensão. As catecolaminas que estimulam os receptores B1 são utilizadas no tratamento da bradicardia, do bloqueio cardíaco e no tratamento da taquicardia nodal ou atrial paroxística noturna (surto de frequência cardíaca rápida).

As drogas B1 adrenérgicas (isoproterenol e adrenalina) também são usadas no tratamento da fibrilação ventricular, na assistolia e na parada cardíaca. Já as drogas que possuem atividade B2 (isoproterenol e dobutamina) são utilizadas no tratamento da asma brônquica, enfisema, bronquite e nas reações de hipersensibilidade aguda às drogas.

As reações adversas às catecolaminas podem incluir: inquietação, ansiedade tonteira, cefaléia, palpitações, arritmias

Marcelo A. Cabral 4 cardíacas, hipotensão, hipertensão, AVC, angina e aumento da glicemia.

b) Não-catecolaminas: Os principais representantes são: mefentermina, metaraminol, metoxamina, fenilefrina, albuterol, salbutamol, efedrina, terbutalina e metaproterenol.

A fenilefrina é um agonista alfa relativamente puro. Como não se trata de um derivado catecólico, a fenilefrina não é inativada pela COMT e apresenta duração de ação muito mais prolongada que as catecolaminas. Trata-se de um midriático e descongestionante eficaz, que pode ser utilizado para elevar a pressão arterial.

A efedrina é encontrada em várias plantas e vem sendo utilizada na China há mais de 2.0 anos. Como se trata de uma fenilpropanolamina não-catecólica, a efedrina possui alta biodisponibilidade e duração de ação relativamente longa. Devido a seu acesso ao SNC, atua como estimulante leve. A pseudo-efedrina, um dos quatro enantiômeros da efedrina, é disponível sem prescrição médica como componente de muitas misturas descongestionantes.

O metaraminol provoca vasoconstrição e é utilizado no tratamento da hipotensão em casos de choque grave (ativação dos receptores alfa-1). A ritodrina e a terbutalina são administradas para interromper o trabalho de parto pré-termo (ativação dos receptores beta-2).

O salbutamol, salmeterol, ritodrina e a terbutalina são agonistas seletivos dos receptores beta-2 adrenérgicos, isentos, nas doses usuais, de efeitos estimulantes cardíacos. Por efeito de relaxamento das musculaturas brônquica e uterina, são utilizados clinicamente para alívio da crise de asma, e administrados intravenosamente no trabalho de parto prematuro. Com aumento da dose ocorrem efeitos beta-1, e a taquicardia, tremores e nervosismo são os principais efeitos adversos.

Os medicamentos adrenérgicos não catecolaminas são utilizados para:

- produzir a contração local ou sistêmica dos vasos sanguíneos (mefentermina, metaraminol, metoxamina e fenilefrina) (receptores alfa-1);

- descongestão nasal e ocular, e dilatação dos bronquíolos (salbutamol, efedrina, isoetarina, metaproterenol e terbutalina) (receptores beta-2);

- relaxamento do músculo liso (ritodrina e terbutalina) (receptores alfa-2 e beta-2).

(Parte 1 de 3)

Comentários